Bisphosphonates Applied in Periodontal Therapy and the
Implication of Periodontitis in Bisphosphonate-related
Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ): A Literature Review
Chen Yung-Li
Department of Dentistry, Tainan Municipal An-Nan Hospital Dental School, Taipei Medical University
Bisphosphonates (BPs) are currently widely used in treatment of a large group of bone diseases like osteoporosis, cancer metastases to bone or multiple myeloma because of their capability of inhibiting osteoclast activities. Due to their reducing alveolar bone resorption caused by periodontitis, BPs are also experimentally used in treatment of periodontal diseases systemically or topically. This literature review introduces the history and basic pharmacological mechanism of BPs as well as the implication of periodontitis in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. In addition, we also examine their use in treating periodontal diseases from animal models and human clinical trials. Our limited review supported that BPs have a potential positive effect on clinical periodontal parameters and there is no direct cause-effect evidence between periodontitis and BRONJ. More well-controlled and
log-tern clinical studies are needed to further evaluate the clinical benefit and safety of this class of drug in the routine periodontal treatment.
Key Words: Bisphosphonates; Bisphosphonate-related Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ); periodontitis
Address: No.66, Sec. 2, Changhe Rd., Annan Dist., Tainan City 70965, Taiwan Tainan Municipal An-Nan Hospital
雙磷酸鹽用於牙周治療及牙周炎與雙磷酸鹽藥物引發之顎
骨壞死之關聯
: 文獻回顧
陳勇利 台南市立安南醫院牙科 台北醫學大學牙醫學系 雙磷酸鹽類由於具抑制噬骨細胞能力，目前被廣泛使用在治療一些骨性疾病 ， 像是骨質疏鬆症、癌症之骨轉移、和多發性骨瘤等。由於此藥亦會抑制牙周炎 造成之齒槽骨吸收，因此亦被實驗性的全身或局部投與運用在牙周病的治療。 本文獻回顧針對雙磷酸鹽類藥物之歷史、基本藥理特性、及牙周炎對雙磷酸鹽 相關之惡骨壞死之關聯性做一基本介紹。此外，藉由動物及臨床試驗結果探討 雙磷酸鹽用於治療牙周病的效用。在我們有限度的文獻回顧指出雙磷酸鹽藥物 對於牙周治療的臨床效益是有正向幫助的，而牙周炎與雙磷酸鹽相關之顎骨壞 死並無直接因果關係。然而還有待更多嚴謹設計及長期觀察的臨床試驗來評估 此藥物的臨床效益和安全性是否可用來成為常規性的牙周治療用藥。 關鍵語: 雙磷酸鹽、雙磷酸鹽相關之顎骨壞死、牙周炎 地址: 台南市安南區長和路二段 66 號 台南市立安南醫院 電話: (06) 3553111 陳勇利 醫師 E-mail: [email protected]雙磷酸鹽藥物簡介
