臨床對照試驗：以『決策支援系統』降低因顯影劑誘發腎毒性之機率
－從系統建置到臨床成果
蔡宗佑
MD.,MSc.
a、李友專
MD.,PhD.
b† a衛生署立基隆醫院泌尿科, a國立台大醫院泌尿部, ab國立陽明大學生物醫學資訊研究所 *通訊作者:李友專，jackli@ym.edu.tw 摘要 病患安全是現代醫療日漸重視的問題。眾所周 知，進行臨床影像學檢查時(如 CT,IVP)，若將顯影劑 注射於腎功能不全的病患，可能誘發腎損傷甚至造成 急性腎衰竭，此稱為顯影劑誘發腎毒性(Contrast- induced Nephropathy)。 我們先由回溯性研究，證明此種意外確曾發生， 而此種不良事件有些是因醫療疏失而導致。再針對醫 師進行問卷調查，以分析出傳統檢查流程的缺陷。 針對上述缺陷，我們設計了「顯影劑注射警示系 統」(Anti-CIN System)，於醫令系統介入：當醫師開 立此類檢查時，系統能即時依據病患風險加以警示， 並提供決策支援以降低不良藥物事件(ADE)的風險。 系統之效用評估採標準的「臨床對照研究設 計」，真實於某醫學中心上線，並進行臨床試驗。此 試驗證實系統介入後，高風險之不良事件被有效降 低 ， 比 較 實 驗 組 與 對 照 組 達 到 統 計 顯 著 差 別 (p <0.01)。因此此決策支援系統能有效降低風險，進而 促進病患安全。 關鍵字：病患安全、決策支援、醫令系統、顯影劑、 腎功能不全、顯影劑誘發腎毒性 1. 緒論 臨床上常在進行影像檢查時注射顯影劑以增加 影像的可讀性，例如 CT、IVP、Angiography 等檢查。 然而靜脈注射顯影劑後可能誘發腎毒性或過敏等併 發症。而此種腎毒性在醫學上稱為「顯影劑誘發腎毒 性」Contrast-induced nephropathy (CIN)，是一種屬於 醫源性的人為傷害。 腎功能檢查(RFT)可由 BUN/Cre 測定。臨床上 CIN 的診斷標準並不一致, 最常採用的定義是血中的 肌酐酸 creatinine 濃度增加 > 25% 或濃度數值增加 > 0.5 mg/dL [1]。在 CIN 的病人中，80%在注射顯影 劑 24 小時內 Cre 濃度開始上升，48~96 小時達到頂 峰[2]。 與 CIN 相關的重要危險因子包括：腎功能不全、 高齡、糖尿病、鬱血性心臟病。在腎功能正常的病人 身上 CIN 並不常發生，然而在腎功能不全患者的發 生頻率則大幅增加：文獻報告介於 5% ~50% 之間 [3]。也因機率如此之高，所以我們必須避免將顯影劑 注射到腎功能不全的病患。 CIN 的臨床症狀，輕者可在數天後腎功能恢復正 常，而嚴重者可能急性腎衰竭(ARF)，導致病人必須 進行透析(洗腎)，甚至造成死亡。據統計 CIN 是醫院 內得到急性腎衰竭的主要原因之一，佔了所有原因的 10%，僅次於休克和手術[4]。儘管有些病人的腎功能 在 CIN 後能夠恢復，然而這種併發症代價卻是高昂 的，包括延長住院時間、消耗醫療資源，尤其是血液 透析[5]。CIN 也會增加病人死亡率，例如 Levy 等人 報告：若對住院病人進行了相同的顯影檢查，發生 CIN 的病人有 34% 的院內死亡率，未發生 CIN 的病 人則只有 7%死亡[6]。 雖然 CIN 在正常人身上發生的機率不高[7]，然 而在醫院內高危險因子的病人比例較高，相對風險自 然提高。在台灣本地的研究中，雖然缺乏完整的流行 病學報告，然而有許多報告指出：台灣腎功能不全患 者(ESRD+CRF)的盛行率與發生率皆比西方高，另外 台灣進行血液透析病人的比例高居全球第兩位。這暗 示如無適當的警覺，則在台灣發生 CIN 的機率可能 比國外文獻報告還高。 CIN 是一種醫源性的傷害, 基於上述理由，我們 應盡力避免它的發生。雖然不是所有的 CIN 都能事 先預防，然而我們必需降低因為醫療疏忽而導致的 CIN，此即本系統的主要目的。 2. 先導研究：風險分析 本節試圖研究並回答下列問題： z 傳統的顯影性影像檢查作業流程是什麼？ z 發生風險或疏失的原因為何？ z 回溯分析：此種風險有多高？ z 用什麼方式介入以降低風險？ 2.1 傳統流程分析與風險分級 需注射顯影劑的影像檢查，從開立檢查、排程到執行 檢查，牽涉了兩個以上科別：先從臨床科排檢，再由 影像科執行。理論上兩科醫師先後都須負責把關，才 能 降 低 疏 忽 的 機 率 。 大 部 分 文 獻 指 出 ： 應 避 免對 Cre>2.0 的病人靜脈注射顯影劑，醫學上此建 議屬於相對禁忌而不是絕對禁忌，亦即大部分的時候 必須遵守此一原則，但在某些特定條件下可以例外。 也因為這樣的例外特性，大部分醫院尊重醫師專業判 斷，並未明訂標準作業流程(SOP)，導致兩科間責任 歸屬不清，相同醫院內的不同醫師因認知差距採取不 同的作法，如此可能造成未落實把關而導致安全疏 失。 真實的臨床決策流程繪於 Figure 1。根據流程可能 的排列，共可列出 20 種決策組合，限於篇幅無法逐 一列出。由於流程的多變性，增加了疏忽的可能性。 我們對這些流程的風險進行分級並定義： Table 1、風險分級及定義 風險分級 定義 高風險，可能有害 腎功能異常，但仍注射顯影劑 風險不明，可能有 害 未知或未查核腎功能，但仍注射顯 影劑 Near Miss 幾近出錯，但因介入而避免錯誤 這三類含有風險的決策模式在 20 種決策組合中 佔了 8 種，我們鎖定這 8 種組合，希望降低發生率。 然而這些風險的發生頻率並不相等。它們的發生 頻率受到多重因素影響，如：整體族群的腎功能不全 盛行率、特定醫院患者的腎功能不全盛行率 (醫學中 心與地區醫院不同)、醫院流程規定、臨床科醫師與 影像科醫師個人差異。又門診發生疏忽或風險不明之 可能有害事件的機率，可能較住院為高，因為門診並 未例行性抽血驗腎功能。 2.2 回溯性病歷研究 為了證實上述「可能有害事件」在傳統流程中確 實存在，選定新店某區域醫院為研究對象，針對近一 年內在該院門診所進行的 CT 與 IVP 顯影性檢查，進 行分析。先由檢驗資料庫查出所有 BUN/Cre 的資料， 再由放射檢查資料庫查出 CT 與 IVP 檢查之屬性，進 行交叉比對。資料庫之欄位如下： Table 2. 資料庫欄位對應表 放射檢查資料庫 檢驗資料庫 APPLY_NO 檢查申請單號 * LAB_NO 檢驗單號 * CHART_NO 病歷號碼 & CHART_NO 病歷號碼 & ADMIT_NO 住院編號 CLINIC_DATE 就診日期 STATUS 狀態 ADMIT_NO 住院編號 EXAM_TYPE 檢查類別 ORDER_DATE 診療日期 EXAM_CODE 檢查碼 PT_NAME 病患姓名 PRICE_CODE 批價碼 SEX 病患性別 ARRANGE_FLAG 排程註記 BIRTH_DATE 病患出生日期 ORDER_DATE 開單日期 SPECIMEN_CODE 檢體代碼 ORDER_TIME 開單時間 SPECIMEN_SEQ 檢體序號 SCH_DATE 排程日期 ORDER_DIV_NO 開單時科別 SCH_TIME 排程時間 ORDER_DOCTOR_NO 開單時醫師 ARRIVE_DATE 報到日期 LAB_ORDER_DATE 開單日期 ARRIVE_TIME 報到時間 REPORT_DATE 報告日期 EXAM_DATE 檢查日期 CONFIRMED_DATE 完成日期 EXAM_TIME 檢查時間 RESULT_DESCRIPTION 結果值描述-文字 以 CT、IVP 的執行日期(EXAM_DATE)為準，查出影 像檢查前/後的累積性 BUN/Cre 數值，由此判定風險 並回顧病歷。 ♦ 結果 證實了「可能有害事件」真實存在。在 2350 位 使用顯影劑的病人中，有 1152 位(49%)沒有檢驗腎功 能，此乃「風險不明之可能有害事件」。而在 1198 位 (51%)有驗腎功能的病人中，有 62 位腎功能不全(Cre > 2.0 mg/dL)。扣除 6 位血液透析的病人，則有 56 人 (4.8%) 發生了「高風險可能有害事件」。