雙體金屬配位化合物之磁振造影劑

全文

(1)

雙體金屬配位化學之磁振造影劑

Dimeric Metal Chelate Magnetic Resonance Image Contrast Agent

(NSC90-2623-7-009-006-NU) 王雲銘* 李慈敏* 張正** * 高雄醫學大學化學系 * 交通大學生物科技系 本報告乃針對新的直鏈型雙體(dimer)磁振造影對比劑[PI{Gd(DTPA)(H2O)}2] 2-之合成及其它物理特性之測定進行研究,其中藉由其 Dy 金屬錯化合物在 pH 6.30 中17O-NMR 化學位移之變化可求出內層水分子數(q)。釓金屬錯合物的弛 緩率受到τM,(內層水分子的存在時間) (或其倒數,水交換速率 kex)及τR,(分 子轉動相關時間)的影響。其中τM可藉由EPR 及 17O-NMR 橫向弛緩率的實驗 中求得。實驗結果顯示[EN(Gd(DO3A)(H2O)}2]的內層水交換速率(kex=1.3 ± 0.1 ns-1)遠低於[Gd(DOTA)(H2O)]2-;另外,τR可藉由2H-NMR 求得。實驗結果顯

示,[EN(Gd(DO3A)(H2O)}2](tR=150± 6 ps)高於[Gd(DOTA)(H2O)]2-。

[PI{(DTPA)}2] and [EN{(DO3A)}2] were synthesized and characterized.17O-NMR

chemical shift of H2O induced by[EN(Dy(DO3A) ( H2O)}2] and

[PI{Dy(DTPA)(H2O)}2]2-at pH 6.80 had 1.8 and 2.2 inner-sphere water molecule.

The EPR transverse electronic relaxation rate and 17O-NMR transverse relaxation time for measuring the exchange rate of the coordinated H2O molecule (kex), and 2H-NMR longitudinal relaxation rate of the deuterated diamagnetic lanthanum

complex for measuring the rotational correlation time (tR) were thoroughly

investigated and the results were compared with those previously reported for the other dimer Gd(III) complexes. The exchange rate (kex) for [EN(Gd(DO3A)(H2O)}2]

(1.3 ± 0.1 ns-1) is significantly slower than that of [Gd(DOTA)(H2O)]2- complex. The

rotational correlation time (tR) for [EN{(Gd(DO3A)(H2O)}2] (150 ± 6 ps) is slightly

longer than that of [Gd(DOTA)(H2O)]2- complex. The marked increase of relaxivity

of [EN(Gd(DO3A)(H2O)}2] mainly results from its longer rotational time instead of

(2)

雙 體 金 屬 配 位 化 學 之 磁 振 造 影 劑

Dimeric Metal Chelate Magnetic Resonance Image Contrast Agent

(NSC90-2623-7-009-006-NU) 王雲銘* 李慈敏* 張正** * 高雄醫學大學化學系 * 交通大學生物科技系 一. 緣起與目的: 核磁共振影像(MRI)與 X-光電腦斷層攝影(CT)類似,乃在於應用電 腦對人體做薄層之之影像處理。核磁共振影像處理法可以觀測到人體中多 層次結構而不受骨骼結構影響,且在診斷腦中風、神經膠質瘤、骨髓腫瘤 等方面可以較 X-光電腦斷層攝影(CT)更為理想。目前由於水中質子在生物 體中高含量及檢測高靈敏性,實際MRI 之造影術常限於觀察水中之質子。 磁振造影劑為含不成對電子的順磁性物質,可藉著減低 spin-lattice(T1) 和/或(T2)弛緩時間的數值以加速水質子在磁性環境中之弛緩1 - 4,由此可以 使病變組織及正常組織之間的訊號差異變大從間取得核磁造影。依對水質 子弛緩影響不同,磁振造影可分為兩大類:(1)同時影響 T1及T2之低分子 量順磁性金屬螯合物以及(2)主要影響 T2之超順磁性物質如鐵化氧之類。 此兩類磁振造影劑作用之方式有相當大的差異。就低分子量金屬螯合物而 言,磁弛緩之促進與金屬螯合物及相鄰水分子之相對運動有關,正向促進 (即訊號強度增加)及負向促進(即訊號強度減少)均可被觀察到。然而 超順磁性物質會引發局部磁場的變化而減少有效 T2,在此狀況下只會觀察 到負向促進。 在低分子量順磁性金屬螯合物一類中,有四種三價 Gd 胺基羧酸螯合 磁振造影劑以在臨床試驗中獲致成功並上市。在其中有兩種為離子性化合 物,如:gadopentetate dimeglumine,(NMG)2[Gd(DTPA)],為一線性之錯合

