DTD版本： 1.0.0
發明專利說明書
※申請案號：099102990 ※I P C 分類：
一、 發明名稱：
醯胺基吡唑衍生物之製備方法 METHOD FOR PREPARATION OF AMIDO PYRAZOLE
二、 中文發明摘要：
一種製備下式(I)醯胺基吡唑衍生物之方法 ，其係包含混合式(II)肼類化合物與式(III)醯乙氰化合物以進行縮合環化反應，得到一第一反應產物；以及 X1 -NHNH2 (II) 添加式(IV)及/或式(V)醯化試劑至該第一反應產物中以進行胺基醯化反應，得到式(I)醯胺基吡唑衍生物： 其中：R為H、 ；X1 及X2 係獨立為烷基、鹵素、氰基、硝基、硫基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、鹵基烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環基；X3 與X3＇ 係不同且獨立為烷基、芳基、磺醯基、環烷基、雜芳基、或雜環基；以及L為離去基。三、 英文發明摘要：
A method for the preparation of amido pyrazole derivatives of formula (I) is provided:
The method comprises mixing a hydrazine compound of formula (II) and an acylacetonitrile compound of formula (III) X1 -NHNH
2 (II)
to carry out a condensation-cyclization reaction to obtain a first resultant product; and adding at least one of acylation agents of formulas (IV) and (V) to the first resultant product
to carry out an acylation reaction on an amine group to obtain the amido pyrazole derivatives of formula (I), wherein: R is H, ; X1 and X2 are independently alkyl, halogen, cyano, nitro, thiol, haloalkyl, alkoxy, cyclic alkyl,
haloalkoxy, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl; X3 and X3＇ are independently different alkyl, aryl, sulfonyl, cyclic alkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; and L is a leaving group.
四、 指定代表圖：
(一)本案指定代表圖為： 第（ ）圖 (二)本代表圖之元件符號簡單說明：五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
六、 發明說明：
【發明所屬之技術領域】 [0001] 本發明係關於一種製備醯胺基吡唑衍生物之方法，尤其關於以一鍋法製備醯胺基吡唑衍生物。 【先前技術】[0002] 麩胺酸(glutamate)於哺乳類動物的中樞神經系統中，係作為一種興奮性神經傳導物質，而哺乳類動物腦中之中樞神經系統內的代謝型麩胺酸受體(metabotropic glutamate receptor，mGluRs)，則係扮演於神經細胞中結合及傳輸麩胺酸之角色，其藉由傳輸麩胺酸至細胞 內，以控制神經細胞之神經衝動。因此，代謝型麩胺酸受體涉及許多腦部或神經之生理機制，例如記憶、學習、及痛覺等，其亦與憂慮或憂鬱等情緒感受有關，是故，臨床上許多關於神經性及精神性疾病之研究或治療，皆係針對代謝型麩胺酸受體來進行。 [0003] 已有文獻指出，醯胺基吡唑衍生物可與第五型代謝型麩胺酸受體(metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5 )結合，達成治療精神分裂症之效果，此可參見Lindsleyet al .,J. Med. Chem .,2004,47,5825及Pauliset al .,Med. Chem .,2006,49,3332，該等文獻全
文併於此處以供參考。迄今，N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯甲醯胺類之衍生物已被開發為第五型代謝型麩胺酸受體之正向異位調控之活化物質，以作為治療精神分裂症之藥物。 [0004] 習知之製備醯胺基吡唑衍生物的方法主要有二種。第一種製備方法係利用如下反應製程(此可參見Chenet al .,Tetrahedron Lett.,1998,39,8229，該文獻全文併於此處以供參考)： [0005]
[0006] 於此習知方法中，係使2＇-溴苯乙酮(2＇-Bromoacetophenone，化合物2)與酞醯亞胺鉀(potassium phthalimide)進行取代反應，以得到化合物3，接著化合物3與苯肼(phenylhydrazine)進行環化反應而得到化合物4。然後，化合物4再與聯胺水合物進行開環反應，以得到 化合物5。最後進行胺基醯化反應，而得到終產物化合物6。此合成方法之步驟繁瑣，且其使用之試劑昂貴，終產物之產率僅為約11至17%，完全不符合經濟效益。
[0007] 第二種合成方法則係如下所示之反應製程(此可參見Pauliset al .,Med. Chem .,2006,49,3332，該文獻全文併於此處以供參考)： [0008] [0009] 於此習知方法中，係使用氰苯(benzonitrile，化合物7)與乙氰(acetonitrile)反應，以得到化合物8。接著，化合物8與苯肼鹽酸鹽(phenylhydrazine hydrochloride)進行環化反應而得到化合物9。最後，進行胺基醯化反應，以得到終產物化合物10，其產率為約2至 38%。 [0010] 上述兩種製備醯胺基吡唑衍生物之方法皆須經歷至少三至四個步驟，且於各步驟完成後，尚須經萃取及層析等繁複之純化程序，故於藥廠之製程放大過程中，相當耗費人力、物力及財力。因此，業界極須一種可降低製造成本之合成方法，以方便、快速且大量地製備醯胺 基吡唑衍生物。 [0011] 本發明即係針對上述需求所為之研究成果，經由使用醯乙氰化合物(acylacetonitrile)、肼類(hydrazine)化合物與一醯化試劑，可快速且方便地合成醯胺基吡唑衍生物。 【發明內容】 [0012] 本發明之一目的在於提供一種製備下式(I)醯胺基吡唑衍生物之方法，其係包含混合一醯乙氰化合物與一肼類化合物，以進行縮合環化反應，得到一第一反應產物；以及添加一醯化試劑至該第一反應產物中，以進行胺基醯化反應，得到式(I)醯胺基吡唑衍生物： [0013] [0014] 本發明之詳細技術及較佳實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。 【實施方式】 [0015] 除非文中有另外說明，於本說明書中(尤其是在後述專利申請範圍中)所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式。 [0016] 根據世界衛生組織於2001年的心理衛生報告書，全球每四人就有一人於一生中可能罹患精神性疾病或神經性疾病。如上所述，腦內中樞神經系統的神經性或精神性疾病與代謝型麩胺酸受體有關，且可利用醯胺基吡唑衍生物與第五型代謝型麩胺酸受體之專一性結合特性，使 其作為第五型代謝型麩胺酸受體之促效劑(agonist)，以治療神經性或精神性疾病。 [0017] 本發明提供一種製備下式(I)醯胺基吡唑衍生物之方法 [0018] [0019] ，其係包含以下步驟： [0020] (1)混合式(II)肼類(hydrazine)化合物與式(III)醯乙氰(acylacetonitrile)化合物，以進行縮合環化反應，得到一第一反應產物；以及 [0021] X1 -NHNH 2 (II) [0022] [0023] (2)添加式(IV)及式(V)醯化試劑之至少一者至該第一反應產物中，以進行胺基醯化反應，得到式(I)醯胺基吡唑衍生物： [0024] [0025] 其中：R為H、 ；X1 及X2 係獨立為烷基、鹵素、氰基、硝基、硫基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、鹵基烷氧基、芳基、雜芳基、或雜環基；X3 與X3＇ 係不同且獨立為烷基、芳基、磺醯基、環烷基、雜芳基、或雜環基；以及L為離去基。 [0026] 特定言之，於本發明之方法中，係先使式(II)肼類化合物與式(III)醯乙氰化合物進行縮合環化反應，以得到一第一反應產物。於縮合環化反應完成後，再於該第一反應產物中添加一式(IV)及式(V)醯化試劑之至少一者，以進行胺基醯化反應，從而製得醯胺基吡唑衍生物。 [0027] 於本發明方法步驟(1)中，可視所欲式(I)醯胺基吡唑衍生物，選用合宜之式(II)化合物及式(III)化合物。較佳地，係於步驟(1)選用使用符合以下條件之式(II)化合物及式(III)化合物，以製備對應之式(I)醯胺基吡唑衍生物：X1 及X2 係獨立為鹵素、氰基、硝基、硫基、 C3 至C20 環烷基、C5 至C20 芳基、或視需要具一或多個鹵素取代基之C1 至C20 烷基或C1 至C20 烷氧基，該環烷基或芳基之環中之一或多個碳原子可視需要獨立被N、O或S置換。更佳地，所使用之式(II)化合物及式(III)化合物係符合以下條件：X1 及X2 係獨立為C 5 至C20 芳基，該芳基之環中之一或多個碳原子可視需要獨立被N、O或S置換。 [0028] 對本發明方法而言，步驟(1)中之式(II)化合物與式(III)化合物之用量配比，並非發明重點所在。然而，基於經濟效益考量，步驟(1)中之式(II)化合物與式(III)化合物之莫耳數用量，式(III)：式(II)通常為至少約0.9：1，較佳係至少約1：1。 [0029] 於本發明方法中，係可於不使用溶劑之情形下，進行式(II)化合物及式(III)化合物之縮合環化反應，提供高產率之第一反應產物。故可於完成步驟(1)之後，直接進行第(2)步驟，毋須中間純化步驟。經分析確認，該第一反應產物係具下式(VI)： [0030] [0031] 步驟(1)之操作溫度並非本發明方法之關鍵所在，視所選用之式(II)化合物及式(III)化合物而定。舉例言之，當使用X1 及X2 為苯基之式(II)化合物及式(III)化合物時，可於不使用溶劑之情形下，在約215至220℃之溫度進行步驟(1)縮合環化反應，提供N -(1,3-二苯基 -1H -吡唑-5-基)胺(即，第一反應產物)。 [0032] 於本發明方法步驟(2)中，可視所欲式(I)醯胺基吡唑衍生物之物種，選用合宜之醯化試劑。較佳地，係於步驟(2)使用符合以下條件之式(IV)及式(V)醯化試劑之至少一者：X3 與X3＇ 係獨立為視需要具一或多個取代基之C 1 至C20 烷基、C1 至C20 磺醯基、C3 至C20 環烷 基、或C5 至C20 芳基，其中，該取代基係獨立為鹵素、氰基、硝基、C2 至C10 環酐基、C5 至C20 芳基、或視需要具一或多個鹵素取代基之C1 至C4 烷基或C1 至C4 烷氧基，且該環烷基或芳基之環中之一或多個碳原子可視需要獨立被N、O或S置換。更佳地，所使用之式(IV) 及/或式(V)醯化試劑係符合以下條件：X3 與X3＇ 係獨立為視需要具一或多個取代基之C1 至C10 烷基、C1 至C10 磺醯基、C3 至C10 環烷基、或C5 至C10 芳基，其中，該取代基係獨立為鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基、C2 環酐基、苯基、或喹啉基，且該環 烷基或芳基之環中之一或多個碳原子可視需要獨立被N、O或S置換。 [0033] 可於步驟(2)所使用之式(IV)及/或式(V)醯化試劑中，含任何合宜之離去基L。舉例言之，L可選自鹵素、C1 至C20 烷氧基、或C1 至C20 酯基之離去基。較佳地，L係選自鹵素、C1 至C10 烷氧基、或C1 至C10 酯基之離去基，具體態樣如Cl、乙氧基、及乙酯基。 [0034] 對本發明方法而言，步驟(2)之醯化試劑用量亦非關鍵所在。一般而言，步驟(2)所使用醯化試劑之莫耳數，至少等於式(II)化合物之莫耳數，較佳為式(II)化合物莫耳數之約1.5倍或更高(如：約1.5倍至約3.0倍)，以使式(VI)第一反應產物之胺基上之氫的至少一者被醯基 取代，從而製得所欲之醯胺基吡唑衍生物。 [0035] 同樣地，視所選用之醯化試劑物種，可於不同溫度下進行本發明方法步驟(2)。舉例言之，當於步驟(2)使用L為氯之氯醯類醯化試劑時，可於低溫下(如：約0至10℃)進行胺基醯化反應。可作為本發明方法步驟(2)醯氯類醯化試劑之例子，包括：氯化乙醯、2-呋喃甲醯氯、 2-噻吩甲醯氯、異噁唑-5-氯化碳醯氯、2-苯呋喃甲醯氯、偏苯三甲醯氯、喹啉-8-磺醯氯、及前述之組合。相對地，若於步驟(2)中使用酯類或酸酐類醯化試劑時，則須於較高溫度下進行胺基醯化反應。 [0036] 已知可使用N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯甲醯胺類之衍生物，作為治療神經性及精神性疾病之藥物。因此，於本發明方法之一實施態樣中，係於步驟(1)使用X1 為苯基之式(II)化合物(即，苯肼)以及X2 為苯基之式(III)化合物(即，苯甲醯乙氰(benzoyl-acetonitrile))以進行縮合環化反應。其後，步驟(2)中，至少使用式(IV)醯化試劑以進行胺基醯化反應，其中，X3 為視需要具一或多個取代基之苯基，該苯基上之取代基係獨立為鹵素、氰基、硝基、C2 至C10 環酐基、C5 至C20 芳基、或視需要具一或多個鹵素取代基之 C1 至C4 烷基或C1 至C4 烷氧基，且該環烷基或芳基之環中之一或多個碳原子可視需要獨立被N、O或S置換；較佳地，該X3 苯基上之取代基係獨立為鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基、C 2 環酐基、苯基、或喹啉基，且該環烷基或芳基之環中之一或多個碳原子可 視需要獨立被N、O或S置換。
[0037] 另有文獻指出，含雜芳環取代基之N -(1,3-二苯基-1-H -吡唑-5-基)醯胺衍生物，亦具有第五型代謝型麩胺酸受體之正向異位調控的活性(此可參見Pauliset al. ,J. Med. Chem. ,2006,49,3332，該文獻全文併於此處以供參考)。此等具第五型代謝型麩胺酸受體之正向異 位調控活性之衍生物，則可經由在本發明方法之步驟(1)中使用X1 與X2 為苯基之式(II)及式(III)化合物，且於步驟(2)中使用X3 /X3＇ 為雜芳環之式(IV)及/或式(V)醯化試劑而提供。
[0039] [0040] [0041] 於本發明方法中，由於步驟(1)與步驟(2)之間的純化操作並非必需，故可以一鍋合成法(one-pot synthesis)之方式進行，亦即，於一單一反應器中進行縮合環化反應與胺基醯化反應。因此，相較於習知之製備醯胺基吡唑衍生物的方法，本發明方法不僅步驟少、製程簡 單，且因可免除反應過程中之繁複純化步驟，故可以較低成本且相對簡易之方式來製得所欲之醯胺基吡唑衍生物。如下述實施例顯示，利用本發明方法製備醯胺基吡唑衍生物，其產率通常可達70%，甚至90%以上。 [0042] 綜上，本發明提供一種低成本且簡易之製備醯胺基吡唑衍生物的方法，其可應用於藥廠中，以大量且經濟地製備供治療精神性疾病或神經性疾病的藥物。 [0043] 茲以下列具體實施態樣以進一步例示說明本發明製備醯胺基吡唑衍生物的方法。其中該些實施態樣僅提供作為說明，而非用以限制本發明之範疇。 [0044] 直接混合苯肼與苯甲醯乙氰(化合物11)，並加熱混合物至215至220℃，進行縮合環化反應達2小時，以製備5-胺基-1,3-二苯基吡唑，供後續之胺基醯化反應用，其反應流程係如下圖所示。之後，利用薄層層析法進行監測，可知反應已完成，且不需萃取、乾燥、過濾及濃縮 等程序，即可製得產率為94%的5-胺基-1,3-二苯基吡唑(化合物5)。 [0045] 分析數據：5-胺基-1,3-二苯基吡唑(化合物5)：熔點：129至131℃；1
