Erlotinib 之藥品不良反應通報案例分析
林玟玲1、謝右文1-3 1中國醫藥大學附設醫院藥劑部、2財團法人藥害救濟基金會、3全國藥物不良反應通報中心 審稿： 前言Erlotinib屬於『表皮生長因子接受器酪胺酸激酶抑制劑（epidermal growth
factor receptor inhibitor, EGFRI）』的一種，是繼gefitinib（Iressa®艾瑞莎）之後第
二個核可上市用於治療非小細胞肺癌的標靶治療藥物，衛生署適應症為適用於先 前已接受過化學治療後，但仍局部惡化或轉移之肺腺癌病患之第二線用藥，而痤 瘡樣皮疹是這類藥物常見的副作用，發生率約 50-88 %。1嚴重的皮疹常是導致治 療中斷的原因之一，但文獻指出，皮疹的發生似乎也反應著藥物的治療效果。本 篇藉由現有的文獻能依據病患的臨床反應來提供藥事照顧，以降低藥物不良反應 的影響，避免導致停藥等造成治療失敗。 因此本研究報告收集了近五年的erlotinib通報案例加以整理、分析，以瞭解 國內erlotinib不良反應之表現型態，提供醫療人員參考。皮膚紅疹（skin rash）是 病患服用erlotinib最常見的不良反應，尤其是當病人沒有給予適當的用藥衛教 時，往往也常造成病患生活品質的負面影響。2 資料分析 由全國藥物不良反應通報資料庫（2005-2010 年）中，擷取出erlotinib相關之 不良反應通報案件共 424 件。3通報個案基本資料詳見表一。 Erlotinib 藥物不良反應通報案件數，隨著全國藥物不良反應通報案例逐年增 加亦有增加之趨勢。通報案例依性別分析：男性計 195 例（46.0％），女性計 229 例（54.0％）。發生不良反應其病患的年齡分佈隨年齡的增加，其分佈比例亦隨 之增加，約有 62.1％的不良反應發生於 40 歲以上的病患。 依不良反應的結果分析（詳見表二）：通報案例中，有 41 例為死亡案例，其 中 3 例病患發生敗血症、敗血性休克與感染、2 例病患發生間質性肺部疾病、2 例不良反應為因肺腺癌病程進展所造成的呼吸衰竭，此 7 案例其相關性評估為可 能。另外，與死亡案例相關性評估為不相關者有 18 例，為存疑者有 6 例，其不 良反應症狀分別有肺炎伴隨呼吸衰竭、敗血症、間質性肺部疾病、腎衰竭與胃腸
道出血，為無法評估者有 5 例，為資料不全者有 5 例。 在危及生命的 8 個案例中，其中 3 例為呼吸困難（其中 1 例與肺癌的疾病進 程有關、而 2 例與間質性肺炎有關）、1 例為毒性表皮壞死溶解症、1 例為心絞痛 發作、1 例為結腸穿孔、1 例為胃腸道出血誘發吐血、另 1 例為低血壓。就不良 反應的特性而言，其中造成不良反應的結果中有 1 例造成永久性殘廢、導致病人 住院有 130 例、延長病人住院時間有 7 例、需作處置以防永久性傷害 15 例、非 嚴重不良反應案例最多共 172 例（40.6％）、其他類則有 50 例。依不良反應的嚴 重度分析：中度佔最多，共 226 例（53.3％），其次為輕度共 99 例（23.4％），重 度為 56 例（13.2％），另有 43 例（10.1％）其嚴重度無法評估。依可疑藥品與不 良反應的相關性分析：大部份的案例其相關性為可能，共 198 例（46.7％），極 有可能的有 25 例（5.9％），有 62 例存疑，89 例不相關，16 例無法評估，以及 18 例通報資料不全。 所有通報案例排除存疑、不相關、無法評估、通報資料不全與未說明共計 201 例後，其不良反應症狀依不良反應症狀種類整理於表三。此外，依不良反應 型態的分析來看，大部份的案例屬於型態 B，共 292 例（68.9％），型態 A 的有 120 例（28.3％）。至於藥物不良反應的處置方面，有 56 例（13.2％）需要停藥 即可，另共有 79 例（18.6％）除了停藥之外，並需投與解藥或改變藥物治療。 有 109 例（25.7％）是不需要停藥，只要投與解藥、減輕藥物劑量或密切觀察其 臨床情況即可。 討論 在臨床試驗上，erlotinib引起皮膚的不良反應中，皮膚紅疹是一般常出現的 症狀，可能發生於 49.2%-75%的患者，多數與erlotinib有關的皮膚紅疹類似痤瘡 伴隨有小膿疱的紅斑性平丘疹，常發生於臉部、前胸與背部。4針對嚴重的皮膚 反應，如伴有水疱或脫屑的皮膚狀況可降低其劑量或在停藥後可獲得緩解，一般 發生皮膚紅疹的不良反應於病患服用erlotinib的兩個星期至一個月內會發生，開 始發生皮膚紅疹的時間大約 8-10 天左右。4-6在評估其嚴重程度時是依據皮疹出 現的體表面積來區分，而使用EGFRIs的病人其皮疹主要好發於臉部及軀幹上 部，但嚴重程度上卻各有差異，所以比較好的分級方式是將皮膚毒性反應較簡單 的區分成 3 級：輕度（mild）、中度（moderate）、重度（severe）。輕度為症狀輕 微無其他感染現象尚不影響日常生活活動；中度則為無其他感染現象但出現皮膚