物﹔而gadoterate meglumine,NMG[Gd(DOTA)],為一大環螯合物。另有兩 種或可視為第二代之磁振造影劑為中性(非離子性)之化合物。此兩種包 括 在 形 狀 上 與 Gd(DTPA)2-類 似 的 gadodiamide,Gd(DTPA-BMA) 以 及 與 Gd(DOTA)-類似的大環狀化合物gadoteridol, Gd(HP-DO3A)5-11。

(3)

[BO{Gd(DO3A)(H2O)}2

](2,11-dihydroxy-4,9-dioxa-1,12-bis[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carbox-ymethyl)cyclododecyl]dodecane-gadolinium(III)) 雙 體 (dimer),其結構如 Fig. 1 所示,由於結構中具有二個內層水分子(q = 2),且 釓之雙體錯合物可明顯使其轉動時間(rotation correlation time)增加兩倍,故 其R1值可由單體(monomer)之 3.4 增加至雙體(dimer)之 4.61 dm3 mmol-1.s-1。

Fig. 1. Structural formula of [BO(DO3A)2].

另 一 類 釓 之 雙 體 錯 合 物 之 研 究 方 面 為[pip{Gd(DO3A)(H2O)}2] 及

[bisoxa{Gd(DO3A)(H2O)}2] , 其 中 [pip(DO3A)] =

bis(1,4-(1-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboxymeth-yl)-1-cycl ododecyl-1,4-diazacyclohexane)) , {bisoxa(DO3A)2} =

bis(1,4-(1-(carboxymethyl)-1-cyclododecyl-1,10-diaza-3,6-dioxadecane))13。其 配位子雙體之結構如 Figs. 2 及 3 所示,作者分別利用 17O-NMR、EPR 及 NMRD(Nuclear Magnetic Relexation Dispersion)研究單體及雙體之轉動相關 時間及其他參數,結果顯示,其雙體轉動相關時間明顯較單體為長,唯其 釓雙體錯合物之內層水分子與外層水分子之交換速率較單體慢,這是唯一 對弛緩率不利之因素,但釓雙體錯合物弛緩率(R1)較高。 N N N N O -O -O O N N N N O -O -O O O O OH OH O -O O -O

(4)

Fig. 2. Structural formula of the ligand {pip(DO3A)2}6-.

Fig. 3. Structural formula of the ligand {bisoxa(DO3A)2]}6-.

而最近 R.S. Ranganathan 等人 14 更朝 trimer、tetramer、hexamer 及 octamer 更高分子量之高分子釓金屬螯合物研究,結果發現每一釓金屬單體

之內層水分子還是維持1.0,而弛緩率(R1)則隨分子量之增加而增加。

Fig. 4. Structural formula of the ligand {EN(DO3A)2]}6-.

N N N N COO -OOC OOC N N N N COO -COO -OOC N O O N H H O O -N N N N COO --OOC -OOC N N N N COO --OOC COO -NH NH O O N N N N COO -OOC OOC N N N N COO -COO -OOC N N O O

(5)