H NMR(CDCl3 ,200MHz)δ3.82(s,2H,NH2 ),5.88(s,1H,Py-H),7.32-7.49(m,10H,ArH),7.58(dd,2H,J =6.6,1.2Hz,ArH),7.80(dd,2H,J =6.6,1.2Hz,ArH)； 13 C NMR(50MHz,CDCl3 )δ88.1,124.2,125.6,127.5,127.8,128.5,129.5,133.5,138.7,145.8,151.5；IR(KBr)3427(brs,NH),3337(brs,NH),3059,1616,1598,1558,1505,1456,1375,1070,952,758,698cm-1 ；MSm /z (相對強度)235(M+ ,100),207(20),192(3),180(3),131(7),117(4),104(11),102(10),92(7),77(17),65(3),51(8). C15 H13 N3 分析計算值：C:76.57;H:5.57;N:17.86；實際值：C:76.14;H:5.81;N:18.05。 [0046] [0047] 於氮氣系統下，於一反應瓶中，將實施例1所製得之5-胺基-1,3-二苯基吡唑(化合物5)溶解於無水四氫呋喃，再以冰浴降溫至0至10℃，接著將氯化乙醯緩慢逐滴添加至反應瓶中。待氯化乙醯添加完成後，撤除冰浴，並回溫至室溫，再攪拌約2小時，並以薄層層析法監測反 應進行。當反應終止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌後，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾及濃縮，最後進行層析純化，即製得產率為85%的N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)乙醯胺(化合物12)產物，如表1所示。 [0048] 分析數據：N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)乙醯胺(化合物12)：熔點(經矽膠管柱層析純化，黃色固體)148至150℃；1 H NMR(CDCl 3 ,200MHz)δ2.06(s,3H,Me),6.95(s,1H,Py-H),7.32-7.84(m,8H,ArH),7.81(dd,2H,J =6.6,1.7Hz,ArH)；13 C NMR(50MHz,CDCl3 )δ23.7,96.4,124.2,125.0,125.7,128.1,129.8,133.0,136.5,137.9,151.8,167.0；IR(KBr)3230(brs,NH),3061,1681,1595,1560,1505,1496,1468,1367,1267,1072,954,763,692cm-1 ；MSm /z (相對強度)277(M+ ,14),235(24),207(6),180(2),131(5),102(23),77(45),65(5),51(34),43(100). C17 H15 N3 O分析計算值：C:73.63;H:5.45;N:15.15；實際值：C:73.52;H:5.64;N:15.49。 [0049] 於氮氣系統下，將實施例1所製得之5-胺基-1,3-二苯基吡唑(化合物5)溶解於無水四氫呋喃，並直接添加乙酐加以混合，接著加熱迴流，並利用薄層層析法監測。待反應完成後(約2小時)，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，以水萃取，收集有機 層，再以飽和食鹽水洗滌後，經過濾及濃縮有機層，最後進行層析純化，即可製得產率為83%的N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)乙醯胺(化合物12)產物，如表1所示。 [0050] 於氮氣系統下，將實施例1所製得之5-胺基-1,3-二苯基吡唑(化合物5)溶解於無水四氫呋喃，再直接添加乙酸乙酯加以混合，加熱迴流12小時後，利用薄層層析法監測。於反應終止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，以水萃取，收集有機層 後，以飽和食鹽水洗滌，經過濾及濃縮有機層，最後進行層析純化，即可製得產率為小於10%的N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)乙醯胺(化合物12)產物，如表1所示。 [0051] 於上述實施例2至4之胺基醯化反應中，5-胺基-1,3-二苯基吡唑(化合物5)分別與醯氯類、酸酐類、酯類三種醯化試劑進行反應，其反應流程係如下圖所示。由於酸酐類和酯類衍生物必須在高溫迴流之條件下始能進行反應，故於製程中較耗能，相對於此，醯氯類試劑則可在 0至10℃之反應條件下進行。 [0052] [0053] [0054] 實施例5至21係結合縮合環化反應及胺基醯化反應，利用一鍋合成法製備一系列N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯甲醯胺衍生物，其反應流程係如下圖所示。 [0055] [0056] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件(neat)下進行反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴加入氯化乙醯，待氯化乙醯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，利用薄層層析法監測反應進行。當反應終 止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即可製得產率為77%的N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)乙醯胺(化合物12)。 [0057] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴加入苯乙醯氯，待苯乙醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終止後，以乾燥 濃縮四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即可製得產率為90%的2-苯基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)乙醯胺(化合物13)。 [0058] 分析數據：2-苯基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)乙醯胺(化合物13)：(經矽膠管柱層析純化，黃色固體)132至134℃；1 H NMR(CDCl 3 ,200MHz)δ3.69(s,2H,CH2 ),7.05(s,1H,Py-H),7.09-7.43(m,13H,ArH),7.83(d,2H,J =6.6Hz,ArH)；13 C NMR(50MHz,CDCl3 )δ29.7,94.9,123.66(2×CH),124.2,125.7(2×CH),128.1(2×CH),128.6,129.5(4×CH),129.6,129.8(2×CH),132.9,133.5,136.5,137.4,151.8,167.3；IR(KBr)3268(brs,NH),3064,2924,1700,1559,1486,1458,1368,1158,1073,954cm-1 ；MSm /z (相對強度)353(M+ ,8),269(1),235(18),207(3),180(1),167(1),131(3),102(17),91(100),77(40),65(29),51(18). C23 H19 N3 O分析計算值：C:78.16;H:5.42;N:11.89；實際值：C:78.01;H:5.34;N:11.69。 [0059] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，於無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴加入氯化苯甲醯，待氯化苯甲醯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終止後，以 濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即可製得產率為78%的N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物14)，如表2所示。 [0060] 分析數據：N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物14)：熔點(經矽膠管柱層析純化，白色固體)171至173℃；1 H NMR(CDCl
3 ,200MHz)δ7.20(s,1H,Py-H),7.30-7.64(m,9H,ArH),7.88(dd,2H,J =6.6,1.6Hz,ArH),7.87(dd,2H,J =6.6,1.6Hz,ArH),8.06(dd,2H,J
