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尿毒素吸附劑(AST-120) 於慢性腎臟病治療的多重角色

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Academic year: 2021

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(1)

尿毒素吸附劑

(AST-120)

於慢性腎臟病治療的多重角色

劉文治1,2,3  盧國城4,5

1台北醫學大學

2永和耕莘醫院 內科部

3耕莘健康管理專科學校

4耕莘醫院 腎臟科

5輔仁大學 醫學院

摘 要

慢性腎臟病患者腎功能的惡化和尿毒素息息相關,尿毒素能誘發炎症反應與增加氧化壓 力,而促使腎絲球的硬化與間質的纖維化,更加重腎功能的衰退。研究發現尿毒素中硫酸吲哚 酚 (Indoxyl sulfate; IS),對硫甲酚 (P-cresol or p-cresyl sulfate; PCS) 對於慢性腎臟病患者腎功能 的惡化及預後不良,有著重要的影響。硫酸吲哚酚及對硫甲酚為親蛋白質的尿毒素,能與血 清白蛋白結合,因此經由血液透析也無法有效地清除。AST-120 是一種口服的尿毒素吸附劑,

可在腸道中吸附胺基酸代謝所產生硫酸吲哚酚及對硫甲酚的前驅物,減少尿毒素在慢性腎病 患者體內的堆積,延緩慢性腎臟病患者病程的進展。本文除探討硫酸吲哚酚或對硫甲酚等尿 毒素對身體所產生病理傷害外,並討論 AST-120 在慢性腎臟病患者治療上所扮演的角色。

關鍵詞:慢性腎臟病(Chronic kidney disease) 硫酸吲哚酚(Indoxyl sulfate)

對硫甲酚 (P-cresyl sulfate) 尿毒素吸附劑(AST-120)

前 言

慢性腎臟病為一種尿毒素排除功能逐漸喪 失的疾病,隨著病程的進展,最後將導致損傷的 腎臟無法排出尿毒素,此時稱為末期的慢性腎臟 病 (End-Stage Renal Disease; ESRD)1。慢性腎臟 病患者,由於腎絲球過濾率的下降,直接或間 接導致各種尿毒素堆積在身體內,而產生尿毒 症。因此尿毒症是指腎臟在逐漸衰竭的同時,

伴有多項血液生化指標異常及生理功能惡化的

狀況,造成臨床上複雜且變化多端的病症2,3 尿毒素依其生化特性及物理性質,可以分成三 類,第一類、水溶性非蛋白質結合的小分子化 合物,如:尿素 (Urea)、肌酸酐 (creatine);第二 類、可與蛋白質結合的小分子化合物,如:硫酸 吲哚酚 (Indoxyl sulfate; IS),對硫甲酚 (P-cresol or p-cresyl sulfate; PCS), 酚 類 (phenols); 第 三 類、較大或稱為中分子化合物,如:β2- 微球蛋 白 (beta2-microglobulin)。在諸多尿毒素中,硫酸 吲哚酚和對硫甲酚,可加重腎臟惡化、導致心臟

聯絡人:盧國城 通訊處:新北市新店區中正街362 號 耕莘醫院腎臟科

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(2)

血管系統損害及骨骼異常。因此,減緩或預防慢 性腎臟病惡化的治療方式,除了控制導致慢性 腎臟病的其他病因( 如:高血壓、糖尿病等 ),

以及利用腎素 - 血管張力素 - 醛固酮系統 (renin–

angiotensin–aldosteronesystem; RAA system) 的拮 抗劑,以緩解蛋白尿和腎絲球、腎臟間質的纖維 4,另還可考慮使用尿毒素吸附劑 (AST-120) 來吸附腸道中因代謝氨基酸所產生的硫酸吲哚 酚和對硫甲酚的前驅物,減少此二種物質進入 體內的機會,而減輕尿毒素所引發的症狀。

硫酸吲哚酚、對硫甲酚的病理生理學

一、硫酸吲哚酚、對硫甲酚的代謝

硫酸吲哚酚是一種親蛋白質的尿毒性物質,

為食物內色胺酸 (tryptophan) 經過腸道菌種 ( 主 要為大腸桿菌 ) 的代謝,產生吲哚 (indole),經 由腸道吸收後,再隨血液循環至肝臟,在肝臟 時,吲哚透過羥基化及硫酸化後,形成硫酸吲 哚酚進入血液中。當腎臟功能正常時,血清硫 酸吲哚酚藉由近曲腎小管細胞基底膜 (basolateral membrane) 的 有 機 陰 離 子 傳 輸 器 1 (organic anion transporter1; OAT1) 及有機陰離子傳輸器 3(organic anion transporter 3; OAT3) 進入腎小管 細胞,再藉由頂膜 (Apical membrane) 的有機陰 離子傳輸器 4(organic anion transporter 4; OAT4) 離開腎小管細胞,排出至尿液中5。慢性腎臟病 時,因清除硫酸吲哚酚的能力下降及慢性發炎反 應,將導致其血清濃度的上升,而體內高濃度的 硫酸吲哚酚將增加氧化壓力,並促使游離自由 基的產生,提升細胞發炎基因的表現6。血清中 90% 的硫酸吲哚酚能與蛋白質結合,因此血液 透析的方式不容易將此尿毒素除去。

另 一 種 尿 毒 素: 對 硫 甲 酚, 也 能 與 蛋 白 質 高 度 結 合, 為 酪 胺 酸 (tyrosine) 及 苯 丙 胺 酸 (phenylalanine) 經過腸道菌種代謝所形成,正常 情況下,也是由腎臟排出體外7。酪胺酸及苯丙 胺酸是人體的必需胺基酸,存在肉類、乳製品、

