醫療法律案例之實證醫學分析-以胃癌案件為例

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醫療法律案例之實證醫學分析--以胃癌案件為例

Evidence Based Analysis of Legal Issues - Applied on a Gastric Cancer Case

陳杰峰、吳俊穎

a

、徐圭璋

b

、郭耿南

c

、陳榮基

c,d 台北醫學大學 市立萬芳醫院、台中榮民總醫院a 、 高雄榮民總醫院b 、國家衛生研究院c 、恩主公醫院d

摘要

本文藉著一個實際胃癌醫療法律案例,以實證醫學的角度來探討。評估文

獻證據等級或證據力有其困難度,不同的學者、不同的研究機構,可能會有不

同證據等級的評鑑結果。在法律上,重視的是證據的證據能力,而在醫學上強

調醫學研究文獻的證據等級。傳統上,社會尊重權威和經驗,會依據專家意見

來決定正確的醫療行為,而實證醫學所強調的是以醫學文獻為依據。

本案例之特色是一個有關胃鏡檢查之診斷及預後之爭議,相對於治療型爭

議,這部份較少被討論到。因此本文以實證醫學之五步驟,分別演述學理之觀

點,及面對臨床不確定性時,演算機率之邏輯工具,如敏感度(sensitivity,

Sn) , 特 異 度 (specificity, Sp) , 陽 性 預 測 值 (positive predictive

value) ,陰性預測值(negative predictive value),陽性相似比(positive

likelihood ratio, LR+),陰性相似比(negative likelihood ratio, LR-)。

希望藉由這些實證醫學的方法,讓醫法雙方形成一個理性討論的平台。

臨床醫療工作有其不確定性,常存在被法律定罪的風險。本文僅就文獻證

據,以實證醫學的角度來做分析,真正的法律定論,仍有待社會中各法學領域

專家討論後,形成實務操作所依據之共識。

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前言

在行政院衛生署指導及國立台灣大學 醫學院協辦之下,台灣實證醫學學會以及 財團法人國家衛生研究院於 2008 年 6 月, 共同主辦了國內第一次”實證醫學與法律 工作坊”,活動的特色是與會人員法界醫 界各佔一半,法界包含法官、檢察官、律 師以及法學專家學者等,醫界則以醫師、 各類臨床工作者、實證醫學專家及其他相 關學者為主。在這次為期半天的工作坊, 這二大專業團體針對醫療法律案件,經由 講課及混合編組之分組討論,做了初步的 意見交換。 醫學文獻在法律上是有證據能力的。 根據我國大法官釋字第五八二號解釋,定 義”證據能力”為:「係指證據得提出於法 庭調查,以供作認定犯罪事實之用,所應 具備之資格;此項資格必須證據與待證事 實具有自然關聯性,符合法定程式,且未 受法律之禁止或排除,始能具備。如證人 須依法具結,其證言始具證據能力;被告 之自白,須排出於不正之方法,始具證據 資格」[1]。美國聯邦法院明確要求聯邦法 院,有義務確認專家、證人所提供的證詞 及與案件相關之證據是可靠的。Daubert 認 為只要具有下述三項特點,就可以形成法 律上面,具有證據能力的文獻:(1)證據是 合理的,(2)在科學上是有根據而正確的, (3)該證據可以應用在該特定案件上[2]。一 旦擁有證據能力後,法院可以本於自由心 證,在不違背經驗法則及論理法則的情況 下,決定該證據的證明力。於法,法律上 重視文件的證據能力及證據力;於理,醫 學上強調醫學研究文獻的證據等級。評估 文獻證據等級有其困難度,不同的學者、 不同的研究機構,可能會有不同證據等級 的評鑑結果。例如,醫學裡面的治療型文 獻,其證據等級是依照研究品質而分類, 如圖一。

圖一:證據等級(改編自

Oxford Center ,2001

) [3]

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實證醫學中,治療文獻的 Level 1 證據 是隨機對照研究,而 Level 2 是世代研究, Level 3 是病例對照研究,Level 4 是病例報 告,而其他未經嚴格評估的專家意見及動 物實驗則為 Level 5[3]。