1. 歷史回顧 雙磷酸鹽(Bisphosphonates, 以下簡稱 BPs)於 1950 年代首先被合成出來用於取 代清潔劑(detergent)中的焦磷酸鹽類(pyrophosphate)成分，局部應用可減少牙結 石形成。1966 年動物實驗發現 PBs 可以保存骨質，直到1987 年第一代的 BPs 藥物由Procter&Gamble 公司上市後，才陸續被運用在多發性骨髓瘤、骨轉 移癌症病患、及骨質疏鬆症等與骨相關疾病之治療1。國人最常服用之BPs 藥 物- 福善美(Fosamax®)則是在 1995 年獲得美國食品藥物管理局核准用於治療骨 質疏鬆症。 全台灣目前約有三十七萬患者服用 BPs 藥物來治療骨質疏鬆症，目前已知該 藥物常見的嚴重藥物不良反應包括了大腿股骨非典型性骨折2(atypical femur fracture)、食道癌3、及顎骨壞死 (osteonecrosis)。 2. 化學結構 (圖一) BPs 的 基 本 結 構 P-C-P 不 易 被 水 解 ， 會 與 骨 骼 之 氫 氧 磷 灰 石 (hydroxyapatite)產生鍵結，因而造就其極強骨組織親合性和極長半衰期。側 鏈R1影響藥物與骨頭的鍵結的強度，若含氫氧基越多，與骨頭結合力越強，代 表藥物在骨頭擴散作用越低、停藥後完全由骨組織移除的所需時間也越長；R2 側鏈與藥物效價，即抑制噬骨細胞能力有關，可以分成含氮與不含氮兩大類， 含氮者具有較高的效價，且較易造成顎骨壞死之併發症。3. 藥物動力學 此藥為高極性化合物，不易進入細胞，故對一般組織的毒性很小，若經由口 服後在胃腸中的吸收非常差，大致只有不到百分之一會被吸收，此藥一進入血 液循環後，大部分集中到骨骼，只有不到一半會經由腎臟以原形排出。 4. 藥理機轉: BPs 對礦質化骨組織中的氫氧磷灰石具有高度親和力，故此藥進入人體後會 選擇性地被人體骨組織所吸收，而骨吸收發生時，附著在骨骼之BPs 會經由內 噬作用(endocytosis)進入噬骨細胞內，進而干擾細胞內生化反應的進行達到抑制 噬骨細胞活性作用，含氮和不含氮藥物藥理機轉有所不同4:
(1) 不含氮 BPs: 在噬骨細胞內代謝成仿 ATP (analogues of adenosine triphosphate)
結構，進而抑制細胞內需要ATP 為能量的酶作用，如抑制細胞內氫離子幫
V-ATPase 之代謝，使氫離子無法釋出至胞外進行骨溶解作用5。
(2) 含氮 BPs6:
a. 干擾 ATP 作用(與不含氮磷酸鹽機轉相同)。
b. 與 mevalonate pathway 之 FPP 合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase)結合，抑 制 FPP 合成酶活性，進而干擾 GTP 結合蛋白(guanosine triphosphate binding protein)之轉譯後修飾(post-translational modification)作用，造成噬骨細胞細胞骨 架破壞使表面皺褶(ruffled border)喪失(噬骨細胞需要形成 ruffle border 才能進行 骨吸收)及影響內小體傳遞 (endosome trafficking)和 integrin 訊號傳遞進行，進一 步降低噬骨細胞活性和增生(proliferation)。
c. 降低噬骨細胞再招集(recruitment)能力
d. 使成骨母細胞(osteoblast)產生抑制破骨細胞因子。
目前衛生署核准之BPs 藥物有六類，依投與方式不同又可分為口服與針劑
劑型，藥物之適應症、投與途徑及效價介紹詳述於(表一)。
雙磷酸鹽藥物引發之顎骨壞死
(Bisphosphonate-related Osteonecrosis
of the Jaws, BRONJ)
