腎臟移植與C型肝炎

陳孟財　劉耀隆　黃秋錦

腎臟移植專輯

通訊作者： _{黃秋錦 副院長} 地　　址： _{台中市北區育德路2號} 中國醫藥大學附設醫院腎臟科 電　　話：_{(04) 22052121-2902} Email：cch@mail.cmuh.org.tw

腎臟移植專輯

P1∼5 1

前言

慢性肝臟疾病是影響腎移植患者存活率一 個重要的因素，約有8∼28%腎移植的患者因 為慢性肝臟疾病而導致死亡[1]。其中C型肝炎 (HCV, chronic hepatitis C)是造成腎移植患者慢 性肝臟疾病最主要的原因。因此C型肝炎是影 響腎移植患者及移植腎存活率重要因素之一。 C型肝炎的高盛行率及容易造成腎臟移植患者 死亡及降低移植腎存活率，所以透析及腎臟移 植患者C型肝炎治療的重要性不可言喻。

盛行率

C型肝炎在血液透析患者的盛行率因各地 區而有所不同；C型肝炎的盛行率在血液透析 患者要比一般患者高出許多。影響透析患者感 染C型肝炎的因素有輸血的次數，透析時間的 長短及透析的種類[2]。輸血次數越多，透析 時間越長及血液透析的患者都較易感染C型肝 炎。根據統計C型肝炎在長期接受血液透析患 者的盛行率約是3.4∼32.1% [3]透析患者中，C 型肝炎帶原者較非C型肝炎帶原者有較高的死 亡率(33.0% versus 23.2%)；死亡原因中，C型 肝炎帶原者較非C型肝炎帶原者有較高的比率 因為肝癌及肝硬化而死亡(分別是5.5% versus 0.0%及8.8% versus 0.4%) [4]。 而C型肝炎在腎移植患者的盛行率約10到 49% [5]，大部分患者為腎臟移植前在透析過 程中即已感染C型肝炎，有些患者是因術前輸 血或器官移植感染C型肝炎。腎移植後患者1 年及3年的存活率，C型肝炎帶原者為81.4%及 68.5%；非C型肝炎帶原者為97.1%及92.9%。 腎移植後移植腎1年及3年的存活率，C型肝炎 帶原者為81.2%及64.1%；非C型肝炎帶原者為 93.2%及84.1%。C型肝炎帶原的腎移植患者 中，接受屍腎，之前有過腎移植，腎移植前患 有糖尿病以及有較高的Knodell score (末期肝 臟疾病組織學的評估指標，分數越高表示越嚴

腎臟移植與

C型肝炎

陳孟財　劉耀隆　黃秋錦 中國醫藥大學附設醫院 _腎臟科 透析患者較一般人容易感染C型肝炎，感染C型肝炎不但會造成慢性肝臟疾病更會產生 腎絲球腎炎，降低透析患者的存活率。腎移植患者免疫抑制劑的使用會讓腎移植後C型 肝炎病毒大量複製，降低腎移植患者及移植腎的存活率。本文章將就C型肝炎在透析及 腎臟移植患者的盛行率，診斷，臨床表現，疾病病程及治療作分析與討論 關鍵詞：_{C型肝炎，腎移植}

重)死亡率較高[6]，C型肝炎病毒的基因型不影 響等待腎移植透析患者的存活率[7]，目前尚無 研究指出C型肝炎病毒的基因型是否會影響C 型肝炎帶原腎移植患者的存活率。

診斷

肝指數在慢性C型肝炎的患者不一定會升 高，尤其是透析患者；因此C型肝炎的診斷必

須靠檢驗anti-HCV antibody (EIA,enzymes

im-monuassays)或 HCV RNA。Anti-HCV antibody

是懷疑C型肝炎病毒感染的常規檢查；而HCV RNA是用來確診C型肝炎病毒的活性。肝臟切 片仍是評估疾病嚴重程度的標準檢查[8]。

臨床表現

一、肝臟疾病 C型肝炎是腎移植後一個重要的問題。腎 移植後所使用的免疫抑制劑會加速C型肝炎病 毒的複製而惡化肝臟的疾病。腎移植後不僅C 型肝炎病毒的病毒量會增加，肝指數正常的患 者比例也會顯著下降。所以建議尚在透析階 段，腎移植前治療C型肝炎，使HCV RNA在 腎移植前能夠轉為陰性。腎移植後肝臟疾病的 進展和腎移植前肝疾病的嚴重程度，罹病時 間的長短，組織病理學變化，是否合併B型肝 炎的感染和免疫抑制劑使用的種類有密切的 相關[9]。使用抗淋巴球製劑(Anti-lymphocyte preparations)的患者更容易誘發肝疾病。根據 一項研究，分析209個C型肝炎帶原的腎移植 患者，肝臟切片顯示50個患者呈現慢性活性肝