案例介紹

在這次的工作坊,藉著醫療法律案例 而進行分組討論,案例事實摘錄如下[1]: A 病患自費至 X 醫院進行健康檢查, 經 B 醫師以胃鏡檢查病患胃部,發現螢幕 上有黑色狀。B 醫師稱係胃潰瘍並無大 礙,吃藥即可。四個月後,A 病患發現體 重有不正常下降,經病理檢查發現異常, 後經外科醫師將病患胃脾全數切除,其後 接續做六次化學治療,終因病情嚴重不治 死亡。 原告 A 病患家屬主張:A 病患因 B 醫 師診斷及治療之錯誤而錯失治療胃癌之先 機,終致病逝。按依 Y 醫院消化系惡性腫 瘤報告,「若局限在胃黏膜層有 95%的治癒 率,若至黏膜下層仍有 92%,僅肌肉內層 還有 76%」,依 A 病患之體檢報告,「食道、 十二指腸、乙狀結腸」均無異常,僅「胃 前壁潰瘍」,若非被告 B 醫師之過失延誤, 顯有 95%之治癒機率,故被告 B 醫師所辯 A 病患之死亡與其無關云云,應非事實。 被告 B 醫師主張:專家證人 Z 醫院外 科 C 醫師,於被告 X 醫院檢視 A 病患之病 歷原本、前後兩次間隔四個月的胃鏡照片 及隨後的手術紀錄之後,說明為:A 病患 所罹患的胃腺癌,是一種分化不良十分惡 性之癌症,在手術時,癌細胞已侵蝕穿透 胃壁,在醫理上已是第三期的胃腺癌。就 時間推算,在 A 病患體檢時,當時應有胃 腺癌之存在,「在當時應該若不是胃腺癌第 三期就是第二期,不可能是第一期」,「從 開刀時之病理報告顯示,是第三期之胃腺 癌,很難說早四個月發現有何影響」等語, 也就是說 A 病患若是在接受首次胃鏡後不 久,即發現胃腺癌而接受開刀切除,其結 果與 A 病患在四個月後再做切除手術,其 「預後存活率之結果沒差異」,A 病患因胃 腺癌死亡之結果,並不因被告未及時予以 「切片檢驗」而有所差異。 根據法院見解,依被告 B 醫師所提出 之日本 D 醫師所發表之「Some Factors which Influence Prognosis after Surgery for Advanced Gastric Cancer 」之文章[4],胃癌二期之五 年存活率為 39.4%,三期之五年存活率是

32.4%,而澳洲 E 醫師所發表之文章「Gastric

Remnant Cancer Has a Better Prognosis Than Primary Gastric Cancer」[5],則認為胃癌二 期之五年存活率為 25%,胃癌三期之五年 存活率是 20%,而依據原告 A 病患家屬所 提出之台灣某醫院關於胃癌之說明,認為 第二期之五年存活率約為 50%,而第三期 之五年存活率則僅為 15%或更少,有該等 兩造所不爭執各文獻附卷可參。足見第二 期及第三期之胃癌,其五年之存活率確有 差異,被告主張無差異云云,尚無可採。 至於被告 B 醫師另所提之其他文獻,所為 說明或是指二年之存活率、或是指三年之 存活率,均非在說明五年之存活率,自難 據而認為二期或三期胃癌之五年存活率無 差異。A 病患在接受體檢當時之胃癌屬於

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第二期之機率極大,而被告 B 醫師復未舉 證說明 A 病患之胃癌在體檢當時,確已屬 第三期,則當時 A 病患之胃癌情形,應係 第二期較接近實情,而參酌前開說明,胃 癌二期及三期之五年存活率不同,則本件 如能早期(即在體檢時)即發現,關於 A 病患之五年存活率自屬較高,茲因被告 B 醫師之過失,未能及早發現 A 病患身上之 胃癌,而錯失治療胃癌之先機,致 A 病患 之五年存活率及治癒率均降低,並致 A 病 患因治療無效而死亡,是該 A 病患之死亡 之結果,自應認為與被告 B 醫師之上開過 失行為有相當因果關係。