-本實驗室合成之一種新的雙體錯合物EN(DO3A)2,在熱力學參數的 研究上由於無法以此一雙體直接進行研究,因此即以此一雙體之單體 AP-DO3A 來進行其熱力學參數的研究。由熱力學參數的結果可看出 [Gd(AP-DO3A)]與鈣、鋅及銅金屬離子的選擇常數與[Gd(HP-DO3A)]近似。 在弛緩率的研究上,雙體{EN[Gd(DO3A)(H2O)]2}的弛緩率高達 7.2Mm-1s-1。 在許多專業報導均論及在設計磁振造影劑時須兼顧安全性及其顯影效 率。一般而言在螯合物之安全考量上需包括錯合物在溶液中形成之安全性 及選擇性、良好的溶解度、低動力變化性,以及低滲透壓性。為提昇顯影 效率,中心金屬離子已具高效磁矩及若干配位水分子為宜,由此可以有高 弛緩性。弛緩性為一描述該順磁性引發水質子磁弛緩之能力之二次連續常 數。某一順磁性螯合物之磁弛緩性包含內層及外層弛緩性等二分量,在某 一固定顯影頻率(imaging radiofrequency)之下,內層弛緩 R1為以下各參數之 函數:內層配位數(q),有效磁矩(meff),順磁中心和水質子間的核間距離(r), 以及作用時間(correlation time,τc),此函數可以用下式表之: R1µ q(meff)2τc/r6 (1) 作用時間又可分為許多分量例如:轉動作用時間(τr),電子自旋弛緩 時間(τs)以及內層水分子交換作用時間(τm),這些分量與金屬螯合物之動 態分子運動有關,而其相互關係如下: 1/τc = 1/τr + 1/τs + 1/τm (2) τc可用於評估分子停留在相同的方向時間之長短,相關時間即表示依 分子留在同一位置之平均時間或者特定運動如轉動之平均存在時間;因為配 位數愈大相對會減少金屬錯合物內層水合分子(inner sphere water)的數目16, 金屬錯合物內層水分子數愈多,水分子中質子的弛緩率(relaxivity,R)愈大, 而外層水合分子(outer sphere water)對質子弛緩率貢獻較小。

本研究之主要目的在於研發安全且有效之雙體金屬螯合磁振造影劑以 為實際之應用。合成新的直鏈型雙體(dimer)磁振造影對比劑之

[PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]。用17O-NMR 測定不同濃度下 Dy 金屬錯合物之化學位

移對其濃度作圖,由所得之斜率即可求得內層水分子數。利用不同溫度及不

同pH 對水質子縱向弛緩率(r1)所造成的影響也有描述。內層水分子存在時

間可藉由EPR 和17O-NMR 橫向弛緩求得。轉動相關時間乃藉由2H-NMR 求 得。

(6)

二. 研究方法與過程 2-1 內層水分子數測定

取鏑(III)(Dy(III))金屬離子溶液和有機配位子溶液 1:1.01(莫耳數比)的 比例混合,加熱4 小時後,加入醋酸緩衝溶液,並以 DCl 及 NaOD 調整 pD 值 為4.5-5.0 之間,繼續加熱反應 30 分鐘,配製濃度 8-50 mM 間 6 個不同濃度之 鏑錯合物,以17O-NMR 測其化學位移,再以其鏑錯合物濃度對 d.i.s(Dy3+ induced

17O-NMR water chemical shifts)作圖,得一線性關係,其斜率與 Dy(III)金屬離

子誘導17O 之斜率相比較,即可求得鏑錯合物之內層水分子數。17O-NMR 光譜 由Varian Gemini-300 測得,以 D2O 做為外部標準(external standard)。

2-2 17O-NMR 之測定

測量17O 橫向弛緩率(transverse relaxation rate)所使用的儀器為 Varian Gemini-300(7.05T, 40.65 MHz)光譜儀,裝備有 5mm 的探針,以 D2O 做為外

部標準(external standard)。17O 橫向弛緩率可由17O-NMR 訊號中的半高寬 (half-line width,Δν1/2),帶入R2 = πΔν1/2之公式即可獲得橫向弛緩率。

測量時溶液中須加入2.6﹪的17O 同位素(isotope)作為訊號增強劑(enrich agent)。

2-3 2H-NMR 之測定

測量2H-NMR 所使用的儀器為 Varian Gemini-400 光譜儀,在 25℃下測得。 使用La(III)錯合物,將 pD 用 NaOD 調至 7.0。最後[EN (La (DO3A))2]的濃度

約30mM。以 D2O 作為化學位移的參考點(40.72ppm)。

三. 主要發現與結論

(7)

Scheme 1. Synthesis for the preparation of [PI(DTPA)2]

[PI(DTPA)2]的合成如 scheme 1 所示。

3-1-1 DTPA-Bis(anhydride)的製備

將19.7 克(50 毫莫耳)DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid)與 32.4 克(318 毫莫耳)醋酸酐(acetic anhydride),50 毫升 pyridine 及 50 毫升氰甲烷(acetonitrile)

混合,在50°C 下劇烈攪拌 24 小時,反應結束後,將不溶於溶媒之固體過濾並

收集之。以大量之醋酸酐清洗數次後,再以乙醚(ethyl ether)清洗。將清洗過之 固體在真空下抽乾,最後可得到白色固體16.6 克,產率 92%,1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), d(ppm) 3.71 (s, 8H, terminal NCH2CO2), 3.30 (s, 2H, central NCH2CO2),