BPs 藥物相關之顎骨壞死(Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，以 下簡稱BRONJ)在 2003 年首先由美國口腔外科醫師 Marx 提出 36 例在以靜脈注 射BPs 患者身上發現了缺血性顎骨壞死(avascular necrosis of bone)現象7。因此生
產服善美的美商默沙東(Merck)藥廠 2005 年在美國國家食品藥物管理局要求下， 已於藥品包裝上加註警語，我國行政院衛生署於2007 年 12 月、2008 年 7 月及 2010 年 3 月三度發布新聞稿提醒「骨質疏鬆治療藥物可能引起顎骨壞死之不良 反應」。 1.定義 為避免誤診，美國口腔顎面外科學會 2007 年對於 BRONJ 診斷提出明確的定 義:「無顎骨區放射線治療的病史、曾經或目前持續服用雙磷酸鹽類藥物、顎骨 曝露壞死現象持續超過八周以上」這三項條件，若顎骨壞死持續時間少於八周， 則歸為疑似病例8。 2. 盛行率
由於齒槽骨之骨置換重塑率極高，因此顎骨所含雙磷酸鹽類濃度會遠高於身 體其它部位的骨骼，因此死骨沈積的效應在顎骨遠比身體其他部位來得嚴重，
下顎與上顎發生比約為2:19。至今已有上萬例以上與BPs 相關之顎骨壞死病例
報 告 ， 製 造 商 贊 助 的 研 究 BRONJ 盛 行 率 在 0.1% 到 0.8% 之 間 ， 獨 立 的 IMF(International Myeloma Foundation)統計則在 5-10%之間10。若以給藥的方式
來區分，2012 年 Ata-Ali 等人的文獻回顧指出口服 BPs 的 BRONJ 盛行率為 0.01-0.04%，靜脈注射給藥的盛行率為 0.7-12%，但若給藥時間超過三年，盛行率則 會提高至21%，而牙科診療過程最大的危險因子為拔牙，靜脈注射給藥合併拔 牙患者BRONJ 發生率為 6.1-9.1%11。 3. 機轉 為了維持骨頭生理活性，正常骨頭是處於骨吸收和骨沉積的動態平衡，以 達到新陳代謝機能。BRONJ 的機轉尚未完全釐清，推測是 BPs 抑制了噬骨細胞 活性，舊骨無法被破壞移除自然也不會有成骨母細胞造成骨頭的新生，進而產 生了死骨的沉積，尤其是有其它危險因子存在時12,13。 4. 治療 目前已有的研究資料顯示尚無任何有效方法可減緩BRONJ 的病程，最好的 方式就是事前的預防14。若一旦發生，治療方針還是傾向於疼痛控制之症狀治療 及避免進一步的感染發炎之保守性治療為主。一般常見的處置建議及其實際臨 床效用如下15,16: (1) 抗生素治療及使用 0.12% chlorohexidine 漱口水來維護口腔衛生: 可避免感染
及進行感染控制，但通常不會改善顎骨壞死狀態。 (2) 腐骨清創: 大範圍清創會進一步使骨質釋出更多雙磷酸鹽藥物作用於噬骨細 胞，因此預後不佳，甚至會加重病情，局部生理食鹽水沖洗灌流可能還較有效。 (3) 高壓氧治療: BRONJ 與放射線骨壞死在組織學下觀察不同，並非像放射線骨 壞死由缺氧性壞死造成，故高壓氧治療並無實質幫助。 (4) 停藥: 此藥在血液循環中多被骨組織吸收，在骨骼中可以維持數週至數十年 之久，所以短期停藥並無實質幫助17。
牙周炎與
BRONJ 關係
1. 牙周炎誘發 BRONJ 可能機轉 (圖二) 2011 年 Aghaloo 等人18依據動物實驗模式提出一套牙周炎誘發BRONJ 機轉的 假說，(圖二 A)為無 BPs 投與情形下健康牙周組織，齒槽骨之皮質骨均質而界限 明確(uniform and well-defined)，當有牙周炎情形發生(圖二 B)齒槽骨周圍呈現炎 性的環境(圖灰色部分)，正常免疫防禦機制會進一步造成齒槽骨的吸收，使骨 頭遠離炎性病灶區域。(圖二 C)當有 BPs 投予時，健康牙周狀態下齒槽骨會因 BPs 降低噬骨細胞活性使得骨密度提高、海綿股變得較不明顯，一旦牙周組織 發炎(圖二 D)，由於噬骨細胞活性已經被抑制，骨頭無法透過正常免疫機制吸收 而遠離炎性病灶區，導致骨頭暴露於充滿細菌毒素、炎性細胞激素環境下對骨 細胞造成傷害，使得骨頭壞死腐骨沉積，因而造成BRONJ。 2. 流行病學研究Jadu 等人19以所做回溯性觀察發現BRONJ 患者中，79%伴隨有牙周炎現象， 不過由於本篇是單以X 光片作為確認有無牙周炎依據，然而齒槽骨高度只能顯 示牙周破獲後之"結果"，並未記錄牙周囊袋、探測出血(bleeding)等其它表示牙 周發炎狀態之臨床指標，另外，由於樣本年齡層就是牙周炎比例高之高年齡層 而牙周炎較嚴重者其拔牙比率相對也較高，因此並無法確認兩者間的因果關係。 Hoff 等人20以病歷記載內容所做的回溯性觀察4019 位接受 BPs 藥物治療患者， 確診的29 位 BRONJ 患者中 28 位曾接受牙科治療，其中 41%患有牙周炎，但牙