實證醫學分析

在操作實證醫學分析時,可以依下列 5 個步驟執行[6]: I. 整理出一個可以回答的問題(Ask) II. 尋找文獻的最佳證據(Acquire) III. 嚴格評核相關證據(Appraise) IV. 將評核結果整合至臨床專業知識 及病人意願作決定(Apply) V. 對 上 述 四 個 步 驟 進 行 稽 核 (Assess) 本文將依這些步驟分析此案例。 Step 1 Ask : 形成問題 國內法律案例的裁判書,可由司法院 法學資料檢索系統[1]搜尋到(前述大法官 釋字第 582 號解釋文,亦可自此資料庫獲 取),只要在資料庫的裁判書查詢鍵入”胃 癌”,即可找到判決書之全文。此檢索系 統內之裁判書,類似本案的”胃癌病患胃 鏡偽陰性(false negative)結果”之訴訟案件 不只一例,此外,在實證醫學與法律工作 坊之綜合討論中,亦有與會醫師分享,其 所服務之醫院也有類似的訴訟案件,因此 我們可以推論,在真實醫療環境中類似的 案件一定不少。本工作坊之討論,主要是 下列二點:(1)本土的醫學文獻與國外之文 獻,在證據等級上是否有所不同?在訴訟上 的證據能力及證明力是否有所不同?(2)原 告引用相關醫學文獻證明存活率的差異, 專家證人則就具體個案判定,未即時切片 對於死亡結果之發生無影響,法院最後認 定存活率有差異,被告醫師是否須負損害 賠償責任?緣此,本文嘗試著從實證醫學的 角度來做本醫療法律案件之分析。本案為 有關診斷及預後之問題,客觀數據如為胃 鏡檢查診斷的敏感度(sensitivity)以及特異 度(specificity)及正確率(accuracy)是多少? 以及漏診[(miss diagnosis),亦即為”偽陰 性 ” , 有 別 於 誤 診 (misdiagnosis)] 機 率 多 大?手術後可以存活多久? 首先,實證醫學中建議先將問題形成 PICO,即問題四分法(4-part question)。所謂 PICO,是 P(patient;population)-病人或 病人族群、I(intervention)-醫療介入方 式、C(comparison)-比較可用的療法及 O(outcome)-可衡量的結果。若將本案 依問題四分法分析,將形成 PICO 如下: P(patient,病人)-自費健康檢查者, 經胃鏡檢查發現螢幕上有黑色狀,診斷為 胃潰瘍。 I(intervention,介入方式)-胃鏡檢 查

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C(comparison,比較)-胃鏡檢查並 切片 O(outcome,結果)-診斷正確率(診 斷),死亡率或存活率(預後) PICO 問題的形成後,第 2 步驟搜尋所 需的關鍵字,也呼之欲出了。 Step 2 Acquire : 文獻搜尋 進行文獻搜尋的時候,比較省力的方 式,是從衍生性期刊(secondary journals) 或是已經有整理好結論的資料庫下手,臨 床應用時,亦包含診療指引(clinical practice guideline, CPG) 。 方 便 記 憶 之 口 訣 為”Secondary first, primary second”,意 即 ” 先 找 衍 生 性 文 獻 , 再 搜 尋 原 始 著 作”。本案件有可參考的診療指引嗎?搜尋 診療指引時,第一個想到的就是美國的國 家指引資料庫(http://www.guideline.gov/),我 們鍵入 Key word:gastric cancer,可以找到 Management of oesophageal and gastric cancer. A national clinical guideline [7],但是在指引 內容描述到有關於胃鏡診斷胃癌的部份, 並沒有找到和本案件有關的資料。另外又 鍵入”biopsy protocol”,找到一篇 Tissue sampling and analysis[8],但沒有可以解釋本 案之診斷流程。

接 著 進 入 PubMed 資 料 庫

(http://www.ncbi.nlm.gov/sites/entrez)。首先, 以 MeSH database 校正搜尋關鍵字。鍵 入 ”gastric cancer” , 出 現 "Stomach Neoplasms"[MeSH];接著在 PubMed 中鍵入 "Stomach Neoplasms"[Mesh]AND "Diagnostic Errors"[Mesh] AND "Endoscopy"[Mesh],搜 尋到 183 篇文獻,其中有 7 篇文獻,第一

篇即為 2008 年日本之胃癌篩檢指引[9]。 其次,可以善用各資料庫之文獻品質 篩選器(filter),如 PubMed 的 clinical query, 可以有效率地找到關鍵文獻。本案例即可 在 clinical query 點選 diagnosis 和高特異度 (narrow, specific search) 之 選 項 , 鍵 入

"Stomach Neoplasms"[ MeSH] AND

"Biopsy"[ MeSH],找到 56 篇文獻,再聚焦 於探討胃癌病患在胃鏡沒有檢驗出之文 獻,茲分析如下。 Step 3 Appraise : 嚴格評讀 EBM 教科書[6]指出,在文獻評讀的部 份和預後有關的證據是否有效時,必須檢 測下列幾點: 1.某特定的、具代表性的病患樣本, 是否聚集在疾病過程的同一點? 2.研究中的病患是否追蹤得夠久?夠 完整? 3.研究結果是否有客觀的標準,並以" 盲法"表現? 4.假如分成不同預後的次族群,是否 是針對重要預後因子作調整? 首先參照 2008 年日本之胃癌篩檢指引 [9] 。 本 文 獻 根 據 一 篇 中 國 之 研 究 報 告 [10],主張使用胃鏡篩檢胃癌,其胃癌死亡 率和標準死亡率之風險比值為 1.01 (95% CI: 0.32–1.37),並無統計學之顯著差異。 原始文獻的第一篇為”評估以胃鏡檢 查胃部腫瘤的診斷正確性”[11],該文研究 胃癌病患在胃鏡沒有檢驗出者,其臨床病 理特色及預後。在這篇芬蘭的文章裡,收 集了 1996-2001 年的病患,納入 3.5 年內, 國家癌症登記系統裡面,總共 284 個胃癌

