《药物化学》 （第三版）

《药物化学》

（第三版）

尤启冬 主编

绪论

（

^）

p 药物化学的研究内容和任务 p 药物化学的研究和发展

p ^{我国药物化学的发展}

p 新药研究与开发的过程和方法

一、药物化学的研究内容和任务

药物化学

（ Medicinal Chemistry ^）

p Medicinal chemistry concerns the discovery, the development, the

identification and the interpretation of the mode of action of biologically

active compounds at the molecular level.

p 药物化学是关于药物的发现、发展和确 证的科学，并在分子水平上研究药物的 作用方式。

p 药物化学是建立在化学学科基础上，涉 及到生物学、医学和药学等各个学科的 内容。

p 药物化学研究的对象是化学药物。

化学药物

• 是指^{对疾病具有预防、}

治疗和诊断作用或用以 调节机体生理功能的物 质；这些化学药物并具 有一定的化学结构。

• 根据来源，化学药物可 分为：

无机药物

合成药物 ^{合成药物—依那普利}

药物化学研究的主要内容

p 基于生物学科研究揭示的潜在药物作用靶点（target），

参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征、设计新 的活性化合物分子；

p 研究化学药物的制备原理、合成路线及其稳定性；

p 研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸 收、分布和代谢的规律及代谢产物；

p 研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间 关系（构效关系）、化学结构与活性化合物代谢之间关 系（构代关系）、化学结构与活性化合物毒性之间关系

（构毒关系）等；

药物化学研究的主要任务：

p 不断探索研究和开发新药 发现具有进一步研究、

开发价值的先导化合物(lead compound)^，对 其进行结构改造和优化，创制出疗效好，毒副作 用小的新药；

p 实现药物的产业化 研究化学药物的合成原理和 路线，设计适合国情的产业化工艺.

p 为合理用药服务 研究药物的理化性质、变化规 律、杂质来源和体内代谢等，为制定质量标准、

药物产业化例子：陈芬儿与d-生物素

u d-生物素（维生素H）：B族维生素，在维持人类和动物的正常 生长发育有重要的作用，医药和饲料方面广泛应用。

u 1949年，罗氏使用sternbach合成法合成；50多年来，其合成技 术被垄断且无可取代。

u 复旦大学陈芬儿团队历经10年，研制出了以不对称合成为核心 技术的制备方法；在国内投产后，该药物的生产成本由1.5万元 降到每公斤0.25万元，我国由此从进口国转变为出口国，占领 国际主要市场，并且将原先跨国公司每公斤5.5万元的垄断销售 价降低到0.55万元。

u 某跨国公司的全球生产公司几乎被迫停产，他们向陈芬儿提出 了10万美元月薪邀请加盟、1000万元买下专利和在欧洲兴建实 验室，都被他一一拒绝。“实验室只能建在中国，建在上海，

建在复旦大学。”2004年，这家公司出资3600万元在复旦建立 联合实验室，这也是今日化学西楼北侧“小白楼”的由来。

二、药物化学的研究和发展

1. 以天然活性物质和简单合成化合物为主 的药物发现时期（19世纪-20世纪初）

p ^始自19^世纪末至20^世纪30^{年代。 其特征是从} 动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物；

毒覃碱

1803年法国药剂师 Derosne 的那可丁（Narcotine）；

1805年德国药物学家 Serturner 的吗啡（Morphine）；

1817年从植物马钱子中提取出马钱子碱（Strychnine）；

1819年分离得到番木鳖碱（Brucine），胡椒碱（Piperine），咖啡因

（Caffenine）；

1820年从金鸡纳属植物中提取出奎宁（Quinine）；等等。

p 某些天然的和合成的有机染料和中间体，用 于致病菌的感染治疗

u 氯仿和乙醚作为全身麻醉药；

u 水合氯醛作为镇静夜眠药；

u 简单的化学药物：水杨酸和阿司 匹林、苯佐卡因、氨替比林、非 那西汀等

阿司匹林－一个传奇的药物

• 1897 年 Bayer 公 司 化 学 家 Felix Hoffman 首 次 合 成 了 乙 酰 水 杨 酸 。 1899年Bayer公司将其上市，取名为 阿司匹林（Aspirin），成为第一个畅 销药物。

• 1915年，阿司匹林成为非处方药。

• 1971年John Vane发现阿司匹林能抑 制前列腺素的合成，首次阐明其作用 机理，Vane因此获得1982年诺贝尔生 理或医学奖。

• 医生推荐：一天一片Aspirin，

可降低心脏病风险。

2. 以合成药物为主的药物发展时期

（20世纪初-20世纪50年代）

p 药物化学研究的中心转向由多数产生同样药理作 用的化合物中寻找产生效应的共同的基本结构。

甾体激素：性激素、皮质激素的分离和发现；皮质激素用做抗 炎、免疫抑制等用途；甾体口服避孕药；

对酶的结构、功能和活性部位的深入研究，以酶为靶点进行的 酶抑制剂研究取得了很大的发展。

对受体的深入研究，尤其是许多受体亚型的发现，寻找特异性

由百浪多息(Prontosil)研究发展磺胺药

百浪多息 磺胺药

百浪多息

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1939

青霉素（Penicilin）的发现并用于临床

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945

"for the discovery of penicillin and its

curative effect in various infectious

diseases".

p 其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性 物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临 床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。

p 分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作 用原理起了重要的作用。

3.以药理活性评价为指导的药物设计时期

（20世纪50年代-20世纪80年代）

p 一方面，由于许多药物的发现，使得大部分疾 病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症的药 物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较 大，因而仍按以前的方法与途径研究开发，人 力物力不仅有巨大的耗费，而成效并不令人满 意；

p 另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新 药进行致畸（Teratogenic）、致突变（