蛋、大豆製品及堅果類等富含蛋白質的食物中。

已有實驗證明,對硫甲酚濃度的高低和臨床疾病 癒後的指標息息相關,癒後指標包括住院率 ( 特 別是指感染造成的住院機率 )8、尿毒症的臨床症

9、死亡率10、和心血管疾病11,12。在慢性腎 臟病第 2-4 期的患者13,也發現對硫甲酚濃度明 顯的上升,與心臟血管疾病預後有相關性14,15

二、硫酸吲哚酚、對硫甲酚的致病機轉 (見圖一)

(一)硫酸吲哚酚、對硫甲酚誘發氧化壓力 當硫酸吲哚酚經過有機陰離子傳輸器 1 或有 機陰離子傳輸器 3 進入腎小管細胞後,刺激纖維 化細胞激素產生轉型生長因子 -β1 (trans forming growth factor-beta 1;TGF-β1);亦在腎小管細胞和 腎絲球間質細胞 (glomerular mesangial cell) 產生 自由基,引發氧化壓力,加強細胞激素和發炎反 應的表現6,造成細胞損傷16。自由基能增強細 胞核因子 kappa-B (nuclear factor kappa B;NF-κB) 和 金 屬 蛋 白 酶 組 織 拮 抗 劑 -1 (tissue inhibitor of metalloproteinases-1; TIMP-1) 的 活 性, 提 升 胞 漿 素 原 活 化 拮 抗 劑 -1(plasminogen activator inhibitor-1; PAI-1) 的表現17,18。此外,自由基能 造成間質細胞成為氧化還原狀態 (redox status),

而 活 化 促 分 裂 原 活 蛋 白 酶 (mitogen-activated protein kinases) 和助長細胞的增生16;在尿毒症 的老鼠亦證明,注射硫酸吲哚酚後,將減少其腎 臟的超氧自由基清除活性 (superoxide scavenging activity),最終造成腎臟間質纖維化及腎絲球硬 19,使尿毒素更不易排出,加速腎臟的惡化。

( 見圖一 )

(二)硫酸吲哚酚、對硫甲酚降低一氧化氮的合成 實 驗 發 現, 以 硫 酸 吲哚 酚 刺 激 人 類 臍 帶 血管內皮細胞後,可改變細胞之間的緊密連接 (tight junction),減弱內皮細胞一氧化氮合成酶 (endothelial nitric oxide synthase; eNOS) 和血管 內皮細胞鈣粘蛋白 (Vascular endothelial-cadherin;

VE-cadherin) 的表現20。另外發現,硫酸吲哚酚 刺激細胞的時間越久,細胞增生的能力越差,

細胞老化的程度越嚴重,因而降低細胞產生一 氧化氮 (Nitric Oxide) 的能力,造成細胞許多不 良的影響21

(三)硫酸吲哚酚、對硫甲酚活化芳香烴受體 當 硫 酸 吲哚 酚 進 入 細 胞, 和 細 胞 內 芳 香 烴 受 體 (Aryl hydrocarbon Receptor; AhR) 結 合 後, 進 入 細 胞 核 影 響 去 氧 核 醣 核 酸 (DNA);

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芳香烴受體本身也是戴奧辛 (dioxin) 或 TCDD (Tetrachlorodibenzo-p-dioxin) 的受體,由小鼠實 驗得知,當硫酸吲哚酚和芳香烴受體結合進入 細胞核內,還會影響細胞色素 P450 (cytochrome P450; CYP 450), 特 別 在 毒 性 環 境 下, 增 加 其 細 胞 色 素 P450 的 CYP1A1(Cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1),把多種毒素

代謝成造成癌症的物質22,23。另外,當 CYP1A1 被誘發後,還會代謝各種多環芳烴 (Polycyclic aromatic hydrocarbons; PAHs) 成為有毒的反應 24。硫酸吲哚酚亦會增加芳香烴受體的活性,

而增加芳香烴受體表現所造成的傷害25,所以囤 積在慢性腎臟患者體內的硫酸吲哚酚,如同於 戴奧辛堆積在一般人的體內。

圖一:硫酸吲 酚的致病機轉。

PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1; EGFR: epidermal growth factor receptor; TIMP-1: tissue inhibitor ofmetalloproteinases-1; NF-κB: nuclear factor kappa B; NADPH: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; CBF-1: core binding factor 1; ICAM-1: intercellular adhesion molecule-1

Indoxyl sulfate

OAT1 OAT3

Free radicals

NOX4

↓NO

AhR

CYP1A1 Toxin effect

Cancer

細胞損傷

PAI-1

 NF-κB

TIMP-1

 TGF-β1↑

 ICAM-1

 Osteopontin

 Endothelin-1

腎小管間質纖維化 肌纖維母細胞 上皮-間葉細胞轉換

慢性腎臟病

骨量降低

慢性腎臟病-礦物質骨病變 骨質變差

尿毒性骨質疏鬆

心臟血管疾病 動脈粥狀硬化 內皮細胞損傷

 骨內膠質、

纖維、晶 體排列參 差不齊

 造骨細胞凋亡

 噬骨細胞分化↓

 血鈣↓

 血磷↑

 副甲狀腺素抗性↑

NADPH↑

Nox4↑

CBF-1↑

EGFR↑

Angiotensin II↑

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(四)尿毒素對表基因(epigenetics)之影響 目前對於尿毒素的研究,大多著重於基因 的表現型 (phenotype),只有少數的實驗對分子 生物學的影響,特別是表基因 (epigenetics) 的機 轉有所探討。慢性腎臟病造成的發炎反應、氧 化壓力、尿毒素等,能使 DNA 甲基化而影響 表基因 (epigenetic),並導致腎臟功能持續的損 26。Stenvinkel 等學者亦證明慢性腎臟病患者 發炎反應和 DNA 甲基化之間有著相關聯性27 DNA 甲 基 轉 化 蛋 白 酶 (DNA methyltransferase;