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病患,其中 13 位為做過胃鏡而結果為偽陰 性者。在第一次做胃鏡的時候,其平均年 齡是 72.4 歲,這 13 位經過胃鏡檢查後,平 均延遲發現胃癌的時間是 11.5 個月,他們 的 細 胞 學 檢 查 , 全 部 都 是 胃 癌 (gastric carcinoma),這個研究的敏感度和特異度分 別是 0.93 和 1.00。容我們在此再深入說明 一下這幾個有關診斷的流行病學術語。一 般 檢 驗 結 果 分 為 陽 性 (positive) 、 陰 性 (negative),用以判斷疾病的有、無,有病 的人檢驗結果是陽性就稱為真陽性(true positive),沒有病的人檢驗結果是陰性就稱 為真陰性(true negative),當然也是會有偽 陰、偽陽(false positive)(如表一)。下列這個 2 X 2 表(two by two table)是一種列聯表 (contingency table)的表達方式,有利於對診 斷機率的說明。 疾病 檢驗結果 有 無 陽性(positive) 真陽(a) 偽陽(b) 檢驗陽性 (a+b) 陰性(negative) 偽陰(c) 真陰(d) 檢驗陰性 (c+d) 有病(a+c) 無病(b+d) 敏感度(sensitivity, Sn) = a/(a+c) 特異度(specificity, Sp) = d/(b+d)

陽性預測值(positive predictive value) = a/(a+b)

陰性預測值(negative predictive value) = d/(c+d) 陽 性 相 似 比 ( 真 陽 相 似 比 ) (positive likelihood ratio, LR+) = Sn/(1-Sp) 陰 性 相 似 比 ( 偽 陰 相 似 比 )(negative likelihood ratio, LR-) = (1-Sn)/Sp 測 前 機 率 (pre-test probabilities) (a+c)/(a+b+c+d) ( 註 : 當 測 前 機 率 在 描 述 整 個 population 時,可稱作盛行率(prevalence)) 表一 檢驗結果及相關參考公式[6] 這個列聯表(contingency table)有個綽 號為 confusion table,因為其中眾多公式常 讓人困惑。但是在評估檢測之有效性時, 這個表格是有用的工具。流行病學家有時 被定義為”一個透過 2 X 2 表格來看世界 的人”[12]。 本研究敏感度和特異度分別是 0.93 和 1.00 , 可 套 用 到 陽 性 相 似 比 (positive likelihood ratio, LR+)的公式=Sn/(1-Sp)。依 照公式算出,陽性相似比為無限大,表示 如果被胃鏡診斷為有胃癌,幾乎就是可以 確定診斷,然而偽陰性的相似比(negative likelihood ratio, LR-)公式為(1-Sn)/Sp,計算 出來,偽陰性的相似比為 0.07,表示陰性 的檢查並不排除有胃癌的可能性,然而在 這些病患當中,死亡的病患其平均存活的 時間,沒有漏診的(n=191)為 9.4 個月,而 漏診的(n=10)為平均 7.3 個月,其死亡的病 患其平均存活的時間,並沒有統計學上的 差異(p=0.15),所以由這一個全國性的登錄 資料結論顯示,的確有少部份的胃癌,沒 有辦法經由胃鏡而檢查出來,所以造成診 斷上的延遲,但是延遲診斷以及沒有延遲 診斷的胃癌病患,他們的預後是同樣的不 好。文獻中診斷特異度為 1.00 的情形,可 以用”SpPin”(高特異度納入法)的觀念來 解釋。SpPin 即是當一個徵兆/檢查/症狀有 高特異度(Sp)時,一個陽性結果(P)可以幫 忙納入(in)診斷[6]。也就是說,被胃鏡診斷 為有胃癌,幾乎就是可以確定診斷;但是 並不表示未被胃鏡診斷為有胃癌者沒有胃 癌。由於這一篇是以全國性的登錄資料來 做分析,我們在參照牛津大學實證醫學中

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心所擬定的有關診斷的文獻等級,如表 二,將這篇文獻歸類為 1c 等級:

Level Diagnosis

1a SR (with homogeneity*) of Level 1 diagnostic studies; CDR† with 1b studies from different clinical centres

1b Validating** cohort study with good††† reference standards; or CDR† tested within one clinical centre

1c Absolute SpPins and SnNouts†† 2a SR (with homogeneity*) of Level >2

diagnostic studies

2b Exploratory** cohort study with

good†††reference standards; CDR† after derivation, or validated only on

split-sample§§§ or databases 2c

3a SR (with homogeneity*) of 3b and better studies

3b Non-consecutive study; or without consistently applied reference standards 4 Case-control study, poor or

non-independent reference standard 5 Expert opinion without explicit critical

appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"