科診療中BRONJ 相對風險比(hazard ratio)最高的是拔牙。Carmagnola 等人21針
對以BPs 治療的癌症患者，以全景 X 光片推估牙齒周圍剩餘齒槽骨百分比，再
以有無BRONJ 併發症出現分為兩組，發現有 BRONJ 組對上無 BRONJ 組所剩
餘齒槽骨百分比較低 (65.08% 對上 68.93%)，不過並無統計上差異存在。 由已知的研究來看，目前尚無條件控制良好而完整性的實驗數據明確顯示牙 周炎確實為BRONJ 的危險因子(risk factor)。
雙磷酸鹽用於治療牙周炎效用
1. 分子生物學觀點
由於牙周炎所造成的骨破壞是藉由噬骨細胞所達成，而噬骨細胞活性又會被 雙磷酸鹽藥物所抑制，因此從九零年代開始就有學者提出利用此藥物來抑制牙 周病齒槽骨破壞或增加植體骨整合成功率。
由 分 子 生 物 學 觀 點 來 看 ， 牙 周 炎 患 者 在 牙 齦 組 織 及 牙 齦 溝 液 體 matrix metalloproteinases (MMP) 表 現 會 有 上 升 趨 勢 ， 而 tissue inhibitors of MMPs (TIMPs)則會抑制 MMP 的活性，MMP 和 TIMP 間的不平衡就導致牙周組織的破 壞22。 Buduneli 等人23在老鼠實驗中先以內毒素(Lipopolysaccharides, LPS)誘發 老鼠牙周炎，再以將其分成靜脈注射BPs 與未注射 BPs 兩組，之後利用組織免 疫染色法觀察，發現注射BPs 這組 MMP-8 表現會降低同時 TIMPs-1 表現會上升， 作 者 指 出 雙 磷 酸 鹽 可 能 是 藉 由 抑 制 前 列 腺 素(prostaglandin,PG) 間 接 抑 制 MMPs。Ozdemir 等人24以ligatures 誘發老鼠牙周炎的實驗發現以靜脈注射 BPs 者其MMP-9 和 interleukin-1β 表現均會下降，所以 BPs 藥物除了會抑制 MMP 外， 可能還有抑制炎性界質(proinflammatory mediators)的作用。Nakaya 等人在 in vitro 實驗中發現加入 BPs 培養的人類牙周韌帶細胞，MMP-1、 MMP-3 量會呈 現明顯下降25。 2. 動物實驗 (表二) 動物實驗模式是以套環(ligatures)或內毒素誘發產生牙周炎，再以口服、注射 或局部塗與BPs 藥物，比較藥物對牙周治療的影響。大多數結果(表二)都顯示 傳統牙周治療若輔以BPs 對牙周治療有正向幫助，例如有較少的齒槽骨吸收量、 較低的炎性反應等。而翻瓣手術若合併局部塗與雙磷酸鹽類藥物會減少因手術 時骨頭暴露所造成的吸收作用。對牙周骨引導再生術方面的研究，Houshmand 等人26於八隻羊每隻各創造出三個人工骨缺陷(intrabony defect)，第一個骨缺陷
填入BioOss、第二個給予 BioOss 加上雙磷酸鹽、第三個當控制組未給予任何治 療，六周後骨充填(bone fill)百分比分別為 34%、46%、24%。 3. 全身性給藥之人體試驗 (表三) 2006 年 Jeffcoat27進行的一個實驗性的雙盲研究，先排除骨質疏鬆症患者， 共選取了335 位年齡介於 30-79 歲有中度至重度牙周炎的患者，其中有 162 位男 性、173 位女性，將患者任意分成兩組，實驗組每周一次口服 70mg 的福善美， 對照組則給予安慰劑，經過非手術性牙周治療後，每三個月定期回診維護，兩 年的觀察均無顎骨壞死現象出現，且實驗組有較少的牙齒喪失，而骨質密度較 低者若有服用福善美，齒槽骨密度有增加傾向。Takaishi 等人28對四位採取了所
謂 ICE (intermittent cyclical etidronate)療法: 每日口服 200 mg etidronate 持續二