DNMT),是調控 DNA 甲基化的重要酵素28 Sun 等人在體外 (in vitro) 實驗中發現,硫酸吲 哚酚和對硫甲酚可增加 DNMT 1、3a、和 3b 的 表現26,其中數量最多的 DNMT 1 是哺乳動物 DNA 甲基化的關鍵因素28,29,因此 DNA 甲基化 即是一種表基因的表現。

近 期 文 獻 指 出, 當 腎 功 能 持 續 惡 化, 尿 毒素過量所誘發的氧化壓力,能引起 DNA 甲 基 轉 化 蛋 白 酶 的 表 現 增 強, 使 Klotho 基 因 高

度 甲 基 化, 最 終 導 致 Klotho 基 因 的 選 擇 性 剪 接 (alternative splicing), 而 失 去 生 理 上 功 30。Klotho 本 身 為 FGF-23 接 受 體 的 共 受 體 (co-receptor)。雖然目前尚未十分清楚 Klotho 的 生理功能,有文獻指出,Klotho 不但是腎臟的保 護因子31,並且在抗老化、礦物質代謝和維生素 D 代謝上有重要的角色30。Klotho 是一種跨膜性 蛋白,主要分布在腎臟、心臟和副甲狀腺體。

在轉基因小鼠的實驗中發現,將 Klotho 的基因 過度表現,其腎臟功能較佳,且鈣化較少32。另 外,Klotho 作用在轉型生長因子β (Transforming Growth Factor β; TGF-β) 而抑制胰島素樣生長因 子 -1 (insulin-like growth factor-1; IGF-1) 信號傳 導的途徑,如此可降低腎臟纖維化的作用33 研究發現硫酸吲哚酚和對硫甲可經由 Ras-MEK 路徑,加強 DNMT 的表現,並進而促使 Klotho 基 因 的 甲 基 化, 使 腎 功 能 更 加 的 惡 化 ( 見 圖 二 )30。 另 實 驗 亦 發 現, 如 使 用 DNMT 抑 制 劑 (decitabine; 5-aza-2 -deoxycytidine) 可減少 Klotho

圖二:尿毒素對表基因(epigenetics)之影響。

DNMTs: DNA methyltransferase ROS: Reactive oxygen species

IS, PCS

OAT1 OAT3

RAS-MEK pathway↑

Oxidative Stress↑ ROS↑

Kidney Fibrosis

DNMTs↑

Promoter region MethylationDNA

MMM

Klotho gene

Gene transcription

inactive Klotho

gene

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基因的高度甲基化,因而能恢復 Klotho 的正常 生理功能34

尿毒素對身體器官的影響

一、尿毒素對於腎臟的傷害

血清硫酸吲哚酚的濃度,會隨著腎功能變 差而上升,在腎臟功能正常時,硫酸吲哚酚濃 度為 0 mg/dL,當血清肌酸酐到達 3.0 mg/dL,

硫酸吲哚酚濃度將超過 0.8-1.0 mg/dL35,所以 在慢性腎臟病時,硫酸吲哚酚的濃度和腎臟病 的嚴重程度,有明顯的正相關性2。當腎小管細 胞受損時,將釋放轉型生長因子 -β1和細胞間 黏附分子 -1 (intercellular adhesion molecule-1)、

單核細胞趨化蛋白 -1 (monocyte chemoattractant protein-1)、 骨 橋 蛋 白 (osteopontin)、 內 皮 素 -1 (endothelin-1) 等 的 趨 化 因 子 (chemokines), 這 些趨化因子促使巨噬細胞增生並分泌轉型生長 因子 -β119。轉型生長因子 -β1 將刺激金屬蛋白 酶組織拮抗劑 -1 和膠原的產生。受損的腎小 管細胞藉著上皮 - 間葉細胞轉換 (epithelial-to- mesen chymal transition; EMT)36,變性成為肌纖 維母細胞 (myofibroblasts),形成間質的纖維化;

因此,堆積在體內的硫酸吲哚酚,能夠促使腎 小管細胞的損傷,引起間質的纖維化19

另外,在老鼠腎小管細胞,發現硫酸吲哚 酚和對硫甲酚亦會活化腎素 - 血管張力素 - 醛 固酮系統37,硫酸吲哚酚讓腎素、血管張力素 2 的 第 一 型 受 體 (angiotensin II, type I receptor- associated protein; AT1 receptor)、血管張力素原 (angiotensinogen) 的活性都增強,造成局部的腎 素 - 血管張力素 - 醛固酮系統活性增加,且減 少血管張力素 2 的第二型受體 (AT2 receptor) 數 目,而降低其血管舒張的作用。

在臨床觀察研究發現,慢性腎臟病患者如 果血液中含較高濃度的尿毒素,其累積腎臟存 活率 (cumulative renal survival) 將明顯低於尿毒 素濃度較低的患者。如此可知,尿毒素對於腎 臟的危害有重大影響38

二、尿毒素對於心臟血管系統的傷害

由體外實驗得知,硫酸吲哚酚在慢性腎臟

病患者的內皮細胞和血管平滑肌細胞的功能障礙 上,扮演著重要角色。更進一步發現,血清中 硫酸吲哚酚的濃度和戊糖 (pentosidine) 及高密度 脂蛋白膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol) 有關,這些是血液透析患者動脈粥狀硬化的危 險因子39,因此,硫酸吲哚酚可能涉及動脈粥 狀硬化的病理機轉。硫酸吲哚酚在血管平滑肌 細胞,可以強化尼古丁酰胺腺嘌呤二核苷酸磷 酸 (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate;