表二 診斷類文獻之證據等級。

Oxford Centre for Evidence-based

Medicine Levels of Evidence (May 2001),

http://www.cebm.net/index. aspx?o=1047

(Produced by Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998)[3]

接著,利用上一篇文獻在 PubMed 的 相關文獻(related articles)裡,發現最相關 (related)的文獻為”上腸胃道癌症的漏診 病 患 ”(Missed diagnoses in patients with upper gastrointestinal cancers)[13],在這英國

一系列的病患中,14 位胃癌病人在確診之 前 3 年內有做過胃鏡,其中有 71.4%在剛 開始時,胃鏡檢查的診斷為胃發炎、胃潰 瘍或是有可能的病灶,情形和本案類似, 其結論為經過胃鏡的診斷之後,而沒有檢 查出的胃癌是常見的(frequent)。由這篇英 國的文獻,可以知道在注意癌症早期的臨 床症狀非常重要。如本案以胃鏡檢查病患 胃部,發現螢幕上有黑色狀之可疑病灶 時,可以考慮多處切片。這篇文獻證據等 級為 2b。 相 關 文 獻 裡 的 第 二 篇 是 Hosokawa 1998 年的研究報告[14]。這是一篇非常大 規模的回溯性世代研究(retrospective cohort study),證據等級為 1b,總共有 37094 個對 有腸胃症狀者之胃鏡檢查(有別於健康者 之篩檢),交叉比對了日本福井縣(Fukui Prefecture, Japan,人口約 80 萬人)的癌症登 錄系統,其中真陽,偽陽,以及偽陰分別 是 659 人、6 人及 155 人,計算出敏感度 (sensitivity)、特異度(specificity)、陽性預測 值 及 陰 性 預 測 值 分 別 是 81.0% 、 接 近 100.0%、99.1%及 99.6%,胃鏡診斷正確率 (overall diagnostic accuracy) 整 體 而 言 是 99.6%。此時可以下載牛津大學實證醫學中 心 之 公 用 軟 體 CATmaker (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1216),並 以此分析文獻之數值,可以估算其信賴區 間(如圖二),並推算出陽性相似比( LR+)為 4895(95% CI: 2198–10903),偽陰性的相似 比( LR-)為 0.19(95% CI: 0.17 – 0.22)。數值 之 估 算 , 最 好 加 上 信 賴 區 間 (confidence

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interval) 。 通 常 使 用 “95% 信 賴 區 間 (95%CI)”,這表示:我們有 95%的信心, 相信母群體的估計值將落在這個範圍內。 信賴區間越窄,我們對這個結果越有信 心。信賴區間包含 1,表示沒有統計上的 顯著差異。 圖二 以 CATmaker 分析數值,可以自動運算其 信賴區間。 因此從這篇文獻裡,可以了解胃鏡對 於胃癌的檢查效果是很好的,但是仍然有 不可忽視的偽陰性結果,因此反覆持續的 胃鏡檢查在胃癌的篩檢上非常重要。反覆 持續的檢查,可以降低偽陰結果之可能性。 “相似比(likelihood ratio)”在這裡表現 出另一個特性:我們可以“串連”各個獨 立檢查的相似比。我們將第一個診斷性檢 查 所 得 到 的 的 測 後 勝 算 比 ( post-test odds ), 作 為 第 二 個 檢 查 的 測 前 勝 算 比 (pre-test odds)。因此,我們可以不斷地將 此數值乘以下一個檢查所得的相似比。例 如,本文獻中胃鏡篩檢的胃癌測前機率是 2.2%。 (659 + 155) /37094 = 2.2% 轉換成測前勝算比亦接近 2.2% 2.2%/(1-2.2%) = 2.2% 本文獻中胃鏡篩檢的胃癌偽陰性的相 似比( LR-)為 0.19。則其胃癌偽陰性的測後 機率就是他的測前勝算比,乘以其陰性相 似比( LR-)(0.19)之乘積,將所得的測後勝 算比(0.004),再換算成機率(%)(除以其值 +1),即為測後偽陰性之機率,亦即: (0.022/0.978) × 0.19 = 0.004 ; 0.004/ (0.004+1)=0.4% 其實,這裡 0.4%也就是偽陰 155 人除 以總檢查數 37094,計算式如下: 155 / 37094 = 0.4% 當重覆檢測時,以相似比估算測後機 率就很好用。例如套用本文獻之數字,做 兩 次 胃 鏡 偽 陰 的 機 率 會 大 幅 下 降 到 0.08%,計算式如下: (0.022/0.978) × 0.19 × 0.19=0.08% ; 0.08%/(0.08%+1)= 0.08% 做兩次胃鏡仍為偽陰的機率 0.08%算 是很低了。但是乘以文獻中 37094 個胃鏡 檢查,仍然有 30 個偽陰性結果。也就是 說,以胃鏡兩次當篩檢,福井縣仍然有 30 個醫師可能因偽陰性結果而被告。 有趣的是,那做 3 次胃鏡呢?答案是仍 然有 6 個醫師可能因偽陰性結果而被告。 反覆持續的胃鏡檢查在胃癌的篩檢上非常 重要。問題是,要反覆檢查幾次,才可以