2.72 (t, 4H, NCH2CH2N), 2.59 (t, 4H, NCH2CH2N)。 3-1-2 Bis(1,7-(1,7-carboxylmethyl)-1,4,7-trikis(carboxymethyl-1,4,7-triazaheptane) )-1,8-diaza-cyclohexane),[PI(DTPA)2]的製備 將 7.58 克(21.21 毫莫耳)DTPA-bis(anhydride)在冰浴下慢慢加入 1.2 毫升 (10.6 毫莫耳)transs-1,2-cyclohexanediamine,反應 30 分鐘後,移去冰浴,續在室 溫下反應20 小時。以減壓濃縮將溶液抽至油狀物後,通 AG1´8 陰離子交換樹

脂管柱(200-400 mesh, HCOOH form, 3´20 cm),以不同濃度的甲酸沖提,收集 0.55-0.7 N HCOOH 的沖提液,抽乾後得產物 5.22 克(yield:68.86%),1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), d(ppm) 3.875 (s, 11H, terminal NCH2CO2), 3.770-3.691(m, 4H, central NCH2CO2), 3.641-3.444 (m, 10H, NCH2CH2N), 3.354-3.145 (m, 11H, NCH2CH2N), 1.857-1.230(m, 4H, cyclohexan)。 HOOC N HOOC N N COOH COOH COOH Pyridine Acetic Anhydride Acetonitrile O N N N O COOH O O O O H2N NH2 HOOC N HOOC N N N N N COOH COOH O O N H NH COOH COOH HOOC COOH

(8)

Ch em ica l shif t ( pp m ) 3-2 內層水分子數測定

Fig.5 為利用17O-NMR 測定 Dy(III)金屬離子誘導水中17O 核種之化學位移 變化(d.i.s.),以 Dy(III)錯合物濃度對 d.i.s.作圖,即可得一線性關係。

[EN {Dy (DO3A)}2)]所求得之斜率為-0.1026ppm(r2 =0.9746),[PI {Dy

(DTPA)}2)]2-所求得之斜率為-0.1623ppm(r2 =0.9903),而 DyCl3誘導17O 之

斜率為-0.3842 ppm(r2 = 0.999)。由於 Dy(III)水合物可鍵結 8 個水分子,且 此一水分子個數與斜率成正比關係,因此可求得[EN {Dy (DO3A)}2)]及[PI {Dy

(DO3A)}2)]2-之內層水分子數(q)值分別為 1.8 及 2.2。表示[EN {Dy (DO3A)}2)]

及[PI {Dy (DTPA)}2)]2-錯合物含有2 個內層水分子。一般而言,八配位的有機

配位子與釓金屬離子形成金屬錯合物時,釓金屬離子會以九配位存在,所以此 時釓金屬錯合物會接上一個內層水分子,[EN {Dy (DO3A)}2)]及[PI {Dy

(DTPA)}2)]2-之內層水分子數與此值接近。

Fig. 5. The Dy(III)-induced water 17O-NMR shift versus Dy(III) chelate

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 0 10 20 30 Conc (mM)

(9)

3-3 水交換速率研究 在本實驗室所做的研究報告中利用 20 MHz 核磁共振光譜儀測出雙體 [EN{Gd(DO3A)(H2O)}2]的磁緩率高達 7.2mMs-1。一般而言,順磁物質對弛緩 率(r1p)之貢獻可以式(1)表示之: is p r1 = Cq / [ 55.6 (T1M + tM)] (1) 其中C 為金屬錯合物之濃度,q 是鍵結的水分子數,T1M為內層水分子中質子 的弛緩時間,τM為內層水分子存在時間。而T1M與τM之關係可分為兩種情 況(1)快速交換,即 T1M >>τM此時r1p將隨溫度之降低而增加,(2)慢速 交換,即T1M <<τM,此時r1p會隨溫度之降低而減少。[EN{Gd(DO3A)(H2O)}2] 在pH 6.8、20 MHz 及溫度範圍 278-343 K 下,其弛緩率(r1)與溫度的關係如

