心血管手術後產生之急性腎衰竭與游離血紅素之關係

心血管手術後產生之急性腎衰竭與 游離血紅素之關係

施宏謀　　陳逸洲　　吳志仁　　陳漢湘

馬偕紀念醫院　內科部腎臟科

摘　要

急性腎衰竭是心血管手術後常見的併發症，一旦病人術後產生急性腎衰竭，其死亡率明 顯增加，即使肌酸酐(creatinine) 上升的程度很微小，也會使死亡率上升。了解心血管手術後 急性腎衰竭的危險因子很重要，在術前針對這些病人積極預防急性腎衰竭，以及早期辨別出 原因，可以改善術後病人的存活率。心血管手術後的游離血紅素可能會增加，以往認為尿液 的游離血紅素(free hemoglobin) 在腎臟會形成血鐵質沉著 (hemosiderosis) 及圓柱沉渣 (cast) 阻 塞腎小管來損害腎功能，愈來愈多的証據顯示，血漿游離血紅素會減少血液一氧化氮(nitric oxide, NO)，使內皮細胞調控血流的功能受到損傷，因而影響腎臟灌流，導致腎臟損傷。而游 離血紅素的來源，除了體外循環(cardiopulmonary bypass) 外，也可能與輸注的儲存紅血球有 關。體外循環是心血管手術的特點，除了會增加游離血紅素外，也有其他因素使體外循環更 容易產生腎衰竭。許多新的生物標記(biomarker) 在心血管術後的研究與發展，提供早期辨認 術後的腎臟損傷。了解這些機轉與新的研究，讓我們更能掌握病人的狀況與維護病人腎臟功 能。

關鍵詞：心血管手術(Cardiac surgery) 游離血紅素(Free hemoglobin) 一氧化氮(Nitric oxide)

體外循環(Cardiopulmonary bypass)

前言

急 性 腎 衰 竭 是 心 血 管 手 術 後 常 見 的 併 發 症，其發生率可高達30%¹，發生率的不同與急 性腎衰竭定義的不同有關²。一旦病人術後產生 急性腎衰竭，其死亡率明顯增加，即使肌酸酐 (creatinine) 上升的程度很微小，也會使死亡率上

升³。根據統計，其死亡率大約在15-30%，隨急 性腎衰竭的定義和追蹤時間長短的不同而異¹。 然而，即使長期追蹤十年以上，死亡率在有發 生過急性腎衰竭的病人仍然是增加的⁴，因此，

在心血管手術前積極預防急性腎衰竭可以改善 術後病人的存活率。僅管我們已經了解且積極 的預防，心血管術後的急性腎衰竭的發生率仍

聯絡人：施宏謀　通訊處：台北市中山區10449 中山北路二段 92 號　馬偕紀念醫院內科部腎臟科

然很高^5,6。心血管手術比一般手術複雜且通常需 要使用體外循環(cardiopulmonary bypass)，因此 產生術後急性腎衰竭的原因也比一般手術更為 複雜，其風險也和心血管手術方式和體外循環 的使用有關。

心血管手術後急性腎衰竭的危險因子

目前已經有很多關於危險因子的研究被提 出來，病人本身的因素，包括女性、左心室功 能、心衰竭、糖尿病、週邊血管疾病、慢性阻塞 性肺病、慢性腎臟病等都會增加心血管手術後急 性腎衰竭的風險^1,2，最近研究指出，術前的蛋白 尿，也會增加風險，可用來預測術後發生腎衰竭 的機率⁷。手術中血壓的不穩定會增加術後急性 腎衰竭以及三十天內的死亡率⁸。其他和手術相 關的危險因子，像是手術的型式、術前是否有使 用主動脈氣球幫浦(Intra-Aortic Balloon Pump)、

術 中 是 否 有 使 用 體 外 循 環(cardiopulmonary bypass)、及體外循環的時間、是否為緊急手術 等，都會影響術後發生腎衰竭的機率。手術的型 式，如為瓣膜手術比起單獨的冠狀動脈繞道手 術更容易因急性腎衰竭並到達要血液透析的地 步⁹。有使用體外循環比起沒有使用體外循環產 生急性腎衰竭的機率比較大¹⁰。上述皆為不可避 免之因素。可以矯正的因素，像術中貧血、是否 再次手術等，都會顯著增加急性腎衰竭的機率。

貧血因為氧氣運送不足，而導致腎臟損傷，然而 於術中頻繁輸血也會增加腎衰竭的機率，可能原 因是和輸注儲存的紅血球比較不穩定有關，而因 此傷害器官血流¹¹。

心血管手術與游離血紅素

心血管手術可能會導致血漿游離血紅素的 上升，游離血紅素的來源，首先我們必須考慮 體外循環的使用¹。在體外循環時，血液是直接 接觸到非生物體的管路，接觸的同時，管路表 面會有shearing force 而使紅血球溶解，因此會 從紅血球內釋放出游離血紅素¹²。有證據顯示，