=6.6,1.6Hz,ArH)；13 C NMR(50MHz,CDCl 3 )δ95.9,124.9(2×CH),125.8(2×CH),127.1(2×CH),128.2,128.5(2×CH),129.0(2×CH),129.3,130.1(2×CH),130.2,132.5,133.0,133.7,136.7,137.9,171.1；IR(KBr)3275(brs,NH),3062,1645,1558,1365,1258,1072,954,763,711,698cm-1 ；MSm /z (相對強度)339(M+ ,74),234(2),206(2),105(100),77(45),51(5). C22 H17 N3 O分析計算值：C:77.86;H:5.05;N:12.38；實際值：C:77.56;H:5.24;N:12.47。 [0061] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴加入間氟苯甲醯氯，待間氟苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終止 後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為77%的3-氟-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物15)產物，如表2所示。 [0062] 分析數據：3-氟-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物15)：熔點(自CH2 Cl2 /MeOH中再結晶，白色固體)175至177℃； 1 H NMR(CDCl3 ,200MHz)δ7.18(s,1H,Py-H),7.31-7.41(m,8H,ArH),7.57(dd,4H,J =4.2,1.4Hz,ArH),7.88(dd,2H,J =6.6,1.4Hz,ArH),8.21(b,1H,NH)；13 C NMR(50MHz,CDCl 3 )δ96.4,114.5,114.9,119.4,119.8,122.4(2×CH),124.7(2×CH),125.8,128.6,128.7(2×CH),130.1(2×CH),130.6,130.8,132.9,135.3,135.4,136.3,137.8,152.0,160.4,162.6,165.3；IR(KBr)3269(brs,NH),3064,1684,1589,1458,1365,1290,1072,956,692cm-1 ；MSm /z (相 對強度)357(M+ ,15),356(15),206(2),123(100),101(18),95(35),77(17),51(10). C22 H16 FN3 O分析計算值：C:73.94;H:4.51;N:11.76；實際值：C:73.66;H:4.46;N:11.41。 [0063] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴加入對氟苯甲醯氯，待對氟苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終止 後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為70%的4-氟-N -1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基苯醯胺(化合物16)，如表2所示。
[0064] 分析數據：4-氟-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物16)：熔點(自CH2 Cl2 /MeOH中再結晶，白色固體)187至189℃； 1 H NMR(CDCl3 ,200MHz)δ7.12(t,1H,J =8.7Hz,ArH),7.18(s,1H,Py-H),7.32-7.48(m,4H,ArH),7.55-7.58(m,4H,ArH),7.70-7.77(m,2H,ArH),7.88(dd,4H,J =7.9,1.3Hz,ArH),8.12(b,1H,NH)；13 C NMR(50MHz,CDCl 3 )δ96.0,116.0,116.4,124.8(2×CH),125.8(2×CH),128.2,128.6(2×CH),128.7,129.4,129.6,130.1(2×CH),132.9,136.5,137.9,146.2,152.1,162.6；IR(KBr)3217(brs,NH),3045,1685,1529,1504,1460,1367,1286,1234,1072,918,760,694cm-1 ;MSm /z (相對強度)357(M+ ,15),234(1),206(1),123(100),102(24),95(46),77(24),51(12). C22 H16 FN3 O分析計算值：C:73.94;H:4.51;N:11.76；實際值：C:73.87;H:4.67;N:11.35。 [0065] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴加入鄰氯甲醯氯，待鄰氯苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終止後， 以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為85%的2-氯-N -1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基苯醯胺(化合物17)，如表2所示。 [0066] 分析數據：2-氯-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物17)：熔點(經矽膠管柱層析純化，黃色固體)147至149℃；1 H NMR(CDCl 3 ,200MHz)δ7.14(s,1H,Py-H),7.22-7.68(m,11H,ArH),7.70-7.94(m,3H,ArH),8.64(b,1H,NH)； 13 C NMR(50MHz,CDCl 3 )δ96.2,125.5(2×CH),125.8(2×CH),127.5,128.2,128.6(2×CH),128.9,129.5(2×CH),130.5,131.2,132.0,132.5,132.9,136.6,137.6,151.9,162.7,168.9；IR(KBr)3256(brs,NH),3066,1666,1566,1502,1460,1369,1263,1117,1051,765,696cm-1 ；MSm /z (相對強度)373(M+ ,10),338(18),234(1),206(2),141(44),139(100),111(36),102(34),77(36),51(16). C22 H16 ClN3 O分析計算值：C:70.68;H:4.31;N:11.24；實際值：C:70.29;H:4.51;N:11.14。 [0067] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴加入間氯甲醯氯，待間氯苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終止後， 濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為71%的3-氯-N -1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基苯醯胺(化合物18)，如表2所示。 [0068] 分析數據：3-氯-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物18)：熔點(經矽膠管柱層析純化，黃色固體)168至170℃；1 H NMR(CDCl3 ,200MHz)δ7.14(s,1H,Py-H),7.22-7.61(m,10H,ArH),7.65-7.94(m,3H,ArH),8.04(b,1H,NH)； 13 C NMR(50MHz,CDCl3 )δ96.4,124.8(2×CH),124.9,125.8(2×CH),127.7,128.2,128.6(2×CH),128.8,130.1(2×CH),130.3,132.6,133.7,134.9,136.2,137.8,152.1,162.6,169.6;IR(KBr)3248(brs,NH),3052,1675,1573,1498,1455,1431,1358,1292,1252,1061,758,692cm-1 ；MSm /z (相對強 度)373(M+ ,15),343(1),234(2),206(3),141(33),139(100),111(46),102(32),77(33),75(27),51(19). C 22 H16 ClN3 O分析計算值：C:70.68;H:4.31;N:11.24；實際值：C:70.29;H:4.51;N:11.14。 [0069] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加鄰甲基苯甲醯氯，待間鄰甲基苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應 終止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為84%的2-甲基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物19)，如表2所示。 [0070] 分析數據：2-甲基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物19)：熔點(自CH2 Cl2 /己烷中再結晶，白色固體)187至189℃； 1 H NMR(CDCl 3 ,200MHz)δ2.17(s,3H,CH3 ),6.82(s,1H,Py-H),6.91-7.56(m,12H,ArH),7.86(dd,2H,J =7.1,1.0Hz,ArH)； 13 C NMR(50MHz,CDCl3 )δ19.7,102.8,125.2,125.7,125.9,127.3,128.2,128.6,129.1,129.4,131.3(5×CH),132.8,134.3(2×C),137.6,138.3(2×C),151.8,172.1；IR(KBr)3064(brs,NH),1718,1683,1599,1549,1501,1458,1383,1319,1233,1140,1108,1078,953,901,841cm-1 ；MSm /z (相對強度)354(M+ ,14),336(13),307(11),289(11),262(8),235(9),219(12),178(9),154(68),136(65),119(100),107(36),91(79),77(50),69(43),55(50). C 23 H19 N3 O分析計算值：C:78.16;H:5.42;N:11.89；實際值：78.19;H:5.47;N:11.69。 [0071] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加鄰甲基苯甲醯氯，待間鄰甲基苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應 終止後，以乾燥濃縮移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為76%的4-甲基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物20)，如表2所示。 [0072] 分析數據：4-甲基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物20)：熔點(自CH2 Cl2 /己烷中再結晶，白色固體)181至183℃；1 H NMR(CDCl 3 ,200MHz)δ2.39(s,3H,CH3 ),7.19(s,1H,Py-H),7.24-7.65(m,12H,ArH),7.89(dd,2H,J =7.3,1.4Hz,ArH),8.12(b,1H,NH)； 13 C NMR(50MHz,CDCl3 )δ21.5,95.7,124.8(2×CH),125.8(2×CH),127.1(2×CH),128.1,128.6(2×CH),129.6,129.7(2×CH),130.0(2×CH),130.3,133.0,136.8,137.9,143.3,152.0,163.6；IR(KBr)3277(brs,NH),1654,1558,1505,1459,1387,1282,1074,1018,953,915,834cm-1 ；MSm /z (相對強度)354(M+ ,6),233(2),205(2),177(1),167(1),130(3),119(100),102(19),91(56),77(19),65(8),51(5). C23 H19 N3 O分析計算值：C:78.16;H:5.42;N:11.89；實際值：C:78.05;H:5.34;N:11.71。 [0073] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加對三氟甲基苯甲醯氯，待對三氟甲基苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。 當反應終止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為78%的3-三氟甲基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物21)，如表2所示。 [0074] 分析數據：3-三氟甲基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物21)：熔點(自CH2 Cl2 /己烷中再結晶，黃色固體)196至198℃；1 H NMR(CDCl 3 ,200MHz)δ7.19(s,1H,Py-H),7.29-7.49(m,4H,ArH),7.56-7.58(m,4H,ArH),7.71(d,2H,J =8.7Hz,ArH),7.82-7.91(m,4H,ArH),8.21(b,1H,NH)；13 C NMR(50MHz,CDCl 3 )δ96.4,124.0,124.7(2×CH),125.8(2×CH),126.1,127.6(2×CH),128.3,128.6(2×CH),128.6,128.8,129.4,130.1(2×CH),130.5,131.1,133.8,136.1,1 137.8,152.1,162.6；IR(KBr)3205(brs,NH),3051,1658,1593,1556,1537,1498,1460,1367,1303,1168. 1066,854,758,688cm-1 ；MSm /z (相對強度)407(M+ ,30),377(2),234(4),206(4),173(100),145(54),131(6),102(38),77(38),51(15). C23 H16 F3 N3 O分析計算 值：C:67.81;H:3.96;N:10.31；實際值：C:68.12;H:4.10;N:10.21。 [0075] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加鄰甲氧基苯甲醯氯，待鄰甲氧基苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反 應終止後，濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為90%的2-甲氧基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物22)，如表2所示。 [0076] 分析數據：2-甲氧基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物22)：熔點(經矽膠管柱層析純化，白色固體)196至198℃；1
H NMR(CDCl3 ,200MHz)δ3.52(s,3H,Me),6.91(d,1H,J =6.9Hz,ArH),7.10(t,1H,J