Fig. 6 所示。由其曲線顯示,[EN{Gd(DO3A)(H2O)}2]之弛緩率(r1)隨溫度之

降低呈指數(monoexponential)的關係上升,故可預測其內層弛緩機制屬於 快速交換。

Fig. 6. Temperature dependence of the relaxivity for the at pH 7.0 and 20 MHz

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 10 20 30 40 50 60 70 80 r1 /m M -1 s -1 T (K)

(10)

pp B L e H h g T = D 3 1 2 p m T1M可由Eqn. 2 15所示: ú û ù ê ë é + + + + = 2 2 2 2 2 1 2 1 6 2 2 2 1 1 7 1 3 ) 1 ( 15 2 1 C S C C H C H H M r S S g T w t t t w t b g (2) S 為電子自旋量子數(Gd3+值為7/2), gH是質子核的磁性,b 是 Bohr magneton, g 是 Landè factor 對自由電子,rH 是金屬離子和鍵結水質子之間的距離;wH和wS 是質子和電子的 Larmor 頻率,和tCi(i = 1,2) 是偶合電子-質子間的相關時間, 其中相關時間tCi主要受下列三種因素影響(1)分子轉動相關時間(molecular

rotational correlation time, tR,(2)電子自旋弛緩時間(electronic spin relaxation

time,tS ,(3)水分子存在相關時間(water existance lifetime),τM。其關係式

可由Eqn. 3 所示: Si M R Ci t t t t 1 1 1 1 + + = (3) 為了瞭解τM和tR對於r1之影響,可利用 17O-NMR 和 EPR 測得τM,並利用 2H-NMR 求得t R。 3-4 釓金屬錯合物內層水分子交換速率之研究

藉由EPR 光譜(X-band)可求得 peak-to-peak 之平均線寬(ΔHpp),將其 帶入Eqn. 4 即可得到 T2e值。

(4)

其中,h 為浦朗克常數(6.6256×10-34 J sec),gL為自由電子Lande 因子(針

對釓(III)而言,其值為 2.0)16,μB為波爾磁子(Bohr mogneton)(9.274×

10-24 J/T)。不同溫度對[EN{Gd(DO3A)(H2O)}2]錯合物之 ln(1/T2e)做圖如 Fig. 7

(11)

O d O obs O p R R R2 = 2 - 2

Fig. 7 Temperature dependence of transverse electronic relaxation rates at band (0.34 T) and pH 7 for 50 mM solution of [EN {Gd (DO3A)(H2O)}2)].

藉由Fig. 7 中釓金屬錯合物在不同溫度下所得之數據再與接下來17O-NMR 中所 求得之R2p數據同時進行curve fitting 即可求出水分子交換滯留時間τM。利用 17O 水核種在不同溫度下所得之橫向弛緩率即可正確求出直接鍵結在順磁性釓 (III)錯合物上水分子之交換滯留時間17。水分子中17O 核種所測得之橫向弛 緩率可由Eqn. 5 示之。 (5) 其中,為溶液中所含之逆磁性金屬錯合物之橫向弛緩速率。根據Swift 和 Connick 所提,受許多參數所影響,其關係如Eqn. 6 18。

19

20

21

22

23

24

25

273

293

313

333

T (K) ln (1 / T2e )

(12)

( )

( )

( )

(

1

)

2 2 2 2 2 1 2 2 1 2 6 . 55 O M O M O M O M O M O M O M O M O p R R R Cq R w t w t t D + + D + + =

-(

)

h A T k B S S g B B L O M 3 1 + = Dw m

(

)

÷÷

ø

ö

çç

è

æ

+

+

+

÷

ø

ö

ç

è

æ

=

2 2 2 2 1 2 2

1

1

3

1

e s e e O M

S

S

A

R

t

w

t

t

h

1 1 1 - --

=

+

ie O M ei

t

T

t

(

)

[

]

ú

û

ù

ê

ë

é

+

+

+

-+

D

=

-2 2 2 2 2 1 1

4

1

4

1

3

1

4

25

1

v s v v s v e

S

S

T

t

w

t

t

w

t

(6) 其中,ΔωM0為鍵結水與外層水之17O 化學位移差異,R2p0為鍵結水中氧原子 的橫向弛緩率。ΔωM0為一與溫度有關之函數,可以Eqn. 7 表示之19: (7) 其中,B 為磁場強度(單位為 Tesla),S 為電子自旋量子數(針對釓(III)而言, 其值為7/2),kB為波茲蔓常數(1.381×10-23 J/K),為 Gd-17O scalar 偶合常數 (針對大部分直鏈型釓(III)金屬化合物而言,其值-3.8×106 rad s-1)18。在低 磁場下主要受nucleus-electron 弛緩所控制,而此值可由 Eqn. 8 計算得到20 (8)