NADPH) 氧化酶 (oxidase),如 Nox4 的作用,而 引發自由基的超氧化 (superoxide) 過程,並且也 增加核心結合因子 -1(core binding factor 1)、鹼性 磷酸酶 (Alkaline Phosphate; ALP)、骨橋蛋白等造 骨蛋白的表現40。Nox4 本身源自 NADPH 氧化 酶的自由基,是引起人類主動脈平滑肌細胞轉變 成類造骨細胞的重要因素。

另有實驗證明,硫酸吲哚酚在血管平滑肌 細胞可藉著增強表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor; EGFR) 磷 酸 化 的 表 現,

而加強血管張力素 2 (angiotensin II) 的訊息41 此實驗亦發現,硫酸吲哚酚和血管張力素 2 具 有協同效應,都可增加血管平滑肌上的表皮生 長因子受體,而增強細胞移行作用和細胞外信 號調節酶 (extracellular signal–regulated kinases;

ERK) 的活性41,促使慢性腎臟病患者的血管易 有動脈血管粥狀硬化的傾向。從高血壓老鼠也發 現,硫酸吲哚酚因為具有造骨細胞蛋白質的特 性,可促使主動脈的鈣化和主動脈壁增厚40,42 已有實驗證明硫酸吲哚酚在細胞內,經由 有機陰離子傳輸器 3 / 芳香烴受體 / 訊號傳感及 轉錄活化劑 3 的路徑 (OAT3 /AhR /Stat3 pathway;

Signal Transducer And Activator Of Transcription 3),減少血管張力素 1-7 的 Mas 受體數目,Mas 具有降血壓、抗發炎等效果,能夠與血管張力 素 2 的作用相抗衡,所以硫酸吲哚酚的堆積會 增強血管張力素 2 的效應,讓腎素 - 血管張力 素 - 醛固酮系統的作用變得更強烈43,進而加重 血管的鈣化。

此外,胎球蛋白 -A (fetuin-A) 也是一種和血 管鈣化有關的因子,因為胎球蛋白 -A 和鈣結合 可形成一種膠體物質 (colloid),此物質具有保護

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血管不至於產生鈣化,所以胎球蛋白 -A 和血管 鈣化呈現負相關。而有研究發現,硫酸吲哚酚會 造成胎球蛋白 -A 濃度下降,加重血管鈣化44 有趣的是,硫酸吲哚酚可經由芳香烴受體而減少 胎球蛋白 -A 的產生,因此,如果加入芳香烴受 體拮抗劑後,再給予硫酸吲哚酚,胎球蛋白 -A 的濃度並沒有降低,顯示硫酸吲哚酚減少胎球蛋 白 -A 濃度的作用,可能和芳香烴受體的活性有 44

在心率方面,由於尿毒素將激發甲基轉移 酶 (Methyltransferase) 的 活 性, 增 加 Klotho 基 因的甲基化,降低血液中 klotho 的表現,破壞 血管平滑肌細胞、血管內皮細胞和心臟肌肉細 胞,而影響心臟竇房結功能45

三、尿毒素對內皮細胞的傷害

由 於 硫 酸 吲哚 酚 經 由 NADPH 氧 化 酶 的 Nox4 產生自由基後,降低一氧化氮的產生,而 引起人類血管內皮細胞超氧化作用的可能性46 另有實驗發現硫酸吲哚酚刺激脂肪細胞後,能 增加脂肪的氧化,釋放更多的氧游離基,使動 脈更易粥狀硬化47,動脈粥狀硬化亦會傷害血 管內皮細胞,進而造成血管平滑肌細胞受傷,

所以不僅是發生動脈粥狀硬化,也形成動脈硬 化 (arteriosclerosis)42。硫酸吲哚酚能夠刺激內皮 細胞膜及白血球細胞膜上分泌的組織因子 (tissue factor),組織因子和血栓的形成有關;小鼠動 物實驗發現,給予硫酸吲哚酚後,若再給予芳 香烴受體的拮抗劑,組織因子明顯減少。如果 進一步把芳香烴受體阻斷 (knockdown) 後,將 會使組織因子因泛素化 (ubiquitinate) 和不穩定 (destabilize) 的作用而減少,可抑制硫酸吲哚酚 所造成的血管栓塞25

四、尿毒素對骨骼的影響

(一)尿毒素減少骨量

尿 毒 素 對 慢 性 腎 臟 病 患 者 骨 骼 的 影 響 甚 鉅,硫酸吲哚酚可削弱造骨細胞的活性,促使 造骨細胞的凋亡。在動物實驗中,以硫酸吲哚 酚培養造骨細胞,可發現鹼性磷酸酶、黏骨素 (osteonectin)、膠原質 -1(collagen-1) 的下降,足

見硫酸吲哚酚可抑制造骨細胞分化的功能48;尿 毒素也阻止噬骨細胞的分化與成熟,降低骨骼再 吸收的功能,所以尿毒素同時抑制造骨細胞及噬 骨細胞49。硫酸吲哚酚也會減少副甲狀腺素的受 體,阻礙副甲狀腺素刺激造骨細胞產生 cAMP,

