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Academic year: 2021

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文│ 台大兒童醫院小兒部過敏免疫風濕科 俞欣慧醫師

美國國家衛生研究院介紹

我於2017年8月到2018年8月申請Dr. Luigi Notarangelo擔任指導教授做博士後 研究,Notarangelo實驗室隸屬於美國國 家衛生研究院(National Institutes of Health 簡 稱N I H ) 的 國 家 過 敏 與 傳 染 病 研 究 所 (National Institute of Allergy and Infectious Diseases 簡稱NIAID),臨床免疫與微生物 實驗所(Laboratory Clinical immunology and Microbiology 簡稱LCIM)之原發性免疫缺 損基因部門(Immune Deficiency Genetics Section)。

美國國家衛生研究院隸屬於美國衛生 與公共服務部(Department of Health and Human Services 簡稱HHS),主校園位於馬

里蘭州Bethesda市,靠近首都華盛頓DC, NIH成立宗旨是以國家醫學研究促進健康。 我上班的是10號建築物NIH Clinical Center, 提供病患照顧與臨床研究,Clinical Center 有新舊兩棟大樓聯合而成,舊棟1953年 成立的Warren Grant Magnuson Clinical Center,新棟臨床研究中心The Mark O. Hatfield Clinical Research Center (CRC)成 立於2005年,Clinical Center為NIH校園內 最大的建築物,擁有240間住院病房、82 個日間病房、門診區、檢查室、和1600個 實驗室。每年有上千個臨床研究在Clinical Center進行,病患來自世界各地,約有一半 的臨床研究為觀察性研究,一半的研究為 臨床試驗,尤其是phase I和II之臨床試驗, 為首次在人體使用測試安全性與治療效果 之臨床研究。

美國國家衛生研究院進修心得

National Institutes of Health

圖一、Lab meeting 實驗室全體同仁合影 ( 第一排中央為 Dr. Notarangelo,我在他的右手邊 )

96 兒科最前線︱ FRONTLINE PEDIATRICS

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Clinical Center附近有兒童旅館The Children's Inn,自1990年起營運,擁有59 間房,經費完全來自私人捐款,提供來自 世界各地的兒童病患和家人的住宿服務, 目前為止已有超過13,000個病童家庭在此 住宿,NIH中15個國家級研究中心提供兒童 的臨床試驗 (癌症、眼科、心臟肺臟血液、 基因體、 過敏與感染、關節骨骼與皮膚疾 病、兒童健康與發育、聽障與溝通異常、 牙齒與頭顏面、糖尿病消化與腎臟、環境 健康科學、心智健康、神經疾病、護理研 究及NIH臨床中心Clinical Center),兒童臨 床試驗之重要是因為無法用成人與動物實 驗取代,兒童的存活這幾十年來有顯著進 步,臨床試驗功不可沒。 NIH對外是世界上最大的研究經費提供 單位,NIH內部研究計劃Intramural Research Program (IRP),在生醫領域不同實驗室之 間有良好的合作與分工,其中NIH Clinical Center為全世界最大的臨床研究醫院,將 基礎研究的發現轉譯到疾病的診斷、治療 與預防,臨床試驗為IRP之主軸。IRP的22 個研究領域中,我進修的免疫領域,國家 過敏與傳染病研究所與基因與基因體研究

中心(National Human Genome Research Institute)有密切關係,NIH擁有200多個 免疫研究室致力於免疫疾病之基礎、轉譯 與臨床研究,在過敏疾病、感染疾病、原 發與次發免疫不全症、癌症、移植醫學和 自體免疫等領域皆有前瞻性研究。過去免 疫研究的重大突破包括疫苗與佐劑、細胞 激素與趨化激素、免疫不全病毒、原發性 免疫缺損症與自體發炎症候群、免疫疾病 新治療的研發,尤其是單株抗體生物製劑 和基因治療以及HIV治療與疫苗的研究,其 特色為結合基礎免疫學家、醫師、流行病 學家,造就以基礎免疫學為基礎之臨床試 驗,2021年NIH任務導向轉為COVID-19的 臨床試驗與基礎研究,對於新冠病毒疫苗 的研發功不可沒。