=4.6Hz,ArH),7.13(s,1H,Py-H),7.33-7.89(m,8H,ArH),7.91(dd,2H,J =6.7,1.3Hz,ArH),8.43(dd,1H,J =6.7,1.3Hz,ArH)；13 C NMR(50MHz,CDCl 3 )δ55.6,94.6,111.4,120.1,121.8,125.8(2×CH),125.9(2×CH),128.0,129.8(2×CH),132.7(2×CH),133.1,133.9,135.1,136.7,138.1,152.1,157.2,161.2;IR(KBr)3306(brs,NH),3062,2924,1674,1598,1570,1496,1483,1371,1296,1244,1163. 1018,759,694cm-1 ；MSm /z (相 對強度)369(M+ ,2),206(1),135(100),120(3),102(15),92(25),77(49),63(7),51(11). C 23 H19 N3 O分析計算值：C:74.78;H:5.18;N:11.37；實際值：C:74.98;H:5.43;N:11.48。 [0077] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加間甲氧基苯甲醯氯，待間甲氧基苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反 應終止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即可製得產率為72%的3-甲氧基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物23)，如表2所示。 [0078] 分析數據：3-甲氧基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物23)：熔點(經矽膠管柱層析純化，黃色固體)175至177℃；1 H NMR(CDCl 3 ,200MHz)δ3.84(s,3H,Me),7.19(s,1H,Py-H),7.28-7.72(m,12H,ArH),7.88(d,2H,J =8.0Hz,ArH),8.21(b,1H,NH)； 13 C NMR(50MHz,CDCl3 )δ55.5,96.1,112.6,118.6,118.7,124.4(2×CH),124.8,125.9(2×CH),128.2,128.6(2×CH),129.6,130.0(2×CH),133.0,134.6,136.6,137.9,152.0,160.1,163.7；IR(KBr)3257(brs,NH),3066,2843,1667,1597,1560,1502,1460,1369,1284,1230,1041,769,702cm-1 ；MSm /z (相對強度)369(M+ ,1),234(2),206(2),135(100),107(27),92(25),77(52),64(13),51(12). C 23 H19 N3 O分析計算值：C:74.78;H:5.18;N:11.37；實際值：C:74.55;H:5.64;N:11.72。 [0079] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加鄰對二氟基苯甲醯氯，待鄰對二氟基苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。 當反應終止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為88%的2,4-二氟基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物24)，如表2所示。 [0080] 分析數據：2,4-二氟基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物24)：熔點(自CH2 Cl2 /己烷中再結晶，黃色固體)162至164℃；1 H NMR(CDCl 3 ,200MHz)δ6.74-6.89(m,1H,ArH),7.92-7.10(m,1H,ArH),7.26(s,1H,Py-H),7.31-7.51(m,4H,ArH),7.55-7.59(m,4H,ArH),7.88(dd,2H,J =6.7,1.4Hz,ArH),8.14-8.39(m,1H,ArH),8.74(b,1H,NH)；13 C NMR(50MHz,CDCl 3 )δ95.5,104.0,104.5,105.0,112.9,113.3,116.7,116.9,117.0,125.1(2×CH),125.8(2×CH),128.2,128.6(2×CH),128.8,130.0(2×CH),132.9,134.2,134.4,136.7,152.0,158.2,164.3；IR(KBr)3423(brs,NH),3061,1693,1614,1570,1494,1289,1111,970,766,694cm-1 ；MSm /z (相對強度)376(M+ ,100),358(3),336(3),304(3),282(5),262(3),234(6),219(4),207(5),154(5),141(98),113(7),92(4),77(12),57(4). C 22 H15 F2 N3 O分析計算值：C:70.39;H:4.03;N:11.19；實際值：C:70.81;H:4.19;N:11.54。 [0081] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加鄰氰基苯甲醯氯，待鄰氰基苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終 止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為90%的3-氰基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物25)，如表2所示。 [0082] 分析數據：3-氰基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物25)：熔點(經矽膠管柱層析純化，褐色固體)207至208℃；1 H NMR(CDCl3 ,200MHz)δ6.90(s,1H,Py-H),7.26-7.45(m,11H,ArH),7.79-7.92(m,3H,ArH)； 13 C NMR(50MHz,CDCl3 )δ100.5,112.7,117.1,124.3(2×CH),125.3(2×CH),128.3(2×CH),128.7,129.5(2×CH),129.6,131.2,131.8,134.4,135.3,135.7,138.6,151.7,164.3；IR(KBr)3309(brs,NH),3068,2922,2852,2232,1689,1654,1560,1498,1458,1363,1292,1190,1072,916cm-1 ；MSm /z (相對 強度)364(M+ ,59),234(11),207(6),147(8),130(100),102(49),91(2),77(15),64(1),51(8). C23 H16 N4 O分析計算值：C:75.81;H:4.43;N:15.38；實際值：C:75.49;H:4.65;N:15.18。 [0083] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加對氰基苯甲醯氯，待對氰基苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終 止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為78%的4-氰基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物26)，如表2所示。 [0084] 分析數據：4-氰基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物26)：熔點(經矽膠管柱層析純化，黃色固體)207至209℃；1 H NMR(CDCl 3 ,200MHz)δ7.02(s,1H,Py-H),7.35-7.49(m,6H,ArH),7.66-7.72(m,3H,ArH),7.90-7.95(m,3H,ArH),8.12-8.20(m,2H,ArH),8.27(b,1H,NH)；13 C NMR(50MHz,CDCl3 )δ99.7,112.7,117.7,124.0(2×CH),125.3(2×CH),127.7,127.9,128.6(2×CH),129.9(2×CH),129.9,131.3,132.1,133.4,134.9,135.3,136.8,139.2,150.7,163.8；IR(KBr)3250(brs,NH),3087,1686,1578,1501,1296,769,699cm-1 ；MSm /z (相對強度)364(M+ ,100),335(6),262(3),234(12),206(7),130(98),102(44),77(16),51(5). C23 H16 N4 O分析計算值：C:75.81;H:4.43;N:15.38；實際值：C:76.12;H:4.42;N:15.14。 [0085] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加鄰硝基苯甲醯氯，待鄰硝基苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終 止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為76%的2-硝基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物27)，如表2所示。 [0086] 分析數據：2-硝基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物27)：熔點(自CH2 Cl2 /己烷中再結晶，白色固體)229至231℃；1 H NMR(CDCl3 ,200MHz)δ7.00(s,1H,Py-H),7.36-7.89(m,12H,ArH),8.08-8.26(m,3H,ArH+NH)；13 C NMR(50MHz,CDCl3 )δ100.1,124.4(2×CH),124.8,125.7(2×CH),128.3,128.6,129.2(2×CH),129.7,130.2(2×CH),132.0,133.1,134.6,135.6,137.0,138.9,144.4,147.0,150.8,167.8；IR(KBr)3261(brs,NH),3061,1718,1533,1502,1354,1249,7574,690cm-1 ；MSm /z (相對強度)385(M+ ,66),370(27),339(22),323(10),307(45),289(39),285(18),262(15),234(32),206(22),178(31),165(48),154(100). C22 H16 N4 O3 分析計算值：C:68.74;H:4.20;N:14.58；實際值：C:68.81;H:4.15;N:14.81。 [0087] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加對硝基苯甲醯氯，待對硝基苯甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終 止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為89%的4-硝基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物28)，如表2所示。 [0088] 分析數據：4-硝基-N -(1,3-二苯基-1H -吡唑-5-基)苯醯胺(化合物28)：熔點(自CH2 Cl2 /己烷中再結晶，黃色固體)221至223℃；1 H NMR(CDCl 3 ,200MHz)δ7.23(s,1H,Py-H),7.37(t,1H),7.43(t,1H),7.51(q,1H),7.60(d,2H,J =4.5Hz,ArH),7.36-7.89(m,12H,ArH),8.08-8.26(m,3H,ArH+NH),7.92(m,4H),8.09(b,1H,NH),8.32(d,2H,J =8.7Hz,ArH)；13 C NMR(50MHz,CDCl 3 )δ100.1,122.9(2×CH),123.0(2×CH),124.7(2×CH),126.9,127.5,128.1(2×CH),128.6(2×CH),128.8(2×CH),132.3,136.1,138.3,138.5,150.8,162.0,163.5；IR(KBr)3250(brs,NH),3087,1686,1578,1501,1296,769,699cm-1 ；MSm /z (相對強度)364(M+ ,100),335(6),262(3),234(12),206(7),130(98),102(44),77(16),51(5). C23 H16 N4 O分析計算值：C:75.81;H:4.43;N:15.38；實際值：C:76.12;H:4.42;N:15.14。 [0089] [0090] 實施例22至27係利用一鍋合成法製備一系列含雜環取代基之N -(1,3-二苯基-1-H -吡唑-5-基)醯胺類衍生物，其反應流程係如下圖所示。 [0091] [0092] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加2-呋喃甲醯氯，待2-呋喃甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終止 後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為70%的N -2-呋喃-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物29)，如表3所示。 [0093] 分析數據：N -2-呋喃-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物29)：熔點(經矽膠管柱層析純化，褐色固體)143至145℃；1 H NMR(CDCl3 ,200MHz)δ6.54(dd,1H,J =3.6,1.7Hz,呋喃-H),7.18(s,1H,Py-H),7.25(d,1H,J =3.6Hz,呋喃 -H),7.32-7.51(m,6H),7.56-7.60(m,3H),7.89(dd,2H,J =8.0,1.3Hz,ArH),8.34(b,1H,NH)；13 C NMR(50MHz,CDCl 3 )δ95.4,112.8,116.4,124.7(2×CH),125.8(2×CH),128.1,128.6(3×CH),130.0(2×CH),133.0,136.0,137.9,144.8,146.8,152.0,154.2；IR(KBr)3400(brs,NH),3277,3138,3061,1672,1587,1556,1537,1500,1471,1415,1365,1288,1228,1157,1074,1012,954,883,763,692cm-1 ；MSm /z (相對強度)330(M+ ,100),315(9),262(11),236(14),221(16),207(12),154(28),121(42),119(58),95(95),79(57),69(100),55(99). C20 H15 N3 O2 HRMS計算值：329.1164；實際值：329.1241。 [0094] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加2-噻吩甲醯氯，待2-噻吩甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終止 後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為77%的N -2-噻吩碳醯基-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物30)，如表3所示。 [0095] 分析數據：N -2-噻吩碳醯基-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物30)：橘紅色膠體；1 H NMR(CDCl 3 ):7.04(dd,1H,J =4.9,3.8Hz,噻吩-H),7.13(s,1H,Py-H),7.36-7.66(m,10H,ArH),7.86-7.90(m,2H,噻吩-H),7.90(b,1HNH)； 13 C NMR(CDCl 3 ):96.0,124.7(2×CH),125.8(2×CH),128.1,128.2,128.6(2×CH+CH),129.2,130.1(2×CH),131.8,132.9,136.2,137.4,137.8,152.0,158.1；IR(KBr)3061(brs,NH),2922,2851,1654,1554,1537,1504,1365,1283,1214,1171,1065,1038,888cm-1 ；MSm /z (相對強度)345(M+ ,42),236(4),207(3),111(100),102(11),83(2),77(10),51(3). C20 H15 N3 OS HRMS計算值：345.0936；實際值：345.0939。 [0096] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加異噁唑-5-氯化碳醯氯，待異噁唑-5-氯化碳醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進 行。當反應終止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為71%的N -異噁唑-5-碳醯基-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物31)，如表3所示。 [0097] 分析數據：N -異噁唑-5-碳醯基-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物31)：熔點(經矽膠管柱層析純化，橘色固體)153至155℃；1 H NMR(CDCl3 ):7.04(d,1H,J =1.8Hz,異噁唑-H),7.19(s,1H,Py-H),7.35-7.58(m,8H,ArH),7.87(dd,2H,J =6.6,1.4Hz,ArH),8.35(d,1H,J