癢及壓痛的情況，且已對日常生活有些微影響；重度則是皮膚癢及觸痛情況加 劇，嚴重影響日常生活並有可能造成二次感染。EGFRIs造成的痤瘡樣皮疹在病 理上與粉刺（comedones）及尋常痤瘡（acne vulgaris）並不相同，通常不會有微 生物感染的情況，但目前仍傾向於使用同類藥物來治療其皮膚毒性反應，即使目 前無實證研究證實相關治療的益處，相關的文獻主要還是臨床的使用經驗及專家 的意見為主。可以在輕微症狀時給與局部用藥如hydrocortisone 1~2.5%的藥膏和/ 或clindamycin 1%的凝膠，每兩週評估嚴重程度的進展，若為中度則可加上 pimcrolimus 1%的藥膏及口服doxycycline 100mg BID或minocycline 100mg BID， 在輕、中度並不建議EGFRI劑量的調整，重度時再考慮是否要降低劑量或暫停治 療。依照不同皮疹的嚴重程度處置，其目的在於如何讓病人能夠在有效的治療下 降低皮膚反應的不適。8,9 在所收集的erlotinib通報的不良反應案例中，皮膚系統之不良反應佔最多， 共計 157 例，其中多為皮膚紅疹（101 例）、8 例為痤瘡樣疹、7 例為甲溝炎、3 例為史蒂文生氏-強生症候群、1 例為毒性表皮溶解症。胃腸道系統之不良反應佔 次之，其中多為腹瀉（23 例）、而胃腸潰瘍與出血之不良反應約佔有 10 例。Erlotinib 引起胃腸道的不良反應中，腹瀉是常出現的症狀，約有 20.3%-54%的患者會發 生，當病人發生嚴重腹瀉對loperamide無效或產生脫水時應降低劑量或停藥處 置。4,5 在所通報的案例中，erlotinib對呼吸系統造成的不良反應有呼吸困難、間質 性肺部疾病、肺炎、間質性肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、肋膜積水、 慢性阻塞性肺部疾病與急性支氣管炎等。依據文獻記載，呼吸困難的發生率大約 有 24-41%。4,5比較不常見的肺部毒性包括高致死率的間質性肺部疾病，大約 4800 例以erlotinib治療非小細胞肺癌病患發生間質性肺部疾病的比例約為 0.7%。4,6除 此之外，還包括有肺炎、放射線肺炎、過敏反應性肺炎、間質性肺炎、阻塞性細 支氣管炎、肺部纖維化、急性呼吸窘迫症候群和肺浸潤。產生肺部不良反應的症 狀通常發生於剛開始使用erlotinib的第 5 天甚至超過 9 個月（平均 39 天）的時間， 大多數治療非小細胞肺癌的臨床案例，可能會與某些複雜的影響因素混淆，如： 病患之前的化療與放療處置、已存在的肺實質病變、轉移的肺部疾病或肺部感 染；如果發生急性的新的症狀或進行性症狀，包括呼吸困難、咳嗽、發燒等， erlotinib的療程可能會被這些不明確的診斷評估所干擾，一旦間質性肺部疾病被 診斷出來，erlotinib的療程就要停止並給予適當的醫療處置。7
在所收集的案例中，Erlotinib對心臟血管系統造成的不良反應有兩側下肢水 腫、兩側下肢動脈血栓、冠狀動脈疾病、心絞痛、心因性肺水腫、心包膜積水、 缺血性中風與血液學系統造成的不良反應有深部靜脈栓塞等。依據文獻記載，關 於心血管的不良反應包括有水腫與心肌梗塞，其罹病率分別為37%（經查證確定） 與 2.3%。4,5引起肝臟毒性之不良反應則有肝功能指數上升與發生黃疸等案例。 使用erlotinib治療已有肝毒性不良反應的文獻報告，如肝功能指數上升、肝腎症 候群與肝衰竭等不良反應。因此，使用erlotinib需注意病人的總膽紅素值三倍於 正常上限值者須建議監測肝功能指數，如果病人的肝功能指數超過正常上限值的 三倍就應調降劑量或停藥。4,5另引起血液學和免疫系統作用之不良反應有些可能 危及生命，包括血小板減少症、感染症等。 結語 在所收集的erlotinib通報的不良反應案例中，反應出國內erlotinib的不良反應 主要表現在皮膚與胃腸道系統的症狀，尤其是皮膚紅疹與腹瀉。皮膚紅疹與腹瀉 是病患服用erlotinib最常見的不良反應，其次便是噁心、嘔吐、食慾不振及疲倦 等。因為這些藥物不良反應的產生，也常使得病患在治療疾病時，常面臨須調降 劑量或停藥觀察的情況。 醫療人員於處方 erlotinib 時，應衛教病人於服藥期間應隨時注意全身皮膚、 黏膜是否出現紅疹、水泡、潰瘍或其他異常症狀，如有前述症狀發生時需儘快尋 求醫療協助。所以除了由目前通報案例中汲取經驗，及早發現皮膚方面不良反應 的發生並給予適當的醫療處置外，醫療人員於開立處方時亦需依文獻資料思考用 藥之合理性、小心監測病患可能發生之不良反應以提升病患用藥安全。
