雙體金屬配位化合物之磁振造影劑(II)

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雙體金屬配位化學之磁振造影劑(II)

Dimeric Metal Chelate Magnetic Resonance Image Contrast Agent(II)

(NSC91-2623-7009-002-NU) 王雲銘* 李慈敏* 張正** * 高雄醫學大學化學系 * 交通大學生物科技系 本研究之主要目的在於研發安全且有效之雙體及高分子釓金屬螯合磁振造影對 比劑以為實際之應用。針對新製備之直鏈型雙體(dimer)磁振造影對比劑 [PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]2物理特性之測定進行研究。磁振造影對比劑之效用與其 釓金屬錯合物之弛緩率有相當之關係,而釓金屬錯合物的弛緩率受到τM,(內 層水分子的存在時間) (或其倒數,水交換速率 kex)及τR,(分子轉動相關時間) 的影響。其中 kex可藉由 EPR 及 17O-NMR 橫向弛緩率的實驗中求得。實驗結果 顯示[PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]的內層水交換速率(kex=1.1ns1)遠低於 [Gd(DTPA)(H2O)]2;另外,τR可藉由2H-NMR 求得。實驗結果顯示,

[PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]2](R=130 6 ps)高於[Gd(DTPA)(H2O)]2。

[PI{(DTPA)}2] was synthesized and characterized. The EPR transverse electronic

relaxation rate and 17O-NMR transverse relaxation time for measuring the exchange rate of the coordinated H2O molecule (kex), and 2H-NMR longitudinal relaxation rate

of the deuterated diamagnetic lanthanum complex for measuring the rotational correlation time (R) were thoroughly investigated and the results were compared

with those previously reported for the other dimer Gd(III) complexes. The exchange rate (kex) for [PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]2] (1.1 ns1) is significantly slower than that of

[Gd(DTPA)(H2O)]2 complex. The rotational correlation time (R) for

[PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]2] (130 ps) is slightly longer than that of

[Gd(DTPA)(H2O)]2 complex. The marked increase of relaxivity of

[PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]2]mainly results from its longer rotational time instead of its

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雙 體 金 屬 配 位 化 學 之 磁 振 造 影 劑 ( I I )

Dimeric Metal Chelate Magnetic Resonance Image Contrast Agent(II)

(NSC91-2623-7009-002-NU) 王雲銘* 李慈敏* 張正** * 高雄醫學大學化學系 * 交通大學生物科技系 一. 緣起與目的: 核磁共振影像(MRI)與 X-光電腦斷層攝影(CT)類似,乃在於應用電腦 對人體做薄層之影像處理。核磁共振影像處理法可以觀測到人體中多層次 結構而不受骨骼結構影響,且在診斷腦中風、神經膠質瘤、骨髓腫瘤等方 面可以較 X-光電腦斷層攝影(CT)更為理想。目前由於水中質子在生物體中 高含量及檢測高靈敏性,實際 MRI 之造影術常限於觀察水中之質子。 磁振造影劑為含不成對電子的順磁性物質,可藉著減低 spin-lattice(T1) 或(T2)弛緩時間的數值以加速水質子在磁性環境中之弛緩1 - 4,由此可以使 病變組織及正常組織之間的訊號差異變大從間取得核磁造影。依對水質子 弛緩影響不同,磁振造影可分為兩大類:(1)同時影響 T1及 T2之低分子量 順磁性金屬螯合物以及(2)主要影響 T2 之超順磁性物質如氧化鐵之類。 此兩類磁振造影劑作用之方式有相當大的差異。就低分子量金屬螯合物而 言,磁弛緩之促進與金屬螯合物及相鄰水分子之相對運動有關,正向促進 (即訊號強度增加)及負向促進(即訊號強度減少)均可被觀察到。然而 超順磁性物質會引發局部磁場的變化而減少有效 T2,在此狀況下只會觀察 到負向促進。 在低分子量順磁性金屬螯合物一類中,有四種三價 Gd 胺基羧酸螯合 磁振造影劑以在臨床試驗中獲致成功並上市。在其中有兩種為離子性化合 物,如:gadopentetate dimeglumine,(NMG)2[Gd(DTPA)],為一線性之錯合