56 人中僅 30 人於注射顯影劑後驗 RFT，其中有 10 位 (10/30) 發生了 CIN。 Figure 1. 真實的決策流程。在指向排檢的 5 個箭頭 和指向注射顯影劑的 4 個箭頭中，只有藍色(Y)流 程是安全無虞的，其餘多種流程並不符合理想的安 全機制，並有若干風險 2.3 問卷分析 問卷乃針對醫師進行，詳細設計請參考連結[8]。 其目的在以定性分析，研究傳統流程有何安全漏洞、 測量醫師對 CIN 的看法，並找出醫師可接受的補強 漏洞方式，據以訂出 Anti-CIN 系統設計的需求。 ♦ 結果 一、 流程缺陷：測量雙把關機制的漏洞 臨床科醫師在門診開立顯影檢查前，15% (6/40) 的 醫 師 幾 乎 不 查 詢 腎 功 能 歷 史 資 料 ( 查 詢 率 0~20%)，而 36.5% (15/41) 的醫師排檢前幾乎不先抽 血驗 BUN/Cre，此為臨床醫師的兩大漏洞。有高達 45.6% (21/46) 的醫師認為該院影像科「幾乎不會／ 偶而會」確認病人 RFT 正常才注射顯影。又高達 30.4% (14/46) 的醫師認為影像科如查無 RFT，仍「一
問診後需安 排顯影檢查 排檢 檢驗報到 Anti-CIN for CPOE N 放棄 注射顯影 病患等待至排程時間... N 放棄 臨床科 影像科 Anti-CIN for Radiology 定會／經常會」注射顯影劑，此為影像科的兩大漏洞。 二、醫師對 CIN 的認知/態度 有 17% (8/47)表示自己的病人發生過 CIN ；而 61% (29/47)表示該院曾有 CIN 的案例，但不是自己 的病人。 三、醫師可接受的加強弱點方式 由問卷結果，可得出數個加強病患安全的切入 點： 1. 在同意「注射顯影劑前需要例行性抽檢驗 RFT」 的醫師中，有 76.5% (26/34)的醫師表示是因為門診太 忙偶而疏忽，導致他們沒做到例行性檢驗 RFT。Î可 在開立顯影檢查時利用醫令系統自動進行查核工 作，並給予提示。 2. 若自己替病人排了顯影檢查，卻沒有檢驗 RFT 以 供安全查核，高達 70% (32/46)的醫師希望影像科提 醒他此一狀況，再由他決定要不要執行顯影劑注射。 這結果強烈指出：大部分臨床醫師希望有人雙重把關 並提醒他，再由臨床醫師決定最後的處理方式Î可利 用醫令系統來做雙重把關的工作。 3. 改善方案：兩階段攔截的Anti-CIN系統 針 對 前 述 傳 統 流 程 的 諸 多 安 全 漏 洞 ， 理 想 的 Anti-CIN 系統應具備兩階段線上即時攔截的能力，如 圖所示： 第一階段：醫令 系統(CPOE) 1. 醫師在開立顯影檢 查時，立即攔截並啟 動。 2. 以單層回應互動， 以減少醫師困擾。 3. Decision support only，醫師能做最後決 策。 4. Alert/Reminder 5. EBM Link 6. Communication: 把第一階段臨床醫師 的決策，傳達給影像科 醫師。 第二階段：影像 排程系統 1. 影像科不需互動功 能，只需負責檢核 RFT 就好。 2. 影像科使用的檢核 模組與 CPOE 相同， 可以共用。 3. 影像科的 CIN 檢核屬於批次(batch)作業，只要將 檢核結果以警示標記嵌入該時段的排程表畫面即可。 項目 健保代碼 顯影劑 IVU（IVP） 33012B 泌尿道造影術 Y 顯 影 性 CT 33068B 頭部，有顯影 33069B 頭部，有+無顯影 33071B 全身，有顯影 33072B 全身，有+無顯影 Y ♦ 使用者圖形介面 ① 自動列出 RFT 歷 史數據，大幅縮短醫 師自行查詢的時間 ② 提醒警語，由 系統自動判讀 ③ 決策選項，根 據前述風險提供 合適選擇 Figure 3. 醫令系統中的 Anti-CIN 畫面 操作介面共有四大元件：