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讓醫師免於被告的恐懼呢?我們可以模仿 number needed to treat (NNT, 治益比)的整 數表達方式,將測後偽陰性之機率的倒 數,命名為”number needed to sue (NNS, 治 告比)”, 即醫師每執行檢驗多少次,就 有可能被告 1 次的風險,本文獻中胃鏡檢 測胃癌之測後偽陰性之機率為 0.4%,其倒 數為 250,亦即醫師每操作 250 次胃鏡,就 有 1 次可能因為偽陰性結果被告,其治告 比(NNS)為 250。若一位腸胃內科醫師一輩 子做 1 萬件胃鏡,要讓偽陰性的機率小於 1,即治告比大於 1 萬,經過計算,每一可 疑病灶必須反覆檢查 4 次,才能免於被告 的恐懼,那時醫療環境會如 Andrew Grove 所言,”只有偏執狂才能生存”(Only the paranoid survive.)[15]。 而另外一篇英國 2002 年[16]的報告數 據顯示,129 個做過胃鏡的胃癌病患,其 中有 18 位(14%)在初次胃鏡中,未能診斷 為胃癌,其診斷敏感度為 0.86。這篇文獻 證據等級為 2b。 本訴訟案件所提出的文獻,一篇為 1968 年日本 Maruta 所發表的文獻[4],另外 一篇為 1994 年的澳洲報告[5],這是二篇都 是有關”手術治療後”追蹤病患存活率 (預後)的文獻,因此我們在參照牛津大學實 證醫學中心所擬定的有關預後的文獻等 級,如表三: Level Prognosis

1a SR (with homogeneity*) of inception cohort studies; CDR† validated in different populations

1b Individual inception cohort study with > 80%

follow-up; CDR† validated in a single population

1c All or none case-series

2a SR (with homogeneity*) of either retrospective cohort studies or untreated control groups in RCTs

2b Retrospective cohort study or follow-up of untreated control patients in an RCT; Derivation of CDR† or validated on split-sample§§§ only

2c "Outcomes" Research 3a

3b

4 Case-series (and poor quality prognostic cohort studies***)

5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"

表三 預後類文獻之證據等級。

Oxford Centre for Evidence-based

Medicine Levels of Evidence (May 2001), http://www.cebm.net/index.

aspx?o=1047Produced by Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998.[3] 在 Maruta 的這篇文獻中[4],收錄了 1953-1965 年 12 年間,總共 541 位因胃癌 而做外科手術的所有病人,其中 382 位做 胃除切手術,而 130 位做姑息性治療,但 是本研究排除了手術後死亡的病例 9 位, 以及因為其他病因死亡的 3 位,所以總共 收錄 225 位可切除的病患,都追蹤了五年 以上,所以這是一個很好的世代研究,這 245 位病患中,144 位接受胃全切除手術, 而 101 位接受姑息性切除手術,而所有的 245 位病患,全部都完整的追蹤,因此其

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追蹤完成比例是 100%,這是一個 Level 2b 的證據,然而在本文獻中,已排除手術後 死亡的 9 位病患,關於這一點我們也應該 讓病人知道,還是有在手術後一個月之內 死亡的風險,而這風險並沒有在存活分析 裡面呈現。本文中胃癌二期五年存活率 39.4%,三期之五年存活率 32.4%。這篇文 獻有幾點需要進一步討論,第一個是 1968 年的文獻,距離現在為 40 年前,另外日本 和台灣的醫療情形以及癌症的臨床表現, 亦有可能有差異,這是值得進一步討論。 另外一篇為 1994 年的澳洲報告[5],在 這篇澳洲的報告中胃癌的存活率,胃癌二 期五年存活率為 25%,三期五年存活率為 20%,是一家澳洲醫院所做的世代研究, 總共追蹤了五年,這篇文獻等級是 2b。 如何找到本土資料呢?目前本土的資 料 其 主 要 資 料 庫 是 CEPS (http://www.gcscholar.com/) , 在 鍵 入 ” 胃 癌”以後,我們亦發現了有本土的資料, 是 1994 年的醫學報告,文獻顯示[17],在 手 術 後 一 個 月 內 死 亡 的 手 術 死 亡 率 (operative mortality)是 3.4%,整體而言,胃 癌病患接受手術後的五年整體存活率平均 是 35.7%,其中 265 例(56.1%)屬於絕對治 癒性切除,150 例(31.8%)為相對治癒性切 除,57 例(12.1%)為非治癒性切除;其 5 年 存活率分別為 54.4%,13.7%,及 5.3%。根 據牛津大學的分類,這篇本土資料為 Level 2b。