物﹔而 gadoterate meglumine,NMG[Gd(DOTA)],為一大環螯合物。另有兩 種可視為第二代之磁振造影劑為中性(非離子性)之化合物。此兩種包括 在 形 狀 上 與 Gd(DTPA)2類 似 的 gadodiamide,Gd(DTPA-BMA) 以 及 與 Gd(DOTA)類似的大環狀化合物 gadoteridol, Gd(HP-DO3A)5-11

近年來除了以上單體(monomer)之研究下,陸續正往雙體(dimer)或高分

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[BO{Gd(DO3A)(H2O)}2

](2,11-dihydroxy-4,9-dioxa-1,12-bis[1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carbox-ymethyl)cyclododecyl]dodecane-gadolinium(III)) 雙 體 (dimer),其結構如 Fig. 1 所示,由於結構中具有二個內層水分子(q = 2),且 釓之雙體錯合物可明顯使其轉動時間(rotation correlation time)增加兩倍,故 其 R1值可由單體(monomer)之 3.4 增加至雙體(dimer)之 4.61 dm3 mmol-1.s1。

Fig. 1. Structural formula of [BO(DO3A)2].

另 一 類 釓 之 雙 體 錯 合 物 之 研 究 方 面 為 [pip{Gd(DO3A)(H2O)}2] 及

[bisoxa{Gd(DO3A)(H2O)}2] , 其 中 [pip(DO3A)] =

bis(1,4-(1-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tris(carboxymeth-yl)-1-cycl ododecyl-1,4-diazacyclohexane)) , {bisoxa(DO3A)2} =

bis(1,4-(1-(carboxymethyl)-1-cyclododecyl-1,10-diaza-3,6-dioxadecane))13。其 配位子雙體之結構如 Fig. 2 及 3 所示,作者分別利用 17

O-NMR、EPR 及 NMRD(Nuclear Magnetic Relexation Dispersion)研究單體及雙體之轉動相關 時間及其他參數,結果顯示,其雙體轉動相關時間明顯較單體為長,唯其 釓雙體錯合物之內層水分子與外層水分子之交換速率較單體慢,這是唯一 對弛緩率不利之因素,但釓雙體錯合物弛緩率(R1)較高。 N N N N O -O -O O N N N N O -O -O O O O OH OH O -O O -O

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Fig. 2. Structural formula of the ligand {pip(DO3A)2}6.

Fig. 3. Structural formula of the ligand {bisoxa(DO3A)2]}6.

而最近 R.S. Ranganathan 等人 14 更朝 trimer、tetramer、hexamer 及

octamer 更高分子量之高分子釓金屬螯合物研究,結果發現每一釓金屬單體

之內層水分子還是維持 1.0,而弛緩率(R1)則隨分子量之增加而增加。

Fig. 4. Structural formula of the ligand {EN(DO3A)2]}6.

雙體錯合物 EN(DO3A)2,由熱力學參數的結果可看出[Gd(AP-DO3A)] 與鈣、鋅及銅金屬離子的選擇常數與[Gd(HP-DO3A)]近似。在弛緩率的研究 N N N N COO -OOC OOC N N N N COO -COO -OOC N O O N H H O O -N N N N COO -OOC -OOC N N N N COO -OOC COO -NH NH O O N N N N COO -OOC OOC N N N N COO -COO -OOC N N O O