其中(τe i)(i =1,2)是調整 scalar interaction 之動態過程中的相關時間。不論

是縱向(longitudinal)或橫向(transverse)電子弛緩時間(T1e與T2e)均和τM

值一樣會影響scalar interaction,此一過程可以 Eqn. 9 示之

(9)

針對釓(III)金屬錯合物而言,基本上,Tie之值與短暫的零磁場分裂(zero-field

splitting, ZFS)有關,根據 Bloenbergen-Margon 和 Rubinstein 的理論21,Tie可以

Eqn. 10 及 Eqn. 11 表示之:

(13)

( )

exp[

(

1

)]

15 . 2981 15 . 298 ) ( 1 1 298.15 T R T T j j j

-=

DH - t

-t

其中,△2與短暫零磁場分裂之平均能量有關,τv為零磁場分裂作用力控制下 之相關時間,ωS為電子拉莫頻率。與溫度相關之可以Eyring 方程式中與τv有 關之Eqn. 12 表示之22 (12) 其中ΔHj(j = v, M)為活化焓。 O p

R

2

(s

-1

)

不同溫度下,利用17O-NMR 所測得之橫向弛緩速率( O p R2 )其圖形如 Fig.7 所 示,將其曲線套入Eqn. 4-12。其中除了 q、A 以及DH/h M 定為30 kJ/mol 23外, 其餘參數皆為可變數。

藉由 EPR 及17O-NMR 同時做 curve fitting 所求出之參數如 Table 1 所示。 Fig. 7. Temperature dependence of the transverse water 17O relaxation rate at 7.05 T and pH 7 for 50 mM solution of [EN {Gd (DO3A)(H2O)}2)] The lines

represent the simultaneous least-squares fit to all data points as described in the text. 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 2600 2800 280 300 320 340 360

T

(K)

(14)

Table1. Kinetic and NMR Parameters Obtained from the Simultaneous Fit of

17O-NMR and EPR Data

Complexes Δ2(s-2´1020) t v298[ps] kex298/106S-1 tR298[ps] DHv(kJ mol-1) Gd3+a 1.19 ± 0.109 7.3 ± 0.5 804 ± 60 41±2 15.3 ±1.3 DOTAa 0.16 ± 0.01 11 ± 1 4.1 ± 0.1 77±4 49.8 ± 1.5 pip(DO3A)2a 0.17 ± 0.01 19± 2 1.5± 0.1 171±12 34.2 ± 1.8 bisoxa((DO3A)2a0.21 ± 0.02 15 ± 1 1.4 ± 0.1 106±14 38.5 ± 1.8 EN (DO3A)2 0.49± 0.02 17± 1 1.3 ± 0.1 150±11 35.2± 1.0 a data from Ref. 12

Table 1 可看出[EN{Gd(DO3A)(H2O)}2]的水交換速率與[bisoxa {Gd(DO3A)(H2O)}2]

和[pip {Gd(DO3A)(H2O)}2]相似,但較[Gd(DOTA)(H2O)]2-(4.1 ± 0.1 ns) 12, 13低。隨著

羧酸群的減少,配位子無法緊密地抓住金屬離子,使得所鍵結的內層水分子周圍較 少立體障礙,造成雙體的水交換速率變快的原因。 3-5 釓金屬錯合物分子轉動相關時間之研究 在順磁物質中,利用四極柱機制24測2H 核的弛緩率,嚴格限制分子內和單一旋 轉分子模式。在其中弛緩率與轉動相關時間之關係如eqn. 13 所示:。 R h qQ e T R t 2 2 1 1 8 3 1 ÷÷ ø ö çç è æ = = (13) 四極柱常數根據2H 位置,針對在 SP3的C 原子上其值約 170 kHz 。 將金屬錯合物中羧酸基的a位置 C 上的氫重氫化,利用2H-NMR 即可求出該 位置之縱向弛緩速率。在310 K,La(III)與 EN(DO3A)2,pip(DO3A)2,

bisoxa((DO3A)2和DOTA 形成錯合物的tR列在Table 1。如我們所預測的,由於

雙體配位子分子量較DOTA 大,因此其旋轉相關時間皆大於 DOTA。此外,若

(15)