鈍化副甲狀腺素對骨骼的作用50,因而慢性腎臟 病初期的骨骼置換率,呈現偏低的情況。

但是當患者腎臟功能越來越差,持續的血 磷升高、血鈣降低、活性維生素 D 減量,將刺 激副甲狀腺功能亢進,並助長發炎反應,增強噬 骨細胞的活性,骨骼再吸收的功能超過骨骼形 成的功能,此時,骨骼呈現高置換率的狀態,骨 骼釋放出大量的鈣與磷,因而骨量 (bone mineral density; BMD) 下降,呈現骨質疏鬆,此時,軟 組織及血管易出現骨化現象。從分析骨量的動物 實驗知道,在骨骼置換率過高時,骨量可在短時 間 (8 週 ) 內,立即下降51。在臨床上,為治療 副甲狀腺功能亢進,使用內科藥物或外科手術把 副甲狀腺摘除,此時雖可降低骨骼置換率,但是 低骨骼置換率導致造骨功能不彰,鈣和磷仍然無 法進入骨骼細胞內,依舊是骨骼再吸收的功能大 於骨骼形成的功能,所以慢性腎臟病不論是副甲 狀腺功能過高或過低,都是面臨著骨骼礦物質流 失,骨量偏低,但應該分別針對高骨置換率或低 骨置換率的骨骼,給予適當的治療52

(二)尿毒素破壞骨骼品質

慢性腎臟病患者常伴隨有骨質疏鬆問題,

依照造世界衛生組織 (World Health Organization;

WHO) 的定義:骨質疏鬆是以雙能 X 線骨密度 器 (Dual-energy X-ray absorptiometry; DXA) 檢測 骨量,低於正常人的標準差 (T-score) 2.5 或以下 53。簡言之,骨質疏鬆就是骨骼強度降低,

併有骨骼耐受力減少53。事實上,骨骼的強度 不僅是由骨量的高低決定,還要參考骨骼品質 (quality) 的好壞,但在臨床上,容易把骨質疏鬆 的焦點放在骨量,一般都認為加強骨量後,能 改善骨骼強度,卻疏忽骨骼的品質54,55。所以,

常看到骨量正常的初期慢性腎臟病患者,雖尚 未出現慢性腎臟病合併骨骼礦物質病變 (CKD- Mineral Bone Disorder; CKD-MBD), 如: 低 血 鈣、高血磷、血管鈣化等相關的身體系統變化

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或生化標記改變之前,仍然會發生骨折56。因 此,這類慢性腎臟病患者的骨量雖是正常,但 因尿毒素過高造成骨骼強度不夠,骨骼品質不 佳的骨質疏鬆。日本學者 Fukagawa M. 提出,

因為尿毒素濃度過高造成骨骼品質的損害,但 骨量卻不降低的狀況,稱為尿毒性骨質疏鬆症 (uremic osteoporosis)57,58 ( 見圖三 )。至於,慢性 腎臟病 - 礦物質骨病變和尿毒性骨質疏鬆症的差 異,見表一。

慢 性 腎 臟 病 的 骨 骼 品 質 不 佳, 是 因 硫 酸 吲哚酚和對硫甲酚破壞骨骼內的礦物質或是蛋 白 質 的 結 構, 在 部 分 腎 臟 摘 除 老 鼠 的 模 型 實 驗中,利用共軛雷射拉曼光譜分析儀 (confocal laser Raman spectroscopy analysis) 的 不 同 波 長 光線偵測骨骼內的結構59,顯示在其骨骼內戊 糖 / 基質 (pentosidine/matrix) 的比值、礦物化 / 基質 (mineral/matrix) 的比值、碳酸鹽 / 磷酸鹽 (carbonate/phosphate) 的比值,均呈現升高,且 與骨骼的儲存模數 (storage modulus) 為負相關,

表示其骨骼彈性減弱。骨骼結構在正常的狀況 時,骨骼內膠質、纖維、晶體等的排列規則,

即是生物磷灰石結晶的方向 (Biological apatite orientation; BAP) 一 致 性 很 高, 代 表 耐 受 力 很 強,不易骨折;但是在尿毒症患者,其膠質、纖 維、晶體的排列參差不齊,生物磷灰石結晶方向 缺乏一致性,骨骼品質不佳,骨骼受到壓力時容 易斷裂,因此骨折發生率偏高57,58

慢性腎臟病初期的骨骼病變主要是骨質的 改變,且呈現低骨骼置換率,隨著慢性腎臟病 的惡化,副甲狀腺素增高時,骨骼呈現高骨骼 置換率,逐漸出現骨量流失,此時骨量流失對 骨骼的傷害嚴重於骨質的改變60

五、硫酸吲哚酚對維生素D合成的影響

實驗發現,初期慢性腎臟病人的硫酸吲哚 酚, 不 影 響 1α- 羥 化 酶 (1α-hydroxylase) 的 作 61,但當慢性腎臟病的程度加重時,偏高的纖 維母細胞生長因子 -23 (Fibroblast growth factor- 23; FGF-23), 會 削 弱 1α- 羥化酶的活性,而減 少 活 性 維 生 素 D 的 合 成。 但 硫 酸 吲 哚 酚, 可 以刺激維生素 D-24 羥化酶 (25-Hydroxyvitamin

圖三:代謝性異常的骨骼種類。

代謝性異常的骨骼

慢性腎臟病相關的代謝 性異常骨骼

慢性腎臟病-礦物質骨病變 (軟組織鈣化

實驗室數據 腎性骨失養)

尿毒性骨質疏鬆 (骨骼內結構異常) 非慢性腎臟病相關的代

謝性異常骨骼 (如:原發性骨質疏鬆)

表一:慢性腎臟病--礦物質骨病變和尿毒性骨質疏鬆症 的差異

疾病 表徵

慢性腎臟病 -- 礦 物 質 骨 病 變 ( 軟組織鈣 化、實驗室數 據異常、腎性 骨失養 )

骨骼對副甲狀腺素的鈍化 造骨細胞凋亡的增加 噬骨細胞分化功能的降低 骨骼皮質變薄

骨骼置換率異常 續發性礦物化異常 尿毒性骨質疏

鬆症 ( 與副甲 狀腺素代謝無 關 )