腎功能歷史數據：Decision support data set 檢核結果：含提醒警語經系統邏輯自動判讀結 果(Alert sub-system) 決策選項按鈕：依各種不同風險，提供最合適 的決策選項。 文獻證據：含 Cochrane review 之重要文獻證 據。 此系統具備下列重要特徵： 1. One-Click System：臨床醫師希望能以最少的按鈕 達成目的，以免拖延門診的效率。故設計上以「單層 決策項目」、又能放入足夠的資訊為最高原則，使醫 師能在 One-Click 內完成 Anti-CIN 的操作。 Figure 2 2. Decision Support：決策支援的功能包含兩個設計 元件：【腎功能歷史數據】＋【決策選項按鈕】。系統 例行性主動查詢並列出 RFT，與以往醫師需手動逐筆 查詢比較，可大幅提高查詢效率！並將歷史數據依時 間 遞 減 排 列 ， 增 加 資 料 的 可 理 解 度 (Comprehensiveness)。而例行性查核避免醫師因疏漏 而未查詢。【決策選項按鈕】，並非一成不變，而是根 據 4 種不同風險狀況搭配設計的，因此具備決策支援 及簡化流程的效果。例如當醫師選擇「繼續排檢，並 加抽 BUN/Cre」，系統會自動於醫令加入 BUN,Cre 兩 種檢驗，並將此決策傳遞到影像科的特殊指示欄位， 指示影像科必須複查 BUN/Cre。 因為影像排程的檢核子系統較為單純，以下針對 CPOE 子系統詳述。 Anti-CIN 系統由醫令系統內的特定檢查項目所 觸發，當醫師於 CPOE 輸入顯影性的放射檢查時， Anti-CIN 即時啟動。觸發條件設定如下表：
3. Clinical Alert：提醒警語是 Anti-CIN 最基本的精
神，目的在提高病患安全，其內容經系統邏輯自動判 斷後產生。
4. EBM Reference：結合實證醫學，含 Cochrane review 之重要文獻，提供進一步瞭解 CIN 的資訊。 ♦ 系統判斷邏輯 Figure 4. 內建的系統判斷邏輯 Anti-CIN決策支援系統在醫令系統被觸發後，即時在 背景由資料庫查詢病人的累積性腎功能檢驗數據，並 經上圖之邏輯運算後，將病人區分出四種CIN風險， 其風險由高至低排列分別為Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄ。系統根 據這四種不同風險，對應出最合適的不同決策選項。 關於四種風險與選項的配對列於Table 4中。 組 別 腎功能 profile CIN 風 險 決策選項 A 病 人 最 近 一 次 的血中 Cre 值 異常！ 高 ■我原先沒注意到腎功能不全, (1) 不做了, 請取消 (2) 先取消, 重抽BUN/Cre再決定, (3) 此腎功能尚可接受, 繼續 (4) 有此風險, 但病情需要, 繼續 ■我原先已知腎功能不全, (1) 但我認為此風險不高, 繼續 (2) 但會採取預防方法降低風險, 繼續 (3) 但現在可能改善, 請重抽BUN/Cre, 並繼續 (4) 病人已在洗腎, 繼續排檢 B 曾 有 腎 功 能 不 全的紀錄，但最 後 一 次 的 血 中 Cre值正常。 中 低 (1) 請取消 (2) 先取消, 重抽BUN/Cre再決定 (3) 繼續排檢, 並加抽 BUN/Cre (4) 此腎功能尚可接受, 繼續 (5) 我會採取預防方法降低風險, 繼續 (6) 我太忙了, 請繼續 (7) 按錯了, 這不是我要的檢查 C 查 無 病 人 半 年 內 的 腎 功 能 報 告。 不 明 (1) 我已知腎功能正常, 繼續 (2) 我認為此風險不高, 繼續 (3) 可能有風險, 但病情緊急需要 (4) 繼續排檢, 並加抽 BUN/Cre (5) 先取消, 重抽BUN/Cre再決定 (6) 病人已在洗腎, 繼續排檢 (7) 我太忙了, 請繼續 (8) 按錯了, 這不是我要的檢查 D 近半年之Cre值 正常 極 低 (1) 繼續 (2) 繼續排檢, 並加抽 BUN/Cre (3) 先取消, 重抽BUN/Cre再決定 (4) 按錯了, 這不是我要的檢查 Table 4. 「風險等級」與「決策選項」之配對 4. 系統臨床效果評估 OUTCOME MEASURES：定義「CIN 高風險」病人 為血清中 Creatinine 濃度 > 1.4 mg/dL 仍注射顯影劑 者。而「風險不明」之可能有害事件，意指在注射顯 劑前半年間未曾檢驗腎功能。