進修與研究收穫

Notarangelo教授之實驗室位於NIH Clinical Center西區,編制有兩位正職研究 員、一位研究型主治醫師、一位技術員、 一位博士後研究、兩位博士班學生、一位 學士後助理、四位不同層級之訪問學者(包 括我),我每週固定參與實驗室進度會議、 LCIM研究會議、NIH clinical center之grand 圖二、NIH Clinical Center 北棟與南棟建築物 圖三、NIH Children's Inn 位於 NIH 校園北方

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round與臨床會議、其餘不定期之各種學術 或臨床研討會,每週一三五上午的病房查 房(內科與兒科病房),我學習到原發性免 疫缺損症從兒童到成人之臨床病程,從查 房討論中學習醫療決策以及運用研究與評 估輔助臨床診斷與治療,另外我抽空到NIH Clinical Center檢驗醫學部中的免疫診斷部 門學習免疫功能測試。 我自己的研究計畫包括分析全基因子 定序whole exome sequencing找到致病基 因、在小鼠與細胞株進行基因編輯(gene editing) 利用CRISPR-Cas技術Knock in病人 基 因 突 變,以 建 立 原 發 性 免 疫 缺 損 疾 病 之基因編輯小鼠動物模式、運用實驗技術 包括微滴式數位核酸偵測(digital droplet PCR)、細胞株篩選、流式細胞儀分析表面 分子標記、T細胞受體分析、細胞陪養、T 細胞活化與分裂、小鼠實驗等。 我 在 研 究 的 過 程 中,學 習 到 提 出 假 說,運用適當的研究方法檢測與分析全基 因組,利用病人周邊血單核球上之免疫細 胞表徵(immunophenotyping)、T細胞分裂 測試、干擾素標記(IFN signature)與T細胞 受體分析來了解病人的免疫缺損影響之範 圍,並利用CRISPR/Cas9基因編輯技術,快 速建立細胞株與小鼠模式研究免疫及基因 突變之致病機轉,對於新興基因缺損疾病 為重要的探索過程。 在 N I H 的 研 究 生 涯 , 我 見 識 到 Notarangelo和其他各年齡的實驗室主持人 (50歲到80歲都有)追求醫學研究,追求未知 領域的高度熱情與智慧,頂尖研究室成員 的高效率與研究能量,發表論文的超高速 度,與美國各實驗室明確的合作,我也體 會世界各國研究人員的努力與高度競爭, 臺灣科學家在以日本、中國、印度、韓國為 主的亞洲研究人員中,算是人口稀少力量 分散的族群,但我能與各國的研究人員共 事,辛苦奮戰每天才能下班之餘,在思考 與研究方法上有很大啟發,我受益良多。

生涯影響

我 與 先 生 和 兩 位 孩 子 體 驗 一 年 的 美 式生活,美東天氣四季分明,尤其是漫長 冬天時開車交通狀況意外多,搭捷運轉公 車的通勤遭遇頻繁不預警當機停駛相當不 便利,生活於地廣人稀的住宅區維持一個 家的運作也比台灣吃力許多,然而美東自 然人文環境豐富,孩子能在自由鼓勵式的 美式國小教育成長,全家的收穫與啟發都 很大,在國外吃苦一年之後我們變得更加 堅強,回台灣後我更能珍惜台灣現有的資 源,期許自己將出國進修所學回饋給國內 的病人,並在研究領域持續進步,能有這 份珍貴的進修機會我十分感謝教育部、台 大醫院、老師同事的支持,而能分享傳遞 出國進修的經驗給未來的年輕醫師也是我 的榮幸與快樂。