骨骼內戊糖 / 基質及礦物化 / 基質 比值的下降

骨骼彈性減弱

骨骼內膠質、纖維、晶體的排列不齊 骨骼內不成熟結晶物的增加

骨骼內的纖維呈現病理性交叉鏈接

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D-24-hydroxylase; CYP24A1) 的 活 性 增 強,

引 發 水 解 (degradation) 25- 羥 基 維 生 素 D (25-Hydroxyvitamin D) 和活性維生素 D 的作用,

因而減少活性維生素 D 的數量62

六、尿毒素對於免疫系統的影響

硫酸吲哚酚藉由有機陰離子轉運器 3 進入 T 細胞內63,活化細胞質內芳香烴受體,使 T 細 胞的分化路徑偏往與後天免疫有關的 Th17 方向 進展,引起 T 細胞產生發炎作用的不良效應;

因此,慢性腎臟病患者的心臟血管病變,如:

內皮細胞發炎機制、氧化壓力作用等,多數因 尿毒素激活芳香烴受體,與免疫系統異常產生 的連串反應有關連性63

尿毒素吸附劑

(AST-120)

對慢性腎 臟病的益處

一、尿毒素吸附劑(AST-120)吸附尿毒素的機轉 日 本 於 1991 年 間 即 已 證 實,AST-120 可 以延緩慢性腎臟病患者 ( 腎絲球過濾率:20-70 mL/min) 進入血液透析的時間,並且改善尿毒症 狀。韓國於 2005 年,菲律賓於 2010 年,也都認 同 AST-120 的上述功能1。AST-120 是一種口服 腸道球形碳吸附劑,由多孔的碳粒子組成,直徑 約 0.2-0.4 mm,不溶於水和一般的有機溶劑64 AST-120 經研究證實,可吸附至少 6 種帶負電和 至少 17 種帶正電的尿毒素,包括硫酸吲哚酚和 對硫甲酚的前驅物65,因此減少硫酸吲哚酚和對 硫甲酚的產量。臨床研究顯示,慢性腎臟病患者 (18 歲以上,肌酸酐值:3.0-6.0 mg/dL,血清硫 酸吲哚酚值:≧ 0.50 mg/dL) 使用 AST-120 後,

體內的硫酸吲哚酚和對硫甲酚濃度會隨 AST-120 的劑量增加而下降66,67,延緩腎臟功能惡化的速 68。它與活性碳不同,由成分均勻物質組成,

且對澱粉酶 (mylase)、胃蛋白酶 (pepsin)、脂肪 酶 (lipase)、胰凝乳蛋白酶 (chymotrypsin) 的吸附 力都不如活性碳69

二、尿毒素吸附劑 (AST-120) 對身體的多效用

(一)尿毒素吸附劑 (AST-120) 降低發炎反應 慢性腎臟病患者之免疫細胞常處於激活的

狀態,且活性氧化物質 (Reactive oxygen species;

ROS) 也有較強的活性反應70,因此增加誘發游 離基的氧化壓力。隨著慢性腎臟病的惡化,升 高的硫酸吲哚酚,導致 IFN-γ、IL-6 等發炎激素 的增多,而穀胱甘肽 (glutathione) 等抗發炎激素 的減少。此時,若是給予適當的 AST-120,降低 硫酸吲哚酚所引起的免疫細胞激活作用,活性 氧化物質跟著減低活性,降低氧化壓力,因而 可緩解發炎反應71

(二)尿毒素吸附劑(AST-120)改善內皮細胞的 功能

血 管 內 皮 細 胞 受 到 硫 酸 吲哚酚 引 起 的 氧 化壓力影響,使其內皮細胞保護血管的功能喪 失,並且誘發內皮細胞的衰老。一個的前瞻性 研 究, 以 flow-mediated endothelium-dependent vasodilatation (FMD) 檢 測 40 位 慢 性 腎 臟 病 患 者內皮細胞影響血管舒張的反應時間,實驗組 的 患 者 服 用 AST-120 約 24 週 左 右, 再 檢 測內 皮細胞舒張血管的反應時間,發現這組患者的 內皮細胞舒張血管反應時間有縮短,主要因為 AST-120 降低慢性腎臟病患者硫酸吲哚酚的濃 度,恢復細胞抗氧化壓力的能力,進而改善內 皮細胞的功能21

另有動物實驗,發現動物因慢性腎臟病本 身造成主動脈不容易舒張,而硫酸吲哚酚等尿 毒素會讓血管張力素更為增強,且內皮細胞的 ICAM-1 及 VCAM-1 表現活躍,意謂著血管內 皮細胞變得更易受刺激而不穩定,血管常處於 收縮狀態,不易放鬆72。在使用 AST-120 後,

內皮細胞的 ICAM-1 及 VCAM-1 表現都明顯下 降,代表內皮細胞的激活狀況有所改善72

(三)尿毒素吸附劑 (AST-120) 對於心臟血管系 統的保護作用

以切除 5/6 腎臟的老鼠做研究,發現主動 脈 常 有 嚴 重 的 粥 狀 硬 化, 從 組 織 染 色 可 見 到 硫酸吲哚酚沉澱在主動脈壁上,給與 AST-120 後,沉澱在主動脈壁上的硫酸吲哚酚數量因而 減 少, 且 改 善 粥 狀 硬 化 的 程 度, 因 此 知 道 使 用 AST-120 後,可減輕血管鈣化的程度73。臨 床實驗證實,慢性腎臟病第 4 期或第 5 期患者 的腹主動脈鈣化指數 (aortic calcification index;

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ACI),在使用六個月的 AST-120 後,與未使用 AST-120 的患者相較下,腹主動脈鈣化指數有所 改善74。另一實驗,也從切除 5/6 腎臟的老鼠,