炎(Chronic active hepatitis)，8個患者呈現肝硬

化，2個患者呈現纖維化膽汁鬱積性肝炎[10]。 二、 _{纖維化膽汁鬱積性肝炎(fibrosing} chole-static hepatitis) 是一種罕見但嚴重的肝疾病，表現為膽汁 鬱積(cholestasis)合併輕微到中等程度肝指數異 常；肝功能惡化非常快速，常導致肝衰竭。當 C型肝炎的患者呈現膽汁鬱積合併肝功能急速 惡化，應立即實施肝臟切片檢查[11]。 三、 C型肝炎相關的腎絲球疾病 C型肝炎病毒除了會造成慢性肝臟疾病， 也會造成腎絲球疾病。和_{C型肝炎病毒相關的} 腎絲球疾病有第一型膜性增生性腎絲球腎炎合 併或不合併冷凝球蛋白血症_{(Type I}

membrano-proliferative GN (MPGN) with or without cryo-globulinemia)；另外還有比較少見的膜性腎絲 球腎炎_{(membranous GN)。C型肝炎帶原的腎臟} 移植患者的移植腎也會出現_{C型肝炎導致的腎} 絲球疾病。臨床上以腎功能異常、蛋白尿及血 尿來表現_[12]。 四、 _{C型肝炎和腎移植後新發生糖尿病的關係} 腎移植患者約有兩到三成在腎移植後三年 內新罹患糖尿病[13]。研究發現C型肝炎和腎 移植後糖尿病的發生有很強的關聯性[14]。其 他的因素包括類固醇及免疫抑制劑(calcineurin inhibitor，尤其是tacrolimus)的使用也會促成腎 移植後糖尿病的發生。C型肝炎的感染也會增 加胰島素的抗性。所以或許治療C型肝炎病毒 可以降低腎移植後糖尿病發生的機會。

治療

C型肝炎的治療主要包括兩種藥物，干擾 素(Interferon)及Ribavirin。干擾素(Interferon)及 Ribavirin的合併療法對於C型肝炎的治療效果 最好。其中干擾素(Interferon)又分為Pegylated 及non-Pegylated，最主要的差別在於藥效的長 短。Non-Pegylatedinterferon為傳統的、短效的

干擾素，一個星期注射三次；而Pegylated in-terferon，又分為peg-IFN α2a和peg-IFN α2b， 是傳統的干擾素加polyethylene glycol，為長效 型的干擾素，一個星期只需注射一次。干擾素 對於腎移植患者最主要的副作用是造成移植腎 的急性排斥，降低移植腎的存活率。 Ribavirin是經由腎臟排除，主要的副作用 為溶血性貧血，會加重腎臟移植患者的貧血， 因此需要更高劑量的紅血球生成素

(recombi-nant human erythropoietin; rHuEPO)或輸血。

治療C型肝炎不但可以降低透析患者腎移 植前後慢性肝臟疾病所帶來的長期併發症；因 C型肝炎導致的腎絲球腎炎亦可以因為病毒的 清除而使腎功能穩定，並能預防腎移植之後腎 絲球腎炎的復發及腎移植後糖尿病發生的機 會。 由於腎臟移植後使用干擾素治療C型肝炎 容易造成移植腎的急性排斥，所以一般建議在 腎臟移植之前先治療C型肝炎。(圖1)干擾素的 單一療法是透析患者C型肝炎的標準治療，傳 統的干擾素(Nonpegylated IFN)三百到五百萬 單位，一周三次，總共24到48周對於感染C型 肝炎的血液透析患者有中等程度的效果。我 們可以在治療三個月(12周)之後測HCV PCR， 如果HCV PCR仍然維持陽性，代表治療效果 不好，此時應該終止干擾素的治療。至於