圖四、我參與NIH Clinical Center 之病房查房與教學

98 兒科最前線︱ FRONTLINE PEDIATRICS

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病 童 住 院 後 , 由 於C R P / P C T 上 升 與Mycoplasma IgM陽性,接受抗生素 Cefazolin和Azithromycin治療,三天後 仍 持 續 發 燒,住 院 第 四 天 追 蹤 血 液 報 告 顯示WBC: 3,630/μL、Hb: 13.5g/dL、 Platelet: 101,000/μL、Neutrophil: 40.9%、 Lymphocyte: 45.1%、Band: 7.0%、ANC: 1,739/μL、CRP: 6.853mg/dL、PCT;1.96 ng/mL、AST/ALT: 190/114 IU/L,因PCT與 CRP持續上升以及臨床發燒症狀未改善,故 更換抗生素為Ceftriaxone和Doxycycline。 由 於 病 患 已 持 續 發 燒 超 過 十 天、且 血液檢查持續呈現白血球和血小板低下, 故會診血液科。理學檢查顯示:扁桃腺紅 腫,肝臟脾臟腫大(右肋骨下緣2–3cm,脾 臟可觸摸)。因腹痛檢查的KUB【圖一】可 見肝脾腫大。 會診後,血液檢驗發現LDH: 1924 IU/l (98–193) 、Uric acid: 3.4 mg/dl (3.5–7.0)、 Fasting TG: 245 mg/dl (<150)、Na: 135 mmol/l (136–144)、Fibrinogen 139.1(mg/ dL)、PT: 12.2 sec (8–12)、aPTT: 35.9 sec (25.4–36)、PCT上升至2.68ng/ml (<0.05)、 Ferritin: 14,892ng/ml (23.9–336)。EBV– IgM,EBV–IgG,EBNA報告全部陰性。骨 髓 抹 片檢 查 顯 示 組 織 球 增 生 與 吞 噬 其 他 血 球【 圖 二 】。由 於 符 合 美 國 血 液 病 醫 學會HLH之診斷標準(ref 1)【圖三】。因 此 診 斷 為:噬 血 性 淋 巴 組 織 球 增 生 症, Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) 文│中山醫學大學附設醫院兒童部 羅佩君醫師 中山醫學大學附設醫院兒童血液腫瘤科 翁德甫主任 一位6 歲 8 個月的男童,過去沒有特別病史,因連續發燒 7 天至 40.5℃,經症狀治療 仍未改善,而來急診就診。過去一週內,病童也有輕微咳嗽、流鼻水、腹瀉、上腹痛 和食慾及活動力稍降低等症狀。在急診做理學檢查顯示喉嚨輕微紅腫,以及右側頸部 淋巴結輕微腫大。抽血檢查顯示WBC: 3,990/μL、Hb: 14.1g/dL、Platelet: 53,000/μL、 Neutrophil: 56.8%、Lymphocyte: 22.0%、Band: 11.9%、ANC: 2,741/μL、CRP: 4.873mg/ dL、ESR: 18mm/hr、PCT: 0.78ng/mL、AST/ALT: 84/46 IU/L、Bilirubin (Direct/Total): 0.1/0.3 mg/dL、Mycoplasma IgM: positive。由於持續發燒與血液相異常,故收住院治療。

我猜,我猜,

我猜猜猜

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噬 血 性 淋 巴 組 織 球 增 生 症 (Hemophagocytic lymphohistiocytosis, H L H ) , 過 去 又 稱 噬 血 症 候 群 (Hemophagocytic syndrome)或感染 相關之噬血症候群(Infection associated hemophagocytic syndrome,IAHS),由於 除了感染之外,其他原因(如癌症或風濕 免疫疾病等)也可能引起HLH,因此正名為 噬血性淋巴組織球增生症。 HLH是由於感染或其他原因,導致免 疫系統錯亂,引發T細胞與巨噬細胞間的回 饋調節失去抑制能力所導致。T細胞釋放 細胞激素引發發燒與刺激骨髓內的巨噬細 胞(組織球)在骨髓與各個器官內吞噬血 球,導致各種臨床症狀的發生。 早期的HLH往往只會以發燒來表現, 抽血檢查可能正常,無血球低下的情形, 肝指數也可能正常或輕微異常,因此常被 誤 認 為 只 是 一 般 病 毒 感 染,但 是 隨 著 發 燒的時間延長,血球可能開始下降,肝指 數 也 逐 漸 升 高,但 此 時 多 半 仍 會 被 診 斷 為感染導致。但是倘若繼續拖延下去,則 可能引發細胞激素風暴(Cytokine release syndrome),病患出現血壓下降與休克, 而倘若繼續被誤診為敗血性休克,沒有給 予正確治療,最終將會導致病患死亡。 臨床上,若懷疑HLH時,檢測Ferritin與 Fibrinogen是一個簡單的方法,一般感染發 炎的時候,Fibrinogen多半會上升,除非病 患因嚴重感染導致瀰漫性血管內凝血病變 才會下降,而在罹患HLH時,雖然體內有發 炎反應,但Fibrinogen由於細胞激素釋放而 加速分解,反而呈現下降的趨勢。而Ferritin 圖三、美國血液病醫學會HLH 診斷標準 (Ref 1) 圖二、病患骨髓抹片檢查顯示組織球吞噬作用 (Hemophagocytosis) 100 兒科最前線︱ FRONTLINE PEDIATRICS 我猜我猜我猜猜猜