發現其心臟肌肉易有纖維化的情況,如果使用 AST-120 後,纖維化會降低75

在 動 物 血 管 彈 性 實 驗 顯 示, 使 用 24 個 月 的 AST-120 後, 其 脈 波 傳 導 速 度 (pulse wave velocity; PWV) 明 顯 減 緩, 意 謂 著 血 管 彈 性 有 所改善,並且減少頸動脈內膜中層厚度 (intima- media thickness; IMT),因而減輕主動脈粥狀硬 化的程度76。並從心肌梗塞的老鼠動物身上,發 現牠們的腎臟功能也會受到傷害,可以看到心 臟蛋白質,例如:轉型生長因子 -β1 和腫瘤壞死 因子 -α (tumor necrosis factor-α; TNF-α) 等表現都

會增加75,77,但當使用 AST-120 後,不僅能減低

轉型生長因子 -β1 和腫瘤壞死因子 -α 的表現,

而且組織受傷所釋放的物質,例如:膠原質 -1 和金屬蛋白酶組織拮抗劑 -1 也隨著下降78,代 表心臟及腎臟所受的傷害已獲得改善。

利用霍氏轉換紅外光譜儀 (Fourier transform infrared spectroscopy; FTIR) 的不同波長紅外線,

觀察慢性腎臟病併有心肌肥厚老鼠的心肌組織 切片,檢視脂肪、胺基酸、蛋白質的改變,發 現其心肌的脂肪和氨基化合物 I (Amide I) 的量 呈現增加,但若使用 AST-120 後,可以降低脂 肪和氨基化合物 I 的量79

根據臨床研究,在長期血液透析病人,當 血清中硫酸吲哚酚濃度越高,左心室肥大越嚴 重,越易引起心臟衰竭,所以硫酸吲哚酚和心 臟衰竭屬於正相關80;給在腎臟功能不佳的病 人使用 AST-120,收縮壓和心跳都可改善81 另在動物實驗發現,腎臟功能不佳的老鼠,硫 酸吲哚酚是促使心房顫動的因子之一,而使用 AST-120 後,心房顫動的發生率和持續時間都能 降低81

(四)尿毒素吸附劑 (AST-120) 對腎功能的改善 實驗指出糖尿病腎病變患者,如果能持續 保持較高的血紅素數值和較低的收縮壓,使用 AST-120 減緩腎功能惡化的效果會比較明顯82 Miyazaki 等 人 的 實 驗, 證 明 AST-120 可 以 減 少慢性腎臟病老鼠的腎絲球硬化,同時也指出

AST-120 能減緩人類慢性腎臟病的惡化83。數據 顯示,慢性腎臟病患者越早開始給予 AST-120,

開始進入透析的時間可越延後。AST-120 除可預 防腎絲球肥厚、腎臟間質纖維化、蛋白尿,保 護日益嚴重的腎衰竭,也會吸收其他降低腎臟 功能的可能毒素。

糖尿病腎病變患者的蛋白尿越嚴重,其進入 末期腎臟病的機會越大,且因心血管疾病死亡的 機會也亦大,因此糖尿病腎病變的治療,除應阻 止腎功能的惡化外,更應降低蛋白尿的產生84 也有實驗指出,糖尿病腎病變初期的病患 ( 肌酸 酐值小於 1.5 mg/dL,蛋白尿大於 0.5 克 / 天 ) 使 用 AST-120 後,能減緩腎臟病的進展85

(五)尿毒素吸附劑 (AST-120) 減少骨骼的病變 初期慢性腎臟病患者,造骨細胞和噬骨細 胞功能受到尿毒素的影響而改變,雖然此時血 鈣和血磷仍維持正常,但因漸漸失去骨骼內生 物磷灰石結晶方向的一致性,骨骼的品質開始 改變,出現尿毒性骨質疏鬆症56,此時雖然骨 量正常,卻是容易骨折。因此,在初期的慢性 腎臟病,若適當地給予 AST-120 可降低硫酸吲 哚酚對骨骼內礦物質的傷害,因此改善骨骼品 質。隨著慢性腎臟病的惡化,當副甲狀腺素增高 時,骨骼呈現高骨骼置換率,此時將產生嚴重 的骨量流失60;從動物實驗知道,給予 AST-120 後,可減輕尿毒素對於副甲狀腺的影響,降低 骨骼對於副甲狀腺的抗性,因而能減少造骨細 胞的凋亡,並增進其活性,及有助於噬骨細胞 的分化和成熟,改善骨骼置換率,增加骨量,

減少骨折的發生57

(六)尿毒素吸附劑 (AST-120) 對腸胃道的功能 慢 性 腎 臟 病 患 者, 腸 胃 道 上 皮 細 胞 的 緊 密結合將會改變,因而增加硫酸吲哚酚或其他 尿毒素及重金屬經由腸胃道吸收至體內,使用 AST-120 後,可增加 ZO1/occluding/claudin-1 的 分泌,回復緊密結合的功能86

(七)尿毒素吸附劑 (AST-120) 幫助造血的功能 體 內 缺 氧 時, 身 體 應 會 增 加 缺 氧 誘 導 因 子 (Hypoxia Inducible Factor; HIF) 的 數 量, 進 而 增 加 促 紅 血 球 生 成 素 (Erythropoietin; EPO) 的活性87。從肝細胞的細胞株 (HepG2 cell) 實

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驗 發 現, 當 硫 酸 吲哚 酚 濃 度 過 高 時, 硫 酸 吲 哚 酚 可 透 過 芳 香 烴 受 體, 抑 制 缺 氧 誘 導 因 子 的 活 化 及 阻 擋 促 紅 血 球 生 成 素 訊 息 核 糖 核 酸 (MessengerRNA; mRNA) 的表現,造成血紅素下 88,但在使用芳香烴受體的拮抗劑後,除增加 缺氧誘導因子的活性,促紅血球生成素訊息核 糖核酸的表現也增強,可知硫酸吲哚酚是藉由 芳香烴受體控管缺氧誘導因子的功能89。在慢性 腎臟病第 5 期患者,硫酸吲哚酚越多,缺氧誘 導因子將會越減少,但使用 AST-120 後,促紅 血球生成素的活性又可增強87