表一、通報個案基本資料 項目 個數 百分比 通報總數 424 100 性別 男性 195 46.0 女性 229 54.0 年齡分佈 20-29 3 0.7 30-39 7 1.6 40-49 28 6.6 50-59 60 14.2 60-69 61 14.4 ≥70 114 26.9 未知 151 35.6
表二、不良反應特性 項目 個數 百分比 發生 ADR 的結果 死亡 41 9.7 危及生命 8 1.9 造成永久性殘廢 1 0.2 導致病人住院 130 30.7 延長病人住院時間 7 1.6 需作處置以防永久性 傷害 15 3.5 非嚴重不良反應 172 40.6 其他 50 11.8 嚴重度 輕度 99 23.4 中度 226 53.3 重度 56 13.2 無法評估 43 10.1 與藥物相關性 極有可能 25 5.9 可能 198 46.7 存疑 62 14.6 不相關 89 21.0 無法評估 16 3.8 資料不全 18 4.2 未說明 16 3.8 不良反應型態 型態 A 120 28.3 型態 B 292 68.9 未說明 12 2.8 藥物不良反應之處置 停藥 56 13.2 停藥，並投與解藥 51 12.0 停藥、改變藥物治療 25 5.9 投與解藥，並改變藥 物治療 3 0.7 未停藥，但投與解藥 30 7.1 減輕藥物劑量 24 5.7
減輕藥物劑量，並投 與解藥 4 0.9 未處理，密切觀察情 況 51 12.0 急救 11 2.6 其他 154 36.3 未說明 15 3.6 型態 A：該藥物在一般治療劑量時，正常的藥理作用過度增強產生的現象。 型態 B：該藥物在一般治療劑量時，產生非已知藥理作用的其他副作用。
表三、疑似Erlotinib 相關通報案例之不良反應症狀分析 不良反應症種類 案例數 主要症狀（案例數） 皮膚系統 157 皮膚紅疹（101）、甲溝炎（7）、搔癢（5）、口腔 潰瘍（5）、痤瘡樣疹（5）、皮膚病變（4）、痤瘡 （3）、史帝文氏-強生症候群（3）、脫皮（3）、 膿疱性皮膚疹（2）、皮炎（2）、脫皮性皮炎（1）、 脂漏性皮炎（1）、多發性紅斑性水泡（1）、水疱 （1）、手指水腫（1）、指甲龜裂（1）、丘疹（1）、 全身搔癢（1）、多毛症（1）、毛囊炎（1）、毒性 表皮壞死溶解症（1）、角膜潰瘍（1）、白細胞碎 裂性血管炎 leucocytoclastic vasculitis（1）、足癬 （1）、皮膚潰瘍（1）、紫斑（1）、全身紅斑（1） 胃腸道系統 47 腹瀉（23）、嘔吐（5）、噁心（3）、胃潰瘍（3）、 厭食（2）、吐血（2）、上胃腸道出血（2）、胃及 十二指腸潰瘍（1）、消化性潰瘍（1）、腹痛（1）、 胰臟炎（1）、偽膜性結腸炎（1）、胃穿孔（1）、 腹部膿瘍（1） 呼吸系統 33 呼吸困難（10）、間質性肺部疾病（9）、肺炎（5）、 間質性肺炎（2）、呼吸衰竭（2）、急性呼吸窘迫 症候群（1）、肋膜積水（2）、慢性阻塞性肺部疾 病（1）、急性支氣管炎（1） 心臟血管系統 9 兩側下肢水腫（2）、兩側下肢動脈血栓（1）、冠 狀動脈疾病（1）、心絞痛（1）、心因性肺水腫（1）、 心包膜積水（1）、缺血性中風（1） 肝膽系統 9 肝功能指數上升（6）、黃疸（3） 中樞神經系統 8 發燒（3）、疲勞（2）、寒顫（1）、步態不穩 （1）、眩暈（1） 血液和免疫系統 7 嗜中性白血球減少症（2）、血小板減少（2）、敗 血症（1）、敗血性休克（1）、白血球減少（1）、 深部靜脈栓塞（1） 精神系統 1 精神病（1） 其他 21 病程進展（8）、低劑量反應 Subtherapeutic response（8）、治療失敗（2）、腫瘤附屬的症候 群 Paraneoplastic syndrome（1）、流鼻血（1）、 眼窩水腫（1） 總計 292
參考文獻
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