細胞被破壞的嚴重程度和血液暴露的時間長短 有關。紅血球對shearing force 的耐受程度也因

人而異；男性的紅血球比女性脆弱，嬰兒的紅 血球也比成人的紅血球更脆弱，在體外循環設 置的低體溫也會讓紅血球變的更為脆弱，更容 易因shearing force 而受到損害¹³。

除此之外，心血管手術常須要大量輸血，

來維持血紅素及器官的氧合，以儲存的紅血球 進行輸血可能也是游離血紅素的來源。某些研 究發現在大量輸血的創傷病人，血漿的血紅素 結合蛋白(haptoglobin) 會降低，而同時游離血紅 素會增加¹⁴。在紅血球儲存於血庫時，隨著時間 愈久，紅血球會有型態上的改變，這可能導致 紅血球生化特性也因此發生改變，這些改變影 響到它們的存活及功能¹⁵。目前也有証據顯示，

儲 存 愈 久 的 血， 一 氧 化 氮(NO) 的可利用率減 少，也因此導致微血管的收縮，而影響器官血 流¹⁶。在臨床研究，心血管手術時，如果輸注的 紅血球儲存超過兩週，術後的併發症及短期和 長期的死亡率也會增加¹⁷。

游離血紅素與腎衰竭

血管內溶血(intravascular hemolysis) 是常見 血漿游離血紅素增加的原因。血管內溶血造成游 離血紅素增加，在一般的情況下，血漿的游離 血紅素會和血紅素結合蛋白(haptoglobin) 結合，

形 成hemoglobin-haptoglobin 複合體。巨噬細胞 或 單 核 球 會 藉 由surface hemoglobin scavenger receptor CD163，來辨認出這個複合體，並將它 endocytosis 及 degradation¹⁸。一旦血紅素結合蛋 白(haptoglobin) 耗竭，血漿的游離血紅素會因此 累積。

當大量的游離血紅素被腎絲球過濾，尿液 裡面的游離血紅素會被腎小管細胞所攝入並氧 化 分 解 形 成 血 鐵 質(heme)和 鐵(iron)。 傳 統 上 認為，血鐵質會直接造成腎臟損傷。因此在溶 血造成腎損傷的腎臟切片上會看到血鐵質沉著 (hemosiderosis)的現象¹⁹。血鐵質還會氧化脂肪、

蛋白質，產生氧自由基(radical oxygen species)，

也會傷害腎臟。而鐵則可以幫助加速這些氧自 由基的產生而更進一步惡化腎臟損傷^20,21。另 外，尿液酸化會促進血紅素轉換為變性血紅素

(met-hemoglobin)，變性血紅素在腎小管管腔會 形成圓柱沉渣(cast) 而導致阻塞，腎小管阻塞同 時也會增加血紅素被腎小管細胞攝入而更進一 步造成腎小管細胞壞死²²。既然尿液酸化會促進 圓柱沉渣(cast) 的形成，因此，鹼化尿液理論上 會防止圓柱沉渣的形成而減少腎小管細胞阻塞 而壞死¹³。目前也有隨機對照試驗(randomized controlled trial) 顯 示 手 術 中 給 予 輸 注 sodium bicarbonate，可以減少體外循環後腎損傷發生的 機率²³。

除 了 尿 液 裡 的 游 離 血 紅 素 外， 愈 來 愈 多 的証據顯示血漿游離血紅素也對引起器官損傷 扮演了重要角色，血漿游離血紅素會減少血液 一氧化氮。一氧化氮為血管擴張的物質，可調 控組織器官的血流。一氧化氮的減少會使內皮 細胞調控血流的功能受到損傷，因而影響組織 器官灌流。發生在腎臟則會造成腎小管缺血壞 死。 游 離 血 紅 素 會 和 一 氧 化 氮反 應， 形 成 沒 有活性的代謝物硝酸鹽(nitrate) 和變性血紅素 (met-hemoglobin)， 這 個 反 應 是 不 可 逆 且 快 速 的，因此會降低一氧化氮的生物可利用率²⁴。最 近的研究指出，溶血會增加精氨酸酶(arginase) 的 釋 放， 精 氨 酸 酶(arginase) 會 把 左 旋 精 氨 酸 (L-arginine) 轉換為鳥氨酸 (ornithine)。左旋精氨 酸(L-arginine) 是一氧化氮合成的一個很重要的 基質，因此，降低左旋精氨酸(L-arginine) 會減 少新的一氧化氮形成，進而影響腎功能²⁵。