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-上,雙體{EN[Gd(DO3A)(H2O)]2}的弛緩率高達 8.2Mm1s1。 在許多專業報導均論及在設計磁振造影劑時須兼顧安全性及其顯影效 率。一般而言在螯合物之安全考量上需包括錯合物在溶液中形成之安全性 及選擇性、良好的溶解度、低動力變化性,以及低滲透壓性。為提昇顯影 效率,中心金屬離子已具高效磁矩及若干配位水分子為宜,由此可以有高 弛緩性。弛緩性為一描述該順磁性引發水質子磁弛緩之能力之二次連續常 數。某一順磁性螯合物之磁弛緩性包含內層及外層弛緩性等二分量,在某 一固定顯影頻率(imaging radiofrequency)之下,內層弛緩 R1為以下各參數之 函數:內層配位數(q),有效磁矩(eff),順磁中心和水質子間的核間距離(r), 以及作用時間(correlation time,τc),此函數可以用下式表之: R1  q(eff)2τc/r6 (1) 作用時間又可分為許多分量例如:轉動作用時間(τr),電子自旋弛緩 時間(τs)以及內層水分子交換作用時間(τm),這些分量與金屬螯合物之動 態分子運動有關,而其相互關係如下: 1/τc = 1/τr + 1/τs + 1/τm (2) τc可用於評估分子停留在相同的方向時間之長短,相關時間即表示依 分子留在同一位置之平均時間或者特定運動如轉動之平均存在時間;因為配 位數愈大相對會減少金屬錯合物內層水合分子(inner sphere water)的數目16

金屬錯合物內層水分子數愈多,水分子中質子的弛緩率(relaxivity,R)愈大, 而外層水合分子(outer sphere water)對質子弛緩率貢獻較小。

而根據前述的文獻得知,大部分雙體配位子大多以較堅固的架橋來連 接兩個大環分子,原因是堅固的架橋可讓雙體配位子獲得較高的分子轉動時 間(τr)進而獲得較高的弛緩率。而大環分子則有較高的穩定性,使得其金 屬錯合物有較高的安全性。 本研究之主要目的在於研發安全且有效之雙體金屬螯合磁振造影劑以 為實際之應用。除了之前合成的大環雙體金屬錯合物 EN[Gd(DO3A)(H2O)]2 之外,此次合成新的直鏈型雙體(dimer)磁振造影對比劑之

[PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]。其內層水分子存在時間可藉由 EPR 和17O-NMR 橫向

弛緩求得。轉動相關時間乃藉由2

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體釓金屬錯合物{EN[Gd(DO3A)(H2O)]2}做比較,以期能藉此整理出合成雙體 配位子最為磁振造影劑的最佳條件。 二. 研究方法與過程 2-1 有機配位子的合成 2-1-1 DTPABis(anhydride)的製備 將 19.7 克(50 毫莫耳)DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid)與 32.4 克(318 毫莫耳)醋酸酐(acetic anhydride),50 毫升 pyridine 及 50 毫升氰甲烷(acetonitrile)混 合,在 50C 下劇烈攪拌 24 小時,反應結束後,將不溶於溶媒之固體過濾並收 集之。以大量之醋酸酐清洗數次後,再以乙醚(ethyl ether)清洗。將清洗過之固體 在真空下抽乾最後可得到白色固體 16.6 克,產率 92%,1HNMR (200 MHz,

DMSOd6), (ppm) 3.71 (s, 8H, terminal NCH2CO2), 3.30 (s, 2H, central NCH2CO2),

2.72 (t, 4H, NCH2CH2N), 2.59 (t, 4H, NCH2CH2N)。 2-1-2 PI(DTPA)2之合成方法: 取 DTPABis(anhydride) (2.3 克,6.88 毫莫耳)及二甲亞楓 (DMSO)(100 毫 升)置於 250 毫升雙頸圓底燒瓶中。此時慢慢加入 trans-1,2-cyclohexanediamine (0.33 毫升,2.75 毫莫耳) 反應 12 小時。 反應結束後將不溶物過濾,並將所得 到之濾液利用 YM-3 之薄膜進行超過濾後,取濾液再使用 YM-1 進行超過濾,所 得濾液即為產物。以減壓濃縮機抽乾,最後可得一褐色液體 1.37 克,產率 43%。 13 C NMR (400MHz, D2O), δ(ppm): 172.910, 170.801, 166.811, 166.720, 56.644, 56.220, 54.399, 52.927, 52.442, 52.335, 53.032, 50.666, 50.378, 49.893, 31.276, 24.039.