周之後停藥3-6 個月再重複之前的循環，這些患者都有先經過傳統非手術性牙 周治療後再施予ICE 療法，4-5 年觀察發現，服藥者牙周囊袋、牙齒動搖度都獲 得 明 顯 改 善 。2009 年 Graziani 等人29將 患 者 分 成 有 兩 組 ， 實 驗 組 給 予 每 周 neridronate 12.5mg 肌肉注射持續三個月合併非手術性牙周治療，對照組則只給 予非手術性牙周治療，六個月觀察發現兩組間的牙周臨床數值並無統計上差異， 不過與未治療前相比兩組牙周狀況都有明顯改善，作者的解釋無差異的原因可 能與neridronate 無抑制 MMP 活性、給藥期太短(三個月)及非手術性治療效果太 明顯且而掩飾服藥效益等因素造成。 4. 局部性給藥之人體試驗 (表三) 由於全身性投與雙磷酸鹽已被證實可能會造成顎骨壞死，尤其是其風險會
因服藥期間拉長即拔牙後而升高，因此全身性給藥用於牙周治療的效果這方面 的臨床試驗極少，有些學者認為局部性給藥(topical medication)是較為可行的方 法。2012 年 Sharma 和 Pradeep 等人在 Journal of Periodontology 發表了一系列的 臨床實驗報告，分別以牙根整平術合併1% alendronate gels 注射於牙周囊袋內的 患者當作實驗組、牙根整平術 (root planing)合併給予安慰劑(placebo gel)的患者 做 對 照 組 ， 針 對 慢 性 牙 周 炎30(chronic peridontitis) 、 快 速 進 行 性 牙 周 炎31
(aggressive peridontitis)、及患第二型糖尿病的慢性牙周炎32患者觀察六個月，結
果 發 現 實 驗 組 不 論 是 在 牙 周 囊 袋 的 減 少 、 臨 床 附 連 的 增 加 、 斜 性 骨 缺 損 (intrabony defect)的骨量增加都較對照組明顯，且是有統計上的差異。2013 年 Pradeep 等人33研究以牙根整平術配合1% alendronate gels 治療第二級牙根分叉缺
陷的牙齒同樣獲得較佳的臨床效果。利用牙齦溝給藥是否真能產生骨抑制之實 際效用值得存疑，因雙磷酸鹽在腸胃道吸收效益極差，只有約不到1%會被吸收， 所以在牙齦溝的藥物是否可通過口腔上皮及結締組織屏障而與齒槽骨附著產生 抗骨吸收效用尚有待進一步證實，不過Sharma&Pradeep 等人得到的臨床效果似 乎不錯，筆者推測這可能與雙磷酸鹽類可抑制 MMP 活性及牙結石生成之原因 有關，而非抑制抗骨吸收能力。 在我們有限度的人體試驗文獻回顧中除了有一篇文獻外34，其餘研究都顯示 牙周治療合併全身性投與雙磷酸鹽藥物對牙周治療的臨床結果改善是有幫助的 (表三)。
結論
雙磷酸鹽類藥物治療的患者中，牙科治療過程最可能造成 BRONJ 的危險因子 為拔牙，至於牙周炎在BRONJ 扮演的角色尚有爭議，還有待更多而完整的研究 來驗證。BRONJ 的治療，至目前為止尚未有一個明確的治療成效，因此多數學 者還是比較傾向於疼痛控制及控制傷口感染的保守性治療為主。而 BPs 用於治 療牙周炎之成效，從大多數的動物及人體試驗所做的結果都傾向於正向的幫助， 且無引發BRONJ 案例出現，口服或局部性的給藥似乎為較易被接受的給藥途徑， 但BPs 能否成為常規性治療牙周炎之輔助用藥，還有待更多完整而嚴謹的研究 來驗證其安全性和臨床效用。 圖一、雙磷酸鹽藥物化學式。圖二、牙周炎誘發BRONJ 之假說18。 表一、行政院衛生署核可之雙磷酸鹽藥物 藥品學名 英文商品名 (藥廠、中文名稱) 給藥 途徑 衛生署核准適應症 R2 側鏈 含N 抗骨吸收效價 Alendronate Fosamax、 Fosamax Plus D (默沙東‧福善 美錠) PO 停經婦女骨質疏鬆 症之治療。 有 1000 Etidronate Didronel (培力‧ 益良骨錠) PO Paget’s disease 之 症狀治療劑、異位 性骨化症之預防與 治療 無 1 Ibandronate Boniva (臺灣為 Bonviva) 羅氏‧骨得寧注 射劑 IV 用於治療或預防停 經後婦女之骨質疏 鬆症。 有 10000
Pamidronate Aredia 臺灣諾華‧雷狄 亞注射劑 IV 惡性腫瘤之蝕骨性 骨頭轉移、惡性高 血鈣症 有 100
Risedronate Actonel, Actonel