討論

Step 4 Apply : 實務應用 世代研究(cohort study)的定義為,研究 者追蹤一組或多組罹患目標疾病的個體一 段時間,並觀察是否出現所關心的結果, 是回答診斷及預後問題最好的研究設計。 儘管隨機試驗研究之參與者,無法完全代 表罹患某疾病的母群體,隨機試驗也可以 是預後資料的來源(尤其是這類研究通常 包含詳細的基本資料文件)。所以經過這完 整的實證醫學搜尋,無法確立切片和死亡 之間的因果關係,但是告知切片之必要, 為醫師之義務之一。 本案例之”診斷”爭點為:”…未能 及早發現 A 病患身上之胃癌,而錯失治療 胃癌之先機,致 A 病患之五年存活率及治 癒率均降低,並致 A 病患因治療無效而死 亡…”[1],而本案例初次胃鏡為 1999/5/8, 到切片診斷日 1999/9/3,約延遲 4 個月。若 以延遲診斷的方向搜尋,所發現之文獻, 較接近本案例病患之實際情形,芬蘭 2005 年的文獻[11],認為胃鏡偽陰性結果到確診 之平均延遲診斷期間為 11.5 個月,而本案 例約延遲 4 個月,優於芬蘭這篇文獻的平 均值。另一篇英國 2002 年[16]的報告數據 顯示,平均延遲診斷期間,為 13 個星期(介 於 3-102 星期之間),其平均值和本案例類 似。 另一問題為”4 個月對於胃癌的自然 病程之意義是什麼?”參照一篇 2000 年的 文獻[18],觀察 56 位經切片確定診斷為早 期胃癌後,6-137 個月未治療之患者,其中

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20 位仍為早期(early)胃癌,36 位演變為進 展期(advanced)胃癌,維持在早期(early)胃 癌的平均時間為 44 個月。4 個月對於胃癌 的自然病程而言,不易讓早期胃癌演變為 進展期胃癌;反推之,若確立診斷時為進 展期胃癌,4 個月之前不大可能是早期胃 癌。這和本法律案例之判決”… A 病患在 接受體檢當時之胃癌屬於第二期之機率極 大…”,有所差異。 另一診斷爭點為”作胃鏡如發現異 常,是否有應作切片的標準流程(SOP)的 guideline? ”在第 2 步驟之搜尋時,相關指 引並無明確描述 SOP[7] [8] [9]。前述之英 國研究[13]建議,胃鏡檢查時,宜降低切片 之閾值(threshold),並考慮多處切片採樣, 以提高早期胃癌篩檢率。偽陰性結果被視 為胃鏡檢查伴隨的害處(harm)之ㄧ[9],緣 此,如果作了切片而呈偽陰性,醫師是否 可據以免責?如果此論點可被法界接受,將 來是否對遵照臨床診療指引(CPG)行事的 醫師(即作胃鏡發現異常即作切片),較有保 障?當病人拒作切片時,應請其切結書面聲 明,並登錄於病歷。如此,好的病歷記載, 也可保障醫師。 本案例之”預後”爭點為:”…足見 第二期及第三期之胃癌,其五年存活率確 有差異…”[1]。如果胃癌由二期演變到三 期,如文獻所描述,其五年存活率由 39.4% 降到 32.4%[4],或由 25%降到 20% [5],當 病患最後死亡的時候,可以把這個結果全 部歸結到因為延誤所增加的那 5-7%的風 險嗎?還是它比較可能是原有的 75%死亡 率所造成的呢?換句話說,如果某個過失 將風險從 75%升高到 80%,而風險真的發 生了的時候,責任要算在這個過失者的身 上嗎?如果要,那麼只由 75%提高到 76%又 如何?如果這種情形責任不必算在過失者 身上,那麼當風險提高到 90%又如何呢? 這比例的拿捏分寸到底在哪裡呢?實證醫 學專家也許可以提出文獻數據以供參考, 但是分寸尺度的拿捏上,仍然有待法界定 奪。遺憾的是,在本案中僅以五年存活率 的降低,就一概認定其過失與「死亡」有 因果關係,似乎仍有討論空間。而如果認 定其過失與「存活機率的降低」有因果關 係,似為較公允的看法,但此時損害之客 體則變為”存活機率”而非”生命”,損 害賠償之計算基礎亦隨之改變,賠償的金 額當有不同之結果。 以五年存活率來評估或解釋案例時亦 容易產生迷思。統計的描述,會影響閱聽 者之感受。例如本案例中,若胃癌患者五 年存活率 30%,會讓人覺得到五年後還有 30%的存活機率;若以存活月數衡量,本 案例中,患者 1999 年 9 月手術,隔一年 10 月死亡,存活了 13 個月,其術後存活期, 甚至超過芬蘭未漏診胃癌存活之平均值 (7.3 個月)[11]。同樣五年存活率 30%,其實 仍包含 3 種可能的過程:a、早期預後不 佳,死亡率慢慢減緩;b、穩定的預後;c、 早期預後良好,之後變壞。如圖三五年存 活率 30%,有可能第一年已死亡 50%以 上,如曲線 a。