Scheme1 Synthesis scheme for the preparation of PI(DTPA)2

2-2 17O-NMR 之測定 HOOC N HOOC N N COOH COOH COOH Pyridine Acetic Anhydride Acetonitrile O N N N O COOH O O O O DTPA-Bis(anhydride) H2N NH2 HOOC N HOOC N N N N N COOH COOH O O N H NH COOH COOH HOOC COOH PI(DTPA)2

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測量17

O 橫向弛緩率(transverse relaxation rate)所使用的儀器為 Varian Gemini-300(7.05T, 40.65 MHz)光譜儀,裝備有 5mm 的探針,以 D2O 做為外 部標準(external standard)。17 O 橫向弛緩率可由17O-NMR 訊號中的半高寬 (half-line width,Δν1/2),帶入 R2 = πΔν1/2之公式即可獲得橫向弛緩率。 測量時溶液中須加入 2.6﹪的17 O 同位素(isotope)作為訊號增強劑(enrich agent)。 2-3 2H-NMR 之測定 測量2 H-NMR 所使用的儀器為 Varian Gemini-400 光譜儀,在 25℃下測得。 使用 La(III)錯合物,將 pD 用 NaOD 調至 7.0。最後[PI(La (DTPA))2]的濃度約

30mM。以 D2O 作為化學位移的參考點(40.72ppm)。 三. 主要發現與結論 3-1 Gd(III)金屬錯合物弛緩率之研究 [PI(Gd(DTPA))2]之縱向弛緩率 r1值對不同 pH 作圖,結果如 Fig. 5 所示。 在 pH 3.0∼12.0 時,弛緩率 r1 並不會受 pH 值之不同而有明顯之變化。亦即 [PI(Gd(DTPA))2]在 pH>3.0 時即形成穩定之金屬錯合物。在 pH<4.5 時釓金屬錯 合物的 r1值會隨 pH 值的降低而增加,此時可能有部分之 Gd3+金屬離子解離出, 造成弛緩率增加。 pH

Fig. 5 pH dependence of the relaxivity for the[PI(Gd(DTPA))2]at 37  0.1 C and 20

MHz. 3-2 水交換速率研究 r1 / m M -1 s -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 0 2 4 6 8 10 12 14

(8)

B L H g  3 1 利用 20 MHz 核磁共振光譜儀測出雙體[PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]的弛緩率高 達 10.49mMs1。一般而言,順磁物質對弛緩率(r1p)之貢獻可以式(1)表 示之: r1isp= Cq / [ 55.6 (T1M + M)] (1) 其中C為金屬錯合物之濃度,q是鍵結的水分子數,T1M為內層水分子中質子的 弛緩時間,τM為內層水分子存在時間。而T1M與τM之關係可分為兩種情況(1) 快速交換,即T1M >>τM此時r1p將隨溫度之降低而增加,(2)慢速交換,即T1M <<τM,此時r1p會隨溫度之降低而減少。 T1M可由 Eqn. 2 15所示:            2 2 2 2 2 1 2 1 6 2 2 2 1 1 7 1 3 ) 1 ( 15 2 1 C S C C H C H H M r S S g T (2) S 為電子自旋量子數(Gd3+值為 7/2), H是質子核的磁性, 是 Bohr magneton, g 是 Landè factor 對自由電子,rH 是金屬離子和鍵結水質子之間的距離;H和S 是質子和電子的 Larmor 頻率,和Ci (i = 1,2) 是偶合電子-質子間的相關時間, 其中相關時間Ci主要受下列三種因素影響(1)分子轉動相關時間(molecular

rotational correlation time, R,(2)電子自旋弛緩時間(electronic spin relaxation

time,S ,(3)水分子存在相關時間(water existence lifetime),τM。其關係式

可由 Eqn. 3 所示: Si M R Ci 1 1 1 1    (3) 為了瞭解 kex(即 )和R對於 r1之影響,可利用 17O-NMR 和 EPR 測得 kex, 並利用2H-NMR 求得 R。 3-3 釓金屬錯合物內層水分子交換速率之研究

藉由 EPR 光譜(X-band)可求得 peak-to-peak 之平均線寬(ΔHpp),將其 帶入 Eqn. 4 即可得到 T2e值。

(4)