DESIGN AND SETTINGS：定義「實驗組」有 Anti-CIN 系統介入，運作三個月，而「對照組」則無 Anti-CIN 系統介入三個月。 RESULTS：實驗組在三個月中，共有 1,308 筆醫師嘗 試由電腦醫令安排顯影檢查， 有 49 筆因 Anti-CIN 的警示而取消，其中 30 筆為 CIN 高風險病人。面對 門診的高 CIN 風險病人，高達 67.3%的醫師承認在開 單時不知病人為高風險，但在經 Anti-CIN 系統警示 後，有 38.5%的檢查被取消。 以統計方法進行檢定，比較實驗組與對照組，兩組達 到統計顯著差別 (p <0.01)。此試驗證實系統介入 後，高風險之不良事件被有效降低。受限於篇幅及日 後投稿考量，詳細臨床試驗數據將在大會報告。 5. 討論 顯影劑的使用安全問題層出不窮[9, 10]，從病患 安全的角度來看是一個必須重視的問題。其中不少安 全疏忽是因臨床科與影像科兩單位間責任劃分不清 所造成。本研究藉由資訊技術來切入醫令系統(CPOE) 與影像科排程報到系統，建立雙關卡的「Anti-CIN 系 統」，乃是一個原創性構想的實踐。雖然近來國內外 利用臨床決策支援系統(CDSS)來增進病患安全的嘗 試方興未艾，然而大部分著重在不良藥物處方的監測 上。本系統和其他 CDSS 病安系統最大不同點是：跨 越兩科以上的決策流程，採用雙關卡的線上即時偵 測，同時也加強了開單醫師與影像科醫師間的溝通。 系統的長期效益仍須量化評估，例如系統長期使 用後是否仍能減少 CIN 的發生率、醫師對系統的順 應性(compliance)等，將是我們進一步要追蹤探討的 議題。 建構一個被醫師接受的醫令病安系統是相當困 難的，而且經常招致醫師負面的批評[11]。本系統在 初步測試評估中得到高度的評價，其成功的要件包 括：醫師主導的系統分析、設計前的問卷調查、加強 醫師使用誘因、及良性的回饋機制。這和 Fitzpatrick
等人提到的 Physician-friendly CPOE 建構方法相符 [12]。特別是設計前的問卷分析找出了醫師可以接受 的系統介入方式，以及在看診效率上，加入一些促進 決策的設計，以致使用者不覺得系統妨礙了臨床工作 效率。 加強病患安全必須多管齊下，CDSS 只是手段之 一。「藉由 CDSS 做為病安主要手段」的論點各有擁 護[13]與反對聲浪。批評者認為病安的主要問題在人 為因素上，投資 CDSS 可能所費不貲但成效不彰 [14]。針對此點，本系統可以印證 CDSS 用於促進病 患安全的效果，並且合乎成本效益。第一：本系統的 建置並未耗費高昂的成本。第二，此類系統不一定需 要使用最先進的資訊技術，然而必須慎選適當且有效 的介入模式。因此小而美並且能快速修改，應是系統 能持續上線的必要條件。 6. 結論 本 Anti-CIN 系統的設計，在真實臨床試驗中證 實了良好的效果：高風險之不良事件被有效降低，達 到統計顯著差別 (p <0.01)。此決策支援系統能有效 降低風險，進而促進病患安全。 7. 參考文獻 [1] P. A. McCullough, K. R. Sandberg (2003), "Epidemiology of contrast-induced nephropathy", Rev Cardiovasc Med, 4 Suppl 5 :S3
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[10] 記者:簡東源 (2005/08/05), "服下顯影劑不治, 死因待 查", 中國時報,
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