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1 2 3 4 5 50 100 (Year ) (%) b c a 圖三 5 年存活率 30%的 3 種可能進程 存活率會隨時間而改變,而且,早期 追蹤通常比後期追蹤包含更多的病人及結 果,因此,存活率曲線在追蹤的早期會比 較準確(也就是,有較窄的信賴區間)。一個 好的預後研究,其正文、表格或圖表中, 應包括預後估計值的信賴區間。研究的病 人數越少,信賴區間就越廣。但是,即使 信賴區間很廣,它還是可以給我們一些提 示,我們應該注意信賴區間的上下限。 手術本身存在的風險,在本案例中較 少被提及,甚至所提出的文獻中[4],有 9 位病人是手術後一個月內死亡,都被當做 手術併發症死亡,不納入存活分析。這一 點會讓我們在和病人解釋病情時,忽略了 手術仍有存在的風險。 最後我們討論誤差的種類。本案例可 歸 類 為 診 斷 的 第 二 型 誤 差 (type II error(β))。流行病學中的誤差有二種,第 一型誤差(type I error(α))的定義是當二種 實驗組結果實際上相同時,偵測兩組間具 統計上顯著差異的或然率(也就是偽陽性 結果的機會)。例如 Hosokawa 1998 年報告 指出[14],事實上沒有胃癌的 36280 個胃鏡 檢查中,有 6 個被誤判為有胃癌,此為第 一型誤差,機率小於 0.0002,這個α值是 相當低的;第二型誤差(type II error(β))的 定義是當二種實驗組結果實際上是很不相 同時,偵測兩組間不具統計上顯著差異的 或然率(也就是偽陰性結果的機會)。這種偽 陰 性 結 果 的 機 會 就 是 第 二 型 誤 差 , 如 Hosokawa 的報告[14],事實上應有胃癌的 814 個胃鏡檢查中,155 個檢查無法偵測 來,此為第二型誤差,機率約為 0.19,這 個β值基本上算是有相當的顯著性。在這 兩種難以避免的誤差下,醫療工作實際上 冒著被刑法定罪的風險。這個流行病學的 觀念,也可以套用在法律上:第一型誤差 就是清白者被定罪,例如冤獄;第二型誤 差為逍遙法外,無法讓有罪者定罪。現實 生活中。法律工作同樣存在為這兩種難以 避免的誤差(冤獄或縱放)。 Step 5 Assess : 對上述四個步驟進行稽核 1.我的問題是否已回答了?案例可以 形成其他問題嗎? 2.有其他適用的關鍵字嗎?可以再用 其他資料庫搜尋? 3.文獻中可能的偏差(bias),是否已被 充分評讀? 4.文獻應用在案例中,可能讓案情有 不同結果嗎? 實證醫學的第五步驟,讓我們重新省 思研究的過程,並開啟未來改善之可能。

結論

本案例為診斷之第二型誤差,是臨床 診斷中難免會發生的,而法律中“應注

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意,並能注意,而不注意者”也可以說是 第二型誤差的一種,但是法律若以 0 誤差 之標準(standards),要求診斷,將使診斷之 潛在社會成本提升,不見得符合群體之最 大利益。 本文僅就文獻證據,以實證醫學的角 度來做分析,真正的法律定論,仍有待社 會中各法學領域專家討論後,形成實務操 作所依據之共識。

誌謝

感謝國家衛生研究院研究計劃”醫學 文獻與醫療行為準則做為醫療糾紛訴訟之 證 據 的 實 證 研 究 ”(HD-097-PP-22) 之 支 持,台灣實證醫學學會、財團法人國家衛 生研究院工作同仁之協助,以及法界人士 之熱心參與,使本實證醫學與法律工作坊 圓滿順利。本文之完成承曾珮娟小姐彙整 文章內容,謹致謝忱。

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數據

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參考文獻

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