W/Calcium 賽諾菲安萬特‧ 愛骨泰膜衣錠 PO 治療及預防停經後 骨質疏鬆症及類固 醇性骨質疏鬆症 有 50000 Zoledronatic acid Reclast, Zometa 臺灣諾華‧卓骨 祂凍晶注射劑、 骨力強注射液 IV 1.治療惡性腫瘤之 高血鈣併發症。 2.針對多發性骨 瘤、乳癌、前列腺 癌發生於骨骼或產 生骨轉移之病患， 可預防其骨骼受傷 事件。 有 > 10000 表二、雙磷酸鹽用於治療牙周炎之動物試驗 作者 牙周炎 雙磷酸鹽總類 對牙周效用 (年份) (對象) (投與方式)
Ozdemir24 ligature 誘發 Clodronate ABR 不變
(2012) (DM 老鼠) (肌肉注射) ↓MMP-9; IL-1β
Houshmand26 creative bony Pamidronate ↑ Bone fill
(2007) defect (羊) (加入 BioOss) ↓osteoclast number
Buduneli23 LPS 誘發 Alendronate ABR 不變
(2007) (老鼠) (IV 注射) ↓MMP-8 ↑TIMP-1
Goya35 ligature 誘發 Olpadronate ↓ ABR (2006) (老鼠) (局部塗與) ↓ PDL 破壞
Menezes36 ligature 誘發 Alendronate ↓ ABR
(2005) (老鼠) (皮下注射) (與注射劑量成反比)
↓ Fusobacterium nucleatum
(2003) (老鼠) (口服) ↓PMN migration
Kaynak38 無 Alendronate ↓ABR (2003) (老鼠- 翻瓣手術) (皮下注射)
Binderman39 無 Alendronate ↓ABR (2000) (老鼠- 翻瓣手術) (局部給藥)
* ABR: alveolar bone resorption; DM: diabetes mellitus; LPS: lipopolysaccharide; MMP: matrix metalloproteinase; IL: interleukin; PDL: periodontal ligament; PMN: polymorphonuclear leucocyte; Pg: Porphyromonas gingivalis; TIMP: tissue inhibitors of MMPs
表三、雙磷酸鹽類治療牙周炎之人體試驗
作者 牙周狀況 雙磷酸鹽總類 對牙周效用
(年份) (實驗/ 對照組樣本) (投與方式) (觀察期)
Pradeep33 class II furcation Alendronate ↓PD,CAL, ABR
(2013) (69 顆 lower molars) (1% gel-牙齦溝) (1 年)
Sharma & CP30(33/33 sites) Alendronate ↓PD,CAL, ABR
Pradeep AP 31(26/26 sites) (1% gel-牙齦溝) (6 個月)
(2012) CP with DM32(34/36 sites)
Gupta40 infrabony defect 手術加入 OsteoGen ↑ bone fill (2011) (15 人-splited mouth) 與 Alendronate PD, CAL 無差異 (6 個月)
Graziani34 CP (30/30 人) Neridronate 與對照組比較無差異
(2009) (肌肉注射 3 個月) (6 個月)
Jeffcoat27 中、重度 CP Alendronate 牙齒喪失數目較少
(2006) (167/ 168 人) (口服) (2 年)
(2005) (41/ 25 人) Risedronate ↓PD, BOP, CAL (口服) (1 年)
Takaishi28 CP Etidronate ↓ PD
(2003) (4 位女性) (ICE 口服) ↓tooth mobility (4-5 年)
* ABR: alveolar bone resorption; CP: chronic periodontitis; AP: aggressive periodontitis; ICE: intermittent cyclical etidronate
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