“反应停”药害事件

反应停于20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用，它能够 有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的

血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生

药物分子设计时期

• ^{1960年代中期}定量构效关系（QSAR）概念的提 出，开始进行药物分子设计。

• 发展：计算机逐步进入药物研究领域，出现了计算 机辅助药物设计；药物研究进入分子水平，合理药 物设计思想开始出现并取得成功；分子生物学和结 构生物学的发展，使得生命科学对药物研究越来越 重要。

新药研究的重要特点

是药物化学和药理学相互合作

p 非甾体抗炎药物：苯并噻嗪类药物吡罗昔 康，引起的胃肠道刺激反应比常见的非甾 抗炎药要小。

p 钙离子通道拮抗剂：二氢吡啶类钙拮抗剂 p 钠离子和钾离子通道调控剂：抗高血压药

物、抗心绞痛药物和抗心律失常药物

4. 以疾病生物学机制引导的合理药物设 计时期（20世纪80年代-现在）

p 分子生物学等生命科学的发展，揭示了疾病发生 与发展的过程，为人们认识疾病提供了理论基础

，也为新药的研究提供了新的方向。

p 人类基因组、蛋白质组和生物芯片等的研究，发 现大量与疾病相关的基因，为新药物的设计提供 了更多的靶点分子。

通过对体内胆固醇生 物合成过程的了解，

发现通过抑制羟甲戊 二酰辅酶A（HMG-CoA）

可以干扰体内胆固醇 合成达到降血脂的目 的，创制了一批羟甲 戊二酰辅酶A还原酶抑 制剂他汀类降血脂药 物。

他汀类降血脂药物

基于疾病生物学过程的靶向药物设计

蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase, PTK^）选 择性抑制剂伊马替尼（

imatinib^）

三、我国药物化学的发展

• 1949年以前由于我国在现代科学技术研究方 面比较落后，特别是化学工业几乎是空白，极 大的影响了我国药学事业的发展。

• 中华人民共和国成立后，我国药学事业有很大 发展，经过几十年建设我国药品生产和新药研 究从无到有，已建成了比较完整的生产和研究 体系。

我国医药工业的发展

p 以保障人民群众基本医疗用药，满足防 病治病需要为主要任务。先后发展了抗 生素和半合成抗生素、磺胺药物、抗结 核药、地方病防治药、解热镇痛药、维 生素、甾体激素、抗肿瘤药、心血管药

、中枢神经系统药物等一大批临床治疗 药物。

p 利用国产原料生产氯霉素的新工艺居国 际领先水平；

p 20世纪60年代，开展对薯芋皂素资源的 综合利用，自主开发生产青霉素；

p 20世纪70年代经过筛选和培养高产菌株

，开发了二步发酵制备维生素C的生产 新工艺；

p 20世纪70-80年代研究成功的维生素B6 噁唑法合成新工艺，形成了具有特色的

我国的新药研究工作

p 抗肿瘤药物：氮甲、甘磷酰芥、平阳霉素

、斑蟊素及其衍生物，三尖杉酯类生物碱 等；

p 从生长在我国青藏高原唐古特山莨菪中分 离出新生物碱山莨菪碱和樟柳碱分别用于 治疗中毒性休克、改善微循环障碍和血管 性头痛等；

p 从石杉属植物干层塔中分离出石杉碱甲，

可用于治老年性痴呆症。

中国科学家屠呦呦获得2015年 诺贝尔生理学或医学奖。获奖 理由是“for her discoveries concerning a novel therapy against Malaria”

以青蒿素为来源的创新药物研究

四、新药研究与开发的过程和方法

新药的研究与开发

p 新药的研究与开发是一个耗时长、涉及 内容复杂、耗费大、失败可能性大的过 程。

p 据统计，研制一个新药从项目开始计算 约需12-24年，所需费用已上升到14亿 美元。在进行活性筛选的化合物中，大 约10000个化合物有10个进入到临床实 验，而仅有1个药物上市。

药物的研究和开发可分为两个阶段

p 药物的研究和开发大致可以分为两个阶 段，药物发现阶段和药物开发阶段。

p 研究阶段强调学术和技术意义；

p 开发阶段则强调市场价值和经济意义；

药物发现的过程

p 新药的研究是为了发现可能成为药物的化 合物分子，也称为新化学实体（New

Chemical Entities, NCE），并通过研究

，使其尽可能成为上市药物；

p 新化学实体（NCE）是指在以前的文献中 没有报道过的新化合物。而有可能成为药 物的新化学实体则需要能够以安全和有效

新药发现的四个主要阶段

p 靶分子的确定和选择；

p 靶分子的优化；

p 先导化合物的发现；

p 先导化合物的优化；

新药的开发阶段

p 新药的开发阶段是居于新药的发现研究和 市场化之间的重要过程。这一阶段主要分 为二个部分，前期开发和后期开发。

p 进入新药研究与开发阶段的具有一定活性 的新化合称之为研究中的新药（

Investigating New Drugs，IND）。

新药开发阶段的二个部分

p 前期开发主要包括临床前毒理学研究，

IND的制备，临床前各类研究，有选择的

Ⅰ期临床研究和早期的Ⅱ期临床研究；

p 后期开发主要涉及大量的临床研究工作，

以及这些临床前及临床中所得到数据的整 理和药物的工艺化过程。

谢谢！