個分子除了大環分子之外,還多加上內層水分子的旋轉,因此,EN(DO3A)2及

bisoxa(DO3A)2的旋轉相關時間皆大於pip(DO3A)2。

3-6 結論

本篇報告主要合成[PI(DTPA)2],並對合成的 EN(DO3A)2進行水分子交換速

率及旋轉相關時間的研究。利用17O-NMR 測定 Dy(III)金屬離子誘導水中17O 核 種之化學位移變化(d.i.s.)測得 PI(DTPA)2及 EN(DO3A)2的金屬錯化合物含有

兩個水分子 ;而在水分子交換速率方面,隨著羧酸群的減少造成內層水分子配 位 的 立 體 障 礙 減 少 , 使 得[EN{Gd(DO3A)(H2O)}2] 的 水 交 換 速 率 比

[Gd(DOTA)(H2O)]2-快;而再加上其分子量比 DOTA 多,增加其tR ; 基於上述的

原 因 , 造 成 [EN{Gd(DO3A)(H2O)}2] 高 弛 緩 率 。 綜 合 上 述 之 特 性

[EN{Gd(DO3A)(H2O)}2]可繼續作更進一步鍵結特殊取代基或大分子,以期成為

(16)

四.參考資料

1. Lauffer, R.B. Chem. Rev., 1987, 87,901-927.

2. Tweedle, M.F. In Bunzli, J.C.-G., Choppin, G.R., eds. Lanthanides Probes in Life, Chemical, and Earth Science. New York, N.Y.: Elsevier; 1990: 127-179. 3. Watson, A.D.; Rocklage, S.M.; Carvlin, M.J. Contrast Media. In Stark, D.D.;

Bradley, W.G., Jr. eds. Magnetic Resonance Imaging, 2nd Ed., St Louis, MO: CV Mosby; 1991.

4. Chang, C.A. Eur. J. Solid State Inorg. Chem. 1991: 28, 237-244. 5. Tweedle, M.F. Invest. Radiol. 1992: 27, S2-S6.

6. Chang, C.A. Invest. Radiol. 1993: 28, S21-S27.

7. Chang, C.A.; Ochaya, V.O. Inorg. Chem., 1986,25,355-358.

8. Carvalho, J.F.; Kim, S. H.; Chang, C.A. Inorg. Chem., 1992, 31, 4065-4068 9. Kumar, K.; Chang, C.A.; Tweedle, M.F. Inorg. Chem., 1993, 32, 587-593. 10. Chang, C.A.; Brittain, H.G.; Telser, J.; Tweedle, M.F. Inorg. Chem., 1990,

29, 4468-4473.

11. Kumar, K.; Sukumaran, K.V.; Tweedle, M.F. Anal. Chem., 1994, 66, 295 12. Toth, E.; Vauthey, S.; Pubanz, D.; Merbach, A. E. Inorg. Chem., 1996, 35,

3375.

13. Powell, D. H.; Dhubhghaill, O. M. N.; Pubanz, D.; Helm, L.; Lebedev, Y. S.; Schlaepfer, W.; Merbach, A. J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9333.

14. R. S. Ranganathan, etal, Invest Radiol. 33,779-797, 1998. 15. M. Botta, Eur. J. Inorg. Chem. 2000, 399.

16. J. Reuben, J. Phys. Chem. 1971, 75, 3164.

17.S. Aime, M. Botta, S. G. Crich, G. Giovenzana, R. Pagliarin, M. Sisti, E. Terreno, Magn. Reson. Chem. 1998, 36, S200.

18.D. H. Powell, O. M. Ni Dhubhghaill, D. Pubanz, L. Helm, Y. S. Lebedev, W. Schlaepfer, A. E. Merbach, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9333.

19.N. Bloembergen, J. Chem. Phys. 1957, 27, 595.

20.L. Banci, I. Bertini, C. Luchinat, Nuclear and Electron Relaxation; VCH: Weingeim 1991.

21.D. McLachlan, Proc. R. Soc. London 1964, A280, 271.

(17)

23. S. Aime, E. Gianolio, E. Terreno, G. B. Giovenzana, R. Pagliarin, M. Sisti, G. Palmisano, M. Botta, M. P. Lowe, D. Parker, J. Biol. Inorg. Chem. 2000, 5, 488.