(八)尿毒素吸附劑 (AST-120) 改善肌肉的功能 由切除 5/6 腎臟老鼠的實驗知道,尿毒素能 降低牠們運動能力,而給予 AST-120 後,可改 善其運動能力90。另也發現,肌肉的運動量與 粒線體的功能有關,尿毒素偏高者,將減少粒 線體產生腺核苷三磷酸 (adenosine triphosphate;

ATP) 的 量, 且 降 低 其 電 子 傳 遞 系 統 的 活 性,

給予 AST-120 後,將改善粒線體產生能量的作 用,運動能力也因此增強90

(九)尿毒素吸附劑 (AST-120) 減輕憂鬱的情緒 慢性腎臟病患者,易出現憂鬱、焦慮等現 象,以及大腦認知功能的改變,從臨床實驗瞭 解 到, 使 用 AST-120 後, 可 降 低 患 者 的 尿 毒 素,進而能改善其憂鬱狀態91

尿毒素吸附劑 (AST-120) 相關的臨 床試驗研究

(

見表二

)

一、尿毒素吸附劑 (AST-120) 的前瞻性研究 延 緩 腎 臟 惡 化 方 面,Nakamura T. 等 人,

以 50 位非糖尿病慢性腎臟病患者為研究對象,

以非隨機分配方式,將患者分成對照組及實驗 組,對照組僅給予傳統的降血壓、降血脂、抗 血 栓 等 藥 物 治 療, 而 實 驗 組 除 傳 統 藥 物 治 療 外, 加 入 AST-120 (6 克 / 天 ), 以 評 估 其 對 腎 臟衰竭進展速度的影響。在追蹤一年後,發現 服 用 AST-120 的 實 驗 組 可 減 緩 其 血 清 肌 酸 酐 (serum creatinine; sCr) 升高的速度,並且減輕蛋 白尿,降低血清 IL-6 等,令人遺憾的是這二組 的患者在腎絲球過濾率的區別上沒有統計學上 的差異92

對 腎 絲 球 過 濾 率 研 究,Akizawa T. 等 人 的 CAP-KD (The Carbonaceous Oral Adsorbent’s Effects on Progression of CKD) 研究,收集 45 個 醫療機構,收案的對象為血清肌酸酐 <5.0 mg/dL 的慢性腎臟病患者,共計 460 位,隨機抽樣的 實 驗 組 為 使 用 AST-120 和 常 規 的 藥 物 治 療,

控 制 組 僅 為 常 規 的 藥 物 治 療。 主 要 療 效 指 標 (Primary Composite End Point) 為患者血清肌酸 酐值增加一倍、血清肌酸酐值增加超過 6.0 mg/

dL、進入血液透析、腎臟移植、或是死亡。經 過 56 週後,實驗組和控制組達到主要療效指標 的人數沒有明顯差異,但實驗組的腎絲球過濾 率和肌酸酐清除率的衰退速度,於統計學上有 意義的低於控制組68

對糖尿病腎病變方面,日本學者 Konishi K.

等人將 16 位糖尿病腎病變初期患者,以隨機抽 樣方式,分成常規治療加入 AST-120 的實驗組 和僅接受常規治療的控制組,經過一年後,發 現實驗組的血清肌酸酐和尿液硫酸吲哚酚濃度 於統計學上有意義的低於控制組,顯示糖尿病 腎病變初期的患者,AST-120 確實有保護腎功能 的效益85

AST-120 不 同 劑 量 對 於 腎 功 能 的 影 響,

Schulman G. 等人收集 157 位中度到重度的慢性 腎臟病患者 ( 血清肌酸酐值為 3.0-6.0 mg/dL,且 硫酸吲哚酚濃度 > 0.50 mg/dL),以隨機、雙盲 試驗分組,分成給予不同劑量的 AST-120 (2.7 克 / 天、6.3 克 / 天、9.0 克 / 天 ) 或 是 安 慰 劑 共 四 組,主要療效指標是血清硫酸吲哚酚濃度的降 低,次要療效指標是腎功能及尿毒素造成身體 不適症狀的改善。12 週後,發現服用 6.3 克 / 天 和 9.0 克 / 天 AST-120 的組別,主要療效指標的 改變明顯優於服用安慰劑的對照組,但次要療 效指標的差異不明顯67

二、尿毒素吸附劑 (AST-120)的回朔性研究 針對 AST-120 減緩開始進入血液透析時間 上 所 做 研 究,Hatakeyama S. 等 人 收 集 560 位 血 液 透 析 患 者, 審 視 其 血 液 透 析 前 是 否 有 服 用 AST-120 做回顧性的匹配分析 (pair-matched analysis), 發 現 在 開 始 血 液 透 析 前 1 年 和 前 2

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(11)

尿 (AST-120) (; ) ()() Nakamura T (2011)尿 (50) (1) AST-120

尿IL-6 Akizawa T (2009; CAP-KD) 5.0 mg/dL (460)

(56) AST-120 6.0 mg/dL

退 Konishi K (2008)尿 (16)

(1) AST-120

尿 Schulman G (2006) (1157)

(12) AST-120 2.7/6.3/9.0/ 尿

AST-120 6.3/9.0/ Hatakeyama S (2012) (560) AST-120 3510AST-120AST-120 尿 Ueda H (2007) (156) 使AST-12078 使AST-12078

AST-120 2AST-120

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參考文獻

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