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雖屬於發炎蛋白的一種,在發炎時會明顯 上升,但是根據HLH–94研究報告指出,診 斷為HLH之平均Ferritin為2,950/ng/ml,當 Ferritin超過10,000ng/ml時,對於噬血症候 群更有90%以上準確性 (ref 3)。而脾臟腫 大或合併肝脾腫大,也是HLH常見的表現。 HLH的診斷標準(Guideline)如【圖 三、圖四】 無 論2 0 0 4 年 由 國 際 組 織 球 協 會 (Histiocyte Society)訂定的診斷標準(ref 2)或2009年美國血液病醫學會訂定的診 斷標準(ref 1)都可以用來診斷HLH。而在 HLH診斷後,必須立刻給予治療,減少細 胞激素的釋放來改善病情。同時給予類固 醇、環孢靈(Cyclosporine)與化療藥物 Etoposide,可以抑制與殺死錯亂的T細胞與 組織球細胞,控制疾病。千萬不要因為認 為感染嚴重或血球太低而等待感染控制或 血球恢復才給予治療,因為疾病本身就會 導致病情惡化與血球下降,不針對HLH給 予對症下藥,病情只會惡化,終會導致不 可挽回的地步。而過去研究指出可以給予 免疫球蛋白治療HLH,但是HLH–2004治療 Guideline (ref 2)均無建議使用。而倘若檢測 出EBV病毒感染,則可以給予Rituximab來加 強治療效果(ref 4)。 回 到 我 們 的 病 患,因 為 發 燒 超 過 十 天時,且白血球與血小板下降而會診血液 科。雖 然 住 院 時 理 學 檢 查 無 明 顯 肝 脾 腫 大,但是隨著疾病進展,肝脾逐漸腫大, 而KUB也可以佐證肝臟明顯變大,脾臟也 超出了肋骨下緣。而在發燒多天時,白血 球明顯下降與逐漸下降的血小板與肝脾腫 大,加上Ferritin>10,000ng/ml與Fibrinogen 下降,骨髓檢查出現Hemophagocytosis, 即可符合美國血液病醫學會對HLH的診斷 標準。之後開始給予病童類固醇、環孢靈 與Etoposide進行治療,發燒立刻改善, 圖四、國際組織球協會HLH 2004 Protocol 診斷 標準(Ref 2)

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血液指數在兩週後逐漸恢復,疾病緩解而 出院。只需要完成後續治療,即可恢復健 康。 對於持續發燒的兒童病患,尤其是年 紀越小的兒童,臨床醫師除了考慮感染或 川崎症之外,HLH一定要納入鑑別診斷之 一。而診斷出HLH之後,病患血球常常非常 低下且身體狀況不佳,此時又必須給予免 疫抑制與化療,風險極高,常導致臨床醫 師決策困難與家屬的猶豫不決,但若無即 時救治,則病童死亡率極高。本院對於HLH 的診斷與治療經驗豐富,對於HLH引起的 相關併發症(全血球低下、多重器官衰竭 等)處理經驗豐富,對於頑固性或復發性 之噬血症候群,本院更可以進行半吻合周 邊血幹細胞移植,利用父母的周邊血幹細 胞即時救治危急病患,避免因找不到幹細 胞捐贈者而無法給予即時治療的遺憾。面 對困難診斷與治療的兒童血腫病患,我們 醫療團隊永遠都會堅守最後一線,以治癒 病童為己任。 參考文獻: 1. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders, Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009;127-31.

2. R E V I E W H L H - 2 0 0 4 : D i a g n o s t i c a n d T h e r a p e u t i c G u i d e l i n e s f o r Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124–131 3. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic

lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol, Blood. 2011;118(17):4577. Epub 2011 Sep 6. 4. Treatment of Epstein Barr virus-induced

haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens, British Journal of Haematology, 2013, 162, 376– 382 現職 • 中山醫學大學附設醫院兒童部總醫師 學歷 • 中國醫藥大學醫學系學士 經歷 • 中山醫學大學附設醫院兒童部住院醫師

【羅佩君】

102 兒科最前線︱ FRONTLINE PEDIATRICS 我猜我猜我猜猜猜

參考文獻

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