數據

Fig. 1. Structural formula of [BO(DO3A) 2 ].
Fig. 1. Structural formula of [BO(DO3A) 2 ]. p.3
Fig. 4. Structural formula of the ligand {EN(DO3A) 2 ]} 6- .NNNNCOO-OOCOOC NN NN COO -COO-OOCNOONHHOO-NNNNCOO--OOC-OOCNNNN COO--OOCCOO-NHNHOONNNNCOO-OOCOOCNNNNCOO-COO-OOCNNOO-
Fig. 4. Structural formula of the ligand {EN(DO3A) 2 ]} 6- .NNNNCOO-OOCOOC NN NN COO -COO-OOCNOONHHOO-NNNNCOO--OOC-OOCNNNN COO--OOCCOO-NHNHOONNNNCOO-OOCOOCNNNNCOO-COO-OOCNNOO- p.4
Fig. 2. Structural formula of the ligand {pip(DO3A) 2 } 6- .
Fig. 2. Structural formula of the ligand {pip(DO3A) 2 } 6- . p.4
Fig. 3. Structural formula of the ligand {bisoxa(DO3A) 2 ]} 6- .
Fig. 3. Structural formula of the ligand {bisoxa(DO3A) 2 ]} 6- . p.4
Fig. 5.  The  Dy(III)-induced  water  17 O-NMR  shift  versus  Dy(III)  chelate
Fig. 5. The Dy(III)-induced water 17 O-NMR shift versus Dy(III) chelate p.8
Fig. 6. Temperature dependence of the relaxivity for the at pH 7.0 and 20 MHz 02468101214161801020304050607080r1/mM-1 s-1T (K)
Fig. 6. Temperature dependence of the relaxivity for the at pH 7.0 and 20 MHz 02468101214161801020304050607080r1/mM-1 s-1T (K) p.9
Fig. 7 Temperature dependence of transverse electronic relaxation rates at X-           band (0.34 T) and pH 7 for 50 mM solution of [EN {Gd (DO3A)(H 2 O)} 2 )].
Fig. 7 Temperature dependence of transverse electronic relaxation rates at X- band (0.34 T) and pH 7 for 50 mM solution of [EN {Gd (DO3A)(H 2 O)} 2 )]. p.11
Fig. 7. Temperature dependence of the transverse water  17 O relaxation rate at 7.05  T  and  pH  7  for  50  mM  solution  of  [EN  {Gd  (DO3A)(H 2 O)} 2 )]  The  lines  represent the simultaneous least-squares fit to all data points as described in the
Fig. 7. Temperature dependence of the transverse water 17 O relaxation rate at 7.05 T and pH 7 for 50 mM solution of [EN {Gd (DO3A)(H 2 O)} 2 )] The lines represent the simultaneous least-squares fit to all data points as described in the p.13
Table 1 可看出[EN{Gd(DO3A)(H 2 O)} 2 ]的水交換速率與[bisoxa {Gd(DO3A)(H 2 O)} 2 ] 和[pip {Gd(DO3A)(H 2 O)} 2 ]相似,但較[Gd(DOTA)(H 2 O)] 2- (4.1 ± 0.1 ns)  12, 13 低。隨著 羧酸群的減少,配位子無法緊密地抓住金屬離子,使得所鍵結的內層水分子周圍較 少立體障礙,造成雙體的水交換速率變快的原因。 3-5 釓金屬錯合物分子轉動相關時間之研究 在順磁物質中,利用四極柱機制 24 測 2

Table 1

可看出[EN{Gd(DO3A)(H 2 O)} 2 ]的水交換速率與[bisoxa {Gd(DO3A)(H 2 O)} 2 ] 和[pip {Gd(DO3A)(H 2 O)} 2 ]相似,但較[Gd(DOTA)(H 2 O)] 2- (4.1 ± 0.1 ns) 12, 13 低。隨著 羧酸群的減少,配位子無法緊密地抓住金屬離子,使得所鍵結的內層水分子周圍較 少立體障礙,造成雙體的水交換速率變快的原因。 3-5 釓金屬錯合物分子轉動相關時間之研究 在順磁物質中,利用四極柱機制 24 測 2 p.14

參考文獻

Updating...

相關主題 :