隨著對游離血紅素清除一氧化氮的效果有 愈來愈多的了解，如果有辦法增加一氧化氮的 生物可利用率，可以減少游離血紅素造成的腎 臟損傷。理論上，這可以藉由去除游離血紅素 或增加一氧化氮來達成。吸入性一氧化氮已經 被提出來成為治療的選項，在動物實驗中，血 管內溶血的狗吸入一氧化氮，會減少血漿游離 血紅素，抑制它造成的清除一氧化氮效果，而 減少血管收縮²⁴。吸入性一氧化氮目前已被用在 心臟手術來治療手術後的肺動脈高壓²⁶。儘管沒 有腎臟損傷的資料，這些研究仍然可以提供心 臟手術後游離血紅素造成的急性腎衰竭一些可 能的治療選擇。

理論上來說，注射血紅素結合蛋白(hapto-

globin) 應該會對游離血紅素造成的急性腎損 傷 有 治 療 效 果。 它 可 以 藉 由 形 成hemoglobin- haptoglobin 複 合 體， 來 防 止 游 離 血 紅 素 被 腎 絲 球 過 濾， 並 減 少 它 清 除 一 氧 化 氮 的 效 果。

有研究的確 証實血紅素結合蛋白(haptoglobin) 可 以 減 少 血 漿 游 離 血 紅 素， 並 防 止 血 紅 素 尿 (hemoglobinuria)²⁷。 然 而， 最 近 的 研 究 指 出，

hemoglobin-haptoglobin 複 合 體 還 是 有 清 除 一 氧 化 氮 的 效 果， 且 不 會 比 血 紅 素 結 合 蛋 白 (haptoglobin) 清除一氧化氮的效果差，但因為 形成的hemoglobin-haptoglobin 複合體可被巨噬 細胞清除，而因此減低一氧化氮的被清除²⁸。 目 前 仍 需 要 大 型 研 究 來 証 實 血 紅 素 結 合 蛋 白 (haptoglobin) 的臨床治療效果。

體外循環造成腎衰竭的其他機轉

體外循環的使用會增加心血管手術後急性 腎衰竭的危險。有研究指出，儘管對術後需要 透析的比例不會影響，沒有使用體外循環的冠 狀動脈繞道手術確實比起有使用的發生術後急 性腎衰竭的比例來的較低¹⁰。游離血紅素可能 不是體外循環造成急性腎衰竭的唯一原因，體 外循環還有其他機轉也會造成急性腎衰竭，像 是血行動力學狀態。體外循環無可避免的會讓 血行動力學不穩，影響腎臟的血流，因此會增 加急性腎衰竭的機會¹。體外循環時，血流不像 平常時有脈博式的跳動，這也會造成急性腎衰 竭，這是因為腎臟血管收縮引起缺血所致，研 究指出，脈動式的體外循環比一般的體外循環 更可以保存腎功能^29,30。血液被稀釋也是另一個 體外循環引起急性腎衰竭的機轉，這是因為氧 氣運送減少所致³¹。體外循環會引起全身的發炎 反應，造成的原因很多，像是內毒素、缺血、

手術創傷、血液和體外循環管路表面接觸等，

這些發炎不只造成腎功能惡化，也會導致其他 器官功能的損傷。最後，使用體外循環也比較 容易形成血栓。在體外循環時，氣體和細小顆 粒有可能會因此產生，有研究指出，在冠狀動 脈繞道手術時，穿顱都卜勒超音波(transcranial Doppler ultrasonography) 偵測到的栓塞數目和術 後的肌酸酐的值有明確相關³²。

心血管手術後急性腎損傷的生物標 記 (Biomarker)

心 血 管 手 術 後 早 期 診 斷 急 性 腎 損 傷 是 困 難的。目前常用的肌酸酐(creatinine) 及尿素氮 (blood urea nitrogen) 皆無法即時反應這類病人 早期的腎臟損傷，因為此時處於術後不穩定狀 態，且數值容易受一些非腎臟因素所干擾。既 然手術後腎臟損傷會增加死亡率，尋找具有更 專一及敏感的新生物標記是很重要的。目前有 許多研究關於游離血紅素是否能作為心臟手術 後腎臟損傷的新生物標記，最近一項研究指出 在體外循環(cardiopulmonary bypass) 停止後兩小 時，血漿游離血紅素的濃度會達到最高，且與 急性腎臟損傷有高度相關，而游離血紅素也和 尿液中N-acetyl-β-D-glucosaminidase (NAG) 的濃 度有相關性，因此這兩者在術後第一天可預測 急性腎臟損傷³³。然而目前仍需大型研究來証實 其結論及決定其閥值(cut-off value)。

其他新生物標記還有嗜中性白血球明膠相 關性脂質運載蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)。NGAL 會隨著腎小管損傷而 濃度增加，目前已被廣泛的研究，已成為可靠 早期偵測急性腎臟損傷的生物標記。在綜合分 析(meta analysis) 中，超過2500個病例的研究顯 示，NGAL 的值不只可以來早期診斷急性腎臟 損傷，還可以預測是否將來會進行腎臟替代療 法(renal replacement therapy)。在更進一步分析 心臟手術後的NGAL，同樣也証實可作為預測 術後腎衰竭高度專一性與敏感性的生物標記³⁴。