non-pegylated 和non-pegylated interferon哪一種效果較

好，目前尚無定論[16]。 另外有許研究提出使用干擾素合併低劑量 的ribavirin來治療感染C型肝炎的透析患者； ribavirin的劑量為每天到每周三次200 mg。治 療過程中通常需要較高劑量的rHuEPO或輸血 來治療ribavirin造成的貧血。 目前針對腎移植患者不建議常規治療C型 肝炎，主要是考量干擾素會誘發急性排斥。但 某些特殊情況之下，接受抗C型肝炎病毒治療 認為是有幫助的；譬如腎移植之後發生C型肝 炎相關的腎絲球腎炎，以及前面所提到的嚴重 的膽汁鬱積性肝炎。 腎移植之後何時治療C型肝炎會影響急性 排斥發生的機率。腎移植後的第一年，產生急 性排斥的機率原本即偏高，若此時再使用干 擾素治療C型肝炎，更易產生移植腎的急性排 斥。一般建議腎移植之後幾年，移植腎功能穩 定也沒有產生排斥，再來考慮治療C型肝炎。 目前針對腎移植患者沒有randomized con-trolled的研究來比較干擾素及ribavirin合併療法 和干擾素單一療法對於C型肝炎治療的效果， 但從合併療法對於非腎移植患者有較佳的療效 的經驗，治療腎移植患者的C型肝炎，合併療 表1. 干擾素單一療法及干擾素加Ribavirin合併療法對於C型肝炎治療病毒反應率的比較[15] 持續病毒反應率1 (Virologicresponse) 干擾素 干擾素(α-2b)合併Ribavirin 24周 48周 24周 48周 治療結束時2 (Endoftreatment) 29% 24% 53%＊ 50%＊ 追蹤結束時2 (Endoffollow-up) 6% 13% 31%＊ 38%＊＃

1 _{Virologic response 的定義為血清中偵測不到HCV RNA}

2_{在治療的最後一個星期及結束治療後24個星期評估反應率}

＊_{和干擾素的各組比較}

P＜0.001

＃_{和干擾素及}

圖1.　C型肝炎帶原的透析患者腎移植前的評估與治療建議流程圖[17]

1 _{若患者有C型肝炎相關的腎絲球腎炎，為了預防移植後腎絲球腎炎復發，建議在腎移植前}

治療C型肝炎。

2 _{透析患者合併肝硬化應接受肝腎移植或只做腎移植，因各醫院而有不同的做法。}

3 _{一般治療時間是12個月，若在治療6個月之後，仍無法達到偵測不到的HCV RNA level，即}

使繼續治療仍有很高的機率無法達到持續病毒反應(Sustained Viral Response, SVR)，因此建

議停止治療。 4 _{若等待腎移植時間太久，為了確認是否還有C型肝炎感染，建議腎移植前重新檢驗HCV} RNA level；另外離前次肝切片時間超過3年，建議考慮腎移植前再做一次肝切片檢查。理 想追蹤肝切片的時間尚無定論，一般患者建議每3到5年做一次肝切片檢查。 C型肝炎抗體陽性透析患者 HCV RNA陰性 HCV RNA陽性 臨床或影像學 肝指數正常 肝切片1 顯示肝硬化 沒有或輕微 中等程度 肝硬化2 肝硬化 肝硬化 選擇性治療 移植前治療 考慮合併肝腎 考慮治療如果 移植 HCV基因型2或3 低HCV病毒量(＜600,000 IU/ml) 或HCVVU相關的腎絲球腎炎 Peg-INF或IFN3 某些病人可考慮加上低劑量Ribavirin 持續病毒反應(SVR) 沒有持續病毒反應(NoSVR) 等待腎移植4 _{考慮選擇性的治療} 包括再治療或直接進行腎移植

法似乎是比較好的選擇。Ribavirin主要是經由 腎臟排泄，在腎功能不好的患者會在體內累積 劑量，因此ribavirin使用在腎移植患者需根據 移植腎的功能來做劑量調整[18]。

結論

罹患有C型肝炎的腎移植患者有較低的移 植腎存活率，建議透析患者在腎移植先前治療 C型肝炎。腎移植前治療C型肝炎不但可以降 低腎移植後腎功能異常的機會，還可以降低 腎移植後肝臟疾病的惡化。目前針對透析患 者，干擾素的單一療法是治療的首選，干擾素 中non-pegylated和pegylated哪一個治療效果較 好，目前尚無定論。至於干擾素合併低劑量 ribavirin的療法仍需要更多的研究來評估。 由於容易造成移植腎的急性排斥，除非在 腎移植後發生C型肝炎所導致的腎絲球腎炎， 纖維化膽汁鬱積性肝炎及嚴重的肝疾病，腎移 植患者不建議使用干擾素治療C型肝炎。干擾 素合併ribavirin的治療效果最好，但ribavirin須 要根據腎功能調整劑量。此外，腎移植後應調 整免疫抑制劑，追蹤有無蛋白尿及肝臟疾病惡 化。未來需要更多大型，多醫學中心的臨床試 驗來研究透析及腎移植患者C型肝炎最適當的 處理及治療。

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