=1.8Hz,異噁唑-H),8.51(b,1H NH)；13 C NMR(CDCl3 ):96.2,107.9,124.7(2×CH),125.8(2×CH),128.3,128.6(2×CH),128.9,130.2(2×CH),132.7,135.0,137.5,151.4,151.7,152.0,161.5；IR(KBr)3399(brs,NH),3306,3151,3085,1700,1559,1498,1457,1418,1364,1330,1270,1204,1162,1073,1018,825cm-1 ；MSm /z (相對強 度)331(M+ ,62),262(15),236(11),203(11),169(12),154(22),121(21),119(41),95(74),79(53),69(96),55(100). C19 H14 N4 O2 HRMS計算值：330.1117；實際值：330.1187；C19 H14 N4 O2 分析計算值：C:69.68;H:4.27;N:16.96；實際值：C:69.91;H:4.54;N:17.21。 [0098] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加2-苯呋喃甲醯氯，待2-苯呋喃甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終 止後，以濃縮乾燥移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為73%的N -2-苯呋喃碳醯基-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物32)，如表3所示。 [0099] 分析數據：N -2-苯呋喃碳醯基-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物32)：熔點(經矽膠管柱層析純化，深紅色固體)164至166℃；1 H NMR(CDCl 3 ):7.24-7.72(m,14H,ArH),7.90(dd,2H,J =8.1,1.6Hz,ArH),8.62(b,1H NH)； 13 C NMR(CDCl 3 ):95.8,111.9,112.5,123.0,124.2,124.7(2×CH),125.8(2×CH),127.3,127.5,127.7(2×CH+CH),128.2,128.6(2×CH),130.1,132.9,135.8,137.8,147.2,152.1,154.8；IR(KBr)3061(brs,NH),2922,2850,1554,1504,1365,1282,1170,1142cm-1 ；MSm /z (相對強度)379(M+ ,47),351(16),246(4),233(2),206(3),180(1),145(100),131(4),102(15),89(33),77(14),63(5),51(4). C24 H17 N3 O2 HRMS計算值：379.1321；實際值：379.1315。[實施例26]合成N -5-偏苯三甲醯基-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑 [0100] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加偏苯三甲醯氯，待偏苯三甲醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終止 後，濃縮乾燥四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為84%的N -5-偏苯三甲醯基-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物33)，如表3所示。 [0101] 分析數據：N -5-偏苯三甲醯基-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物33)：黃色膠體；1 H NMR(CDCl3 ):6.78(s,1H,Py-H),6.95(s,1H,異苯并呋喃-H(異苯并呋喃-H),7.27-7.50(m,8H,ArH),7.72-7.89(m,3H,ArH),8.06(d,1H,J =6.4Hz,異苯并呋喃-H),8.5(b,1H NH)； 13 C NMR(CDCl3 ):97.6,104.1,122.7,124.4(2×CH),124.8,125.7(2×CH),128.5,128.7,129.4(2×CH+CH),129.8,130.0,131.8,132.4,133.9,135.7,137.9,139.4,151.9,152.1165.0；IR(KBr)3062(brs,NH),2924,1735,1674,1558,1497,1458,1367,1087cm -1 ；MSm /z (相對強 度)409(M+ ,4),364(100),336(5),313(6),262(4),234(12),206(12),180(5),131(4),103(10),91(9),77(27),55(6). C 24 H15 N3 O4 分析計算值；C:70.41;H:3.69;N:10.26；實際值：C:70.27;H:3.78;N:11.22。 [0102] 於氮氣系統下，取苯甲醯乙氰(化合物11)與等當量的苯肼，在無溶劑條件下反應2小時後，於冰浴下降溫並攪拌反應混合物，再緩慢逐滴添加喹啉-8-磺醯氯，待喹啉-8-磺醯氯添加完成後，撤除冰浴，回溫至室溫，再攪拌約2小時，以薄層層析法監測反應進行。當反應終止 後，以濃縮造移除四氫呋喃，再加入二氯甲烷溶解反應混合物，經水萃取洗滌，收集有機層，再以飽和食鹽水洗滌，經過濾和濃縮後，最後進行層析純化，即製得產率為90%的N -喹啉-8-磺醯基-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物34)，如表3所示。 [0103] 分析數據：N -喹啉-8-磺醯基-1,3-二苯基-5-胺基-1H -吡唑(化合物34)：深紅色膠體；1 H NMR(CDCl3 ,200MHz)δ6.38(s,1H,Py-H),7.25-7.68(m,12H,ArH+喹啉-H),8.01(dd,1H,J =8.4,1.4Hz,喹啉-H),8.20(dd,1H,J =8.4,1.7Hz,喹啉-H),8.35(dd,1H,J =7.3,1.4Hz,喹啉 -H),8.47(dd,1H,J =4.3,1.7Hz,喹啉-H)；13 C NMR(50MHz,CDCl 3 )δ96.4,122.3,123.7,125.2(2×CH),125.5(2×CH),125.7,127.4,128.1,128.3,128.5(2×CH),129.3(2×CH),131.5,132.6,134.0,135.0,136.4,137.1,137.8,151.0,151.4；IR(KBr)3450(brs,NH),3061,1597,1544,1502,1460,1379,1173,1146,766,696cm-1 ；MSm /z (相對強 度)427(M+ ,86),395(59),337(13),289(13),281(20),235(59),221(23),207(28),194(15),185(46),176(38),165(32),154(80),109(86),83(100),71(100),57(100). C24 H18 N4 O2 S HRMS計算值：427.1150；實際值：427.1123；C24 H18 N4 O2 S分析計算 值；C:67.59;H:4.25;N:13.14；實際值：C:67.25;H:4.56;N:12.97。 [0104] [0105] 由以上實施例可知，本發明之方法可提供一簡易方便之製程以製備高產率之醯胺基吡唑衍生物。 [0106] 上述實施例僅係用以例示說明本發明之原理及功效，而非用於限制本發明。任何熟於此項技藝之人士均可在不違背本發明之技術原理及精神的情況下，對上述實施例進行修改及變化。因此，本發明之權利保護範圍應如後述之申請專利範圍所列者。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】