血清胱蛋白C(cystatin C) 為一血清半胱氨酸 蛋白酶抑製劑，由人體的有核細胞以穩定速率 合成，可被腎絲球自由過濾，再吸收分解，但 不被腎小管所分泌，所以可準確評估腎絲球過 濾率。目前已有研究已証實Cystatin C 在重症病 人為偵測早期急性腎衰竭有用的指標，比肌酸 酐早一到兩天即可偵測出³⁵。最近的研究在心血 管手術方面，也顯示Cystatin C 的確可以預測心 血管術後的急性腎衰竭³⁶。而有使用體外循環的 病人，Cystatin C 也有同樣的結論³⁷。

肝 臟 型 脂 肪 酸 結 合 蛋 白(Liver-type fatty

acid-binding protein, L-FABP) 位於小腸、肝臟及 近 端 腎 小 管 的 細 胞 質。L-FABP 可在腎絲球中 被過濾及被近端腎小管再吸收。主要的作用是 幫助細胞攝入脂肪酸及促進脂肪酸在細胞內代 謝，可防止累積的脂肪酸被氧化而導致細胞損 傷。尿中的L-FABP 累積可能表示腎小管細胞受 到損傷而無法再吸收，因此可藉此來早期評估 腎臟損傷³⁸。目前的研究顯示，在心血管術後四 小時左右尿中L-FABP 就會上升，可預測腎衰竭 的發生機率³⁹。

Interleukin-18(IL-18) 是一種前發炎性細胞激 素(proinflammatory cytokine)。 在 動 物 實 驗 中，

尿液的IL-18可預測缺血造成的急性腎衰竭³⁸。 在臨床研究中，非敗血症的重症病患，尿液的 IL-18比血漿肌酸酐還要早上升，且可預測腎損 傷的嚴重度⁴⁰。然而在另一個研究中，IL-18卻 沒有辦法預測體外循環後的腎衰竭。可能原因 是IL-18的上升也代表體外循環引起發炎反應的 一個過程，因此目前似乎不能用來預測術後的 腎損傷⁴¹。

Kidney injury molecule-1(KIM-1) 是 一 種 穿 膜醣蛋白(transmembrane glycoprotein) 在正常腎 臟幾乎不會表現，但在腎損傷後近端腎小管會 明顯表現出來。因此，尿液的KIM-1理論上也 可以當作腎損傷的新生物標記³⁸。有研究指出，

KIM-1比 NAG 和 NGAL 更可以預測體外循環後 的腎損傷⁴²。

結論

心血管術後產生急性腎衰竭是很常見的。

血漿游離血紅素上升，是造成心血管術後腎衰 竭的原因之一，它使得一氧化氮NO 的生物可利 用率減少，使內皮細胞調控血流的功能受到損 傷，因而影響組織器官灌流。使用體外循環是 造成術後腎衰竭的一個很重要的危險因子，它 不只增加了游離血紅素，也讓血流動力學發生 改變。而一旦產生急性腎衰竭，病人不管短期 或長期死亡率皆會上升。因此，早期辨認出腎 衰竭的原因是很重要的，並採取積極術前預防 與術後治療，儘管目前已有許多藥物的研究被 提出來，仍須大量的臨床研究才能証實效果。

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Relationship Between Acute Kidney Injury and Free Hemoglobin Following Cardiac Surgery

Hong-mou Shih, Yi-Chou Chen, Chi-Jen Wu, and Han-Hsiang Chen

Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Mackay Memorial Hospital, Taipei, Taiwan

Acute kidney injury is common complication following cardiac surgery. Even if small increase in serum creatinine, post operative mortality siginificantly increase. It is important to recognize the risk factor of acute kidney injury following cardiac surgery. To prevent before operation and identify the cause of acute kidney injury after operation can improve patient survival. Free hemoglobin can increase after cardiac surgery. Urine free hemoglobin can cause hemosiderosis and cast formation to damage the kidney. Growing evidence revealed plasma free hemoglobin reduce nitric oxide bioavailability and therefore interfere endothelium mediated vasodilatation and subsequently impair kidney perfusion. Besides cardiopulmonary bypass, the source of free hemoglobin may be from transfusion of storage red blood cells. Cardiopulmonary bypass can also worsen kidney function by other pathogenesis. Recently, several studies about novel biomarkers for acute kidney injury following cardiac surgery have also been proposed. After we understand the pathogenesis and new development of biomarkers, we can do our best to protect patient's kidney function. (J Intern Med Taiwan 2012; 23: 192-198)