M

(9)

O d O obs O p R R R222

 

 

 

1

2 2 2 2 2 1 2 2 1 2 6 . 55 O M O M O M O M O M O M O M O M O p R R R Cq R           其中,h 為浦朗克常數(6.6256×1034 J sec),gL為自由電子 Lande 因子(針 對釓(III)而言,其值為 2.0)16,μ B為波爾磁子(Bohr mogneton)(9.274×1024

J/T)。不同溫度對[PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]錯合物之 ln(1/T2e)做圖如 Fig. 5 所示。

Fig.6 Temperature dependence of transverse electronic relaxation rates at X- band (0.34 T) and pH 7 for 50 mM solution of [PI{Gd(DTPA)(H2O)}2].

藉由 Fig. 6 中釓金屬錯合物在不同溫度下所得之數據再與接下來17 O-NMR 中所求得之 R2p數據同時進行 curve fitting 即可求出水分子交換速率 kex。 利用17 O 水核種在不同溫度下所得之橫向弛緩率即可正確求出直接鍵結在 順磁性釓(III)錯合物上水分子之交換滯留時間17。水分子中17 O 核種所測得 之橫向弛緩率可由 Eqn. 5 示之。 (5) 其中, 為溶液中所含之逆磁性金屬錯合物之橫向弛緩速率。根據 Swift 和 Connick 所提,受許多參數所影響,其關係如 Eqn. 6 18。 (6) T (K) ln (1/ T2 e ) 20 21 22 23 24 25 273 293 313 333 0 2 p R

(10)

A T k B S S g B B L O M 3 1   





2 2 2 2 1 2 2

1

1

3

1

e s e e O M

S

S

A

R

1 1 1   

ie O M ei

T

 2 2 2 2 2 1 1

4

1

4

1

3

1

4

25

1

v s v v s v e

S

S

T

 2 2 2 2 2 1 2

4

1

2

1

5

3

3

1

4

50

1

v s v v s v v e

S

S

T

其中,ΔωM0為鍵結水與外層水之17O 化學位移差異,R2p0為鍵結水中氧原子 的橫向弛緩率。ΔωM0為一與溫度有關之函數,可以 Eqn. 7 表示之19: (7) 其中,B 為磁場強度(單位為 Tesla),S 為電子自旋量子數(針對釓(III)而言, 其值為 7/2),kB為波茲蔓常數(1.381×1023 J/K),為 Gd-17O scalar 偶合常數(針 對大部分直鏈型釓(III)金屬化合物而言,其值-3.8×106 rad s1)18。在低磁場 下主要受 nucleus-electron 弛緩所控制,而此值可由 Eqn. 8 計算得到20 (8)

其中(τe i)(i =1,2)是調整 scalar interaction 之動態過程中的相關時間。不論

是縱向(longitudinal)或橫向(transverse)電子弛緩時間(T1e與 T2e)均和τM

值一樣會影響 scalar interaction,此一過程可以 Eqn. 9 示之

(9)

針對釓(III)金屬錯合物而言,基本上,Tie之值與短暫的零磁場分裂(zero-field

splitting, ZFS)有關,根據 Bloenbergen-Margon 和 Rubinstein 的理論21,Tie可以

Eqn. 10 及 Eqn. 11 表示之:

(10)

(11)

其中,△2與短暫零磁場分裂之平均能量有關,τ

(11)

 

exp[

(

1

)]

15 . 298 1 15 . 298 ) ( 1 1 298.15 T R T T j j j

 

之相關時間,ωS為電子拉莫頻率。與溫度相關之可以 Eyring 方程式中與τv有 關之 Eqn. 12 表示之22 (12) 其中ΔHj(j = v, M)為活化焓。 O p

R

2

(s

1

)

Fig. 7 Temperature dependence of the transverse water 17O relaxation rate at 7.05 T and pH 7 for 50 mM solution of [PI{Gd(DTPA)(H2O)}2] The lines represent

the simultaneous least-squares fit to all data points as described in the text.

