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To investigate the roles of EphA2 and YB-1 in sorafenib resistance and metastasis of hepatocellular carcinoma

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Academic year: 2021

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國立臺灣大學 108 學年度教授、副教授休假研究報告書

研究題目名稱:(請注意需與原核准申請案一致)

To investigate the roles of EphA2 and YB-1 in sorafenib resistance and metastasis of hepatocellular carcinoma

單位:台大醫學院生化分生所

姓名:周綠蘋

職稱:教授

撰寫日期:109 年 8 月 24 日 系科(或室、中心 、學位學程)主任: 院 長: 或 (簽章) 或 (簽章) 所 長: 一級單位主管: 系科所(或室、中心、學位學程)教評會 年 月 日審查通過 ※ 附註:一、研究報告書應於當次休假結束三個月內提出。 二、先送系(科、室、中心、學位學程)所教評會審查通過後,交系(科、室、中心、 學位學程)所、院或一級主管核章,另須併附報告撰寫人親自簽章之休假研究報告 公開方式聲明書,逕送人事室彙整後提報本校行政會議。 10304 修

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肝癌病患由於缺乏有效的早期診斷方法,大多確診的皆為中後期患者,也因此能採取 的治療方法也相當有限。目前唯一現行臨床用標靶藥物蕾莎瓦(sorafenib, Nexavar®), 卻常常出現抗藥性的問題。考量現行的狀況,若能深入的了解造成癌細胞抗藥性的機 制,則對未來發展更有效的治療方法應會有相當大的助益。為了達成此目的,我們利 用定量磷酸蛋白體學之方式,來分析抗藥性肝癌細胞株(HuH-7R)與母株(HuH-7) 間蛋白質磷酸化的差異表現,藉以闡明促進產生抗藥性相關之訊息傳遞變化。在本篇 研究中,我們總共鑑定並定量到約 1500 個差異表現磷酸化蛋白,其中有 533 個是在 抗藥性細胞株中明顯上升。更進一步,透過生物資訊學工具的協助下,我們針對功能 性,訊息路徑,以及交互作用連結,進行不同分類分析。其中,我們發現在抗藥性細 胞株中,關於細胞貼附及移動相關功能,細胞生長以及存活相關功能路徑有顯著的異 常改變,並於其中發現到一個新的潛在治療標的 EphA2。接下來的細胞實驗中,我們 觀察到透過抑制 EphA2 之功能,可以抑制抗藥性細胞之生長,移動等相關功能。更 重要的是,也可以破壞抗藥性細胞對於蕾莎瓦之抗性。近一步地探究發現,透過調控 抑制 EphA2 之功能可以抑制下游之 Akt 蛋白之活性。另一方面,透過結合分析以及 電腦模擬之方式,我們也找到了一個配體類似的前驅化合物及具潛在效力之多肽片 段,並且具有減弱 EphA2 無配體活化致癌性功能之活性。最後,在活體模式動物實 驗中,也證實了於蕾莎瓦處理時,合併抑制 EphA2 之功能可對抗抗藥性之生物可行 性; 並且相對於控制組,可以延長帶有抗藥性肝癌細胞腫瘤組織小鼠之整體存活時

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間。總結,我們的研究發現了一個新的潛在對抗抗藥性之治療標的 EphA2,並提供了 一個可能作為未來治療中後期肝癌病人的新的思考方向。

研究已發表於下列之期刊

Yeh CC, Hsu CH, Shao YY, Ho WC, Tsai MH, Feng WC, Chow LP. Integrated Stable Isotope Labeling by Amino Acids in Cell Culture (SILAC) and Isobaric Tags for Relative and Absolute Quantitation (iTRAQ) Quantitative Proteomic Analysis Identifies Galectin-1 as a Potential Biomarker for Predicting Sorafenib Resistance in Liver Cancer. Mol Cell Proteomics. 2015 Jun;14(6):1527-45.

參考文獻

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