T (K)

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 270 290 310 330 350

(12)

不同溫度下,利用17O-NMR 所測得之橫向弛緩速率(R2Op)其圖形如 Fig. 7 所 示,利用 EPR 及17

O-NMR 理論公式,Eqn. 4-12,進行 curve fitting 逼近實驗數 據以求出各個參數如 Table 1 所示。其中除了 q、A/以及HM 定為 30 kJ/mol 23

外,其餘參數皆為可變數。

Table 1. Kinetic and NMR Parameters Obtained from the Simultaneous Fit of

17

O-NMR and EPR Data

Complexes Δ2(s2 1020) v298[ps] kex298/106s1 m298[ns] R298[ps] Hv(kJ mol1) GdDOTAb 0.16  0.01 11  1 4.1  0.1 244 0.1 77  4 49.8  1.5 GdDTPAb 0.46  0.02 25  1 3.3  0.2 303 0.2 58  11 51.6  1.4 bioxa[Gd(DO3A)(H2O)]2a 0.21  0.02 15  1 1.4  0.1 714 0.1 106  14 38.5  1.8 EN[Gd(DO3A)(H2O)]2 0.49  0.02 17  1 1.3  0.1 769 0.1 150  11 35.2  1.0 PI[Gd(DTPA)(H2O)]2 0.93  0.01 12  2 1.1  0.1 909 0.1 130  12 50.0  1.8 a

data from Ref. 12 b data from Ref. 25

Table 1 可看出[PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]的水交換速率與大環雙體金屬錯合物如:

EN[Gd(DO3A)(H2O)]2近似。直鏈型金屬錯合物,如 Gd(DTPA)2,雖然其水交換速率

遠小於大環型金屬錯合物,但是在形成雙體錯合物之後,其水交換速率依然與大環 雙體錯合物相近,由此可得知雙體錯合物的水交換速率不受連接的單體影響。當弛 緩率會受到水交換速率的影響時,其必要條件為水存在時間(τm) 遠小於水分子弛 緩時間(T1P)[ T1P>>τm] ,而當τm值為 1000ns 時,其弛緩率不會受到τm的影響。 因此雙體錯合物其弛緩率的增加大部分是受到分子旋轉時間的影響。 3-4 釓金屬錯合物分子轉動相關時間之研究 在順磁物質中,利用四極柱機制242 H 核的弛緩率,嚴格限制分子內和單一旋 轉分子模式。在其中弛緩率與轉動相關時間之關係如 eqn. 13 所示: R h qQ e T R 2 2 1 1 8 3 1         (13)

(13)

四極柱常數根據2

H 位置,針對在 SP3的 C 原子上其值約 170 kHz 。

將金屬錯合物中羧酸基的位置 C 上的氫重氫化,利用2

H-NMR 即可求出該 位置之縱向弛緩速率。在 310 K,La(III)與 PI(DTPA)2,DTPA,bisoxa((DO3A)2

和 DOTA 形成錯合物的R列在 Table 1。如我們所預測的,由於

[PI{La((2H10)(DTPA)}2]分子量較[La((2H10) DTPA)]大,因此其旋轉相關時間也有

增加的趨勢。

3-4 雙體配位子之分子量與弛緩率之關係

為了瞭解雙體錯合物分子量與弛緩率的關係,我們將不同的雙體錯合物分子 量、弛緩率及內層水分子列在 Table 2,並將分子量對弛緩率作圖,得到 Fig. 8。 由 Table 2 中發現雙體金屬錯合物,如[en{Gd (DO3A)}2]及[PI{Gd(DTPA)}2],其弛

緩率皆大於單體金屬錯合物,如:Gd(HP-DO3A)。更可由 Fig. 8 可知分子量愈 大,其弛緩率有呈線性增加的趨勢。

Table 2. Physical Properties of the Gd(III) Chelates

Chelate Molecular weight Relaxivity r1 (mM1s1/Gd) q HP-DO3A 588 3.7 1.3 MA-DO3A 585 3.5 1 PA-DO3A 647 4.1 0.9 B22Fa 1231 5.1 1.2 C62Ma 1257 5.4 - B225a 1103 6.4 1.1 C42Sa 1201 6.6 1.2 TU1a 1367 6.2 - TU2a 1469 6.9 - EN(DO3A)2 1139 4.2 1.8 PI(DTPA)2 1170 5.2 2.2 a

(14)

Fig.7 Correlation of molecular weight of HP-DO3A(■), PA-DO3A(▲), B22F(●), C62M(◇), B225(○), C42S(╳), TU1(※), TU2(△), EN(DO3A)2(□), and

PI(DTPA)2 (┼) with relaxivity.

3-6 結論 本篇報告主要針對[PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]進行合成、弛緩率、水分子交換速 率及旋轉相關時間的研究。在水分子交換速率方面,雖然連接的配位子由大環 分 子 變 為 直 鏈 分 子 但 [PI{Gd(DTPA)(H2O)}2] 的 水 交 換 速 率 與 [Gd(DTPA)(H2O)]2近似;其分子量較大,增加其R ; 基於上述的原因,造成 [PI{Gd(DTPA)(H2O)}2]高弛緩率。而且釓金屬雙體錯合物隨著分子量的增加,其 弛緩率也有增加的趨勢。綜合上述之特性可繼續作更進一步鍵結特殊取代基或 大分子,以期成為具有潛力之目標化 MRI 磁振造影對比劑。 r1 /Gd m M -1 S -1 Molecular Weight 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

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四.參考資料

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數據

Fig. 1. Structural formula of [BO(DO3A) 2 ].
Fig. 1. Structural formula of [BO(DO3A) 2 ]. p.3
Fig. 2. Structural formula of the ligand {pip(DO3A) 2 } 6 .
Fig. 2. Structural formula of the ligand {pip(DO3A) 2 } 6 . p.4
Fig. 4. Structural formula of the ligand {EN(DO3A) 2 ]} 6 .
Fig. 4. Structural formula of the ligand {EN(DO3A) 2 ]} 6 . p.4
Fig. 3. Structural formula of the ligand {bisoxa(DO3A) 2 ]} 6 .
Fig. 3. Structural formula of the ligand {bisoxa(DO3A) 2 ]} 6 . p.4
Fig. 5 pH dependence of the relaxivity for the[PI(Gd(DTPA)) 2 ]at 37  0.1 C and 20  MHz
Fig. 5 pH dependence of the relaxivity for the[PI(Gd(DTPA)) 2 ]at 37  0.1 C and 20 MHz p.7
Fig. 7 Temperature dependence of the transverse water  17 O relaxation rate at 7.05  T  and  pH  7  for  50  mM  solution  of  [PI{Gd(DTPA)(H 2 O)} 2 ]  The  lines  represent  the simultaneous least-squares fit to all data points as described in the text
Fig. 7 Temperature dependence of the transverse water 17 O relaxation rate at 7.05 T and pH 7 for 50 mM solution of [PI{Gd(DTPA)(H 2 O)} 2 ] The lines represent the simultaneous least-squares fit to all data points as described in the text p.11
Table 1. Kinetic and NMR Parameters Obtained from the Simultaneous Fit of

Table 1.

Kinetic and NMR Parameters Obtained from the Simultaneous Fit of p.12
Table 2. Physical Properties of the Gd(III) Chelates  Chelate  Molecular    weight  Relaxivity r 1 (mM 1 s 1 /Gd)  q  HP-DO3A 588  3.7  1.3  MA-DO3A 585  3.5  1  PA-DO3A 647  4.1  0.9  B22F a  1231  5.1  1.2  C62M a  1257  5.4  -  B225 a  1103  6.4  1.1

Table 2.

Physical Properties of the Gd(III) Chelates Chelate Molecular weight Relaxivity r 1 (mM 1 s 1 /Gd) q HP-DO3A 588 3.7 1.3 MA-DO3A 585 3.5 1 PA-DO3A 647 4.1 0.9 B22F a 1231 5.1 1.2 C62M a 1257 5.4 - B225 a 1103 6.4 1.1 p.13

參考文獻

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