聯絡人：蔡宜潔 通訊處：242台北縣新莊市思源路127號 署立台北醫院腎臟內科
高血壓腎病變
蔡宜潔1 蔡敦仁2
1署立台北醫院
內科部
2台灣大學醫學院附設醫院
內科部
前言
腎臟跟高血壓的關係就像雞生蛋跟蛋生雞 的關係一樣，兩者可互為因果；但有時誰因誰 果又無法區分得那麼清楚1。有哪些腎臟的疾病 可 導 致 高 血 壓 呢 ？ 包 括 急 性 或 慢 性 腎 絲 球 腎 炎、腎絲球硬化、間質性腎炎、分泌腎素之腎 腫瘤 (renin-secreting renal tumors)、腎動脈狹窄 或堵塞、腎血管炎等2；此外；惡性高血壓也可 以導致腎病變，這些是我們所熟知的；那一般 的本態性高血壓是否會造成腎衰竭呢？這一直 是一個備受爭議的議題。
定義高血壓腎病變
廣義來說，與高血壓相關的腎臟疾病有缺 血性腎臟疾病（ischemic nephropathy）、腎實質
病變、及惡性或本態性高血壓所引起之腎病變 等。其中缺血性腎臟疾病尚包括腎動脈堵塞、
狹窄、血管瘤；腎血管炎等2。然本文主要探討 的乃單純的本態性高血壓所引起之腎病變。
腎硬化(nephrosclerosis)，良性腎硬化(benign nephrosclerosis)，高血壓腎病變(hypertensive kidney disease)，或腎血管硬化(nephroangiosclerosis)皆 可用於表示本態性高血壓所引起的腎臟傷害3。 其 病 理 機 轉 主 要 先 造 成 腎 絲 球 前 血 管(preg- lomerular vessels)，包括弓形動脈(arcuate arteries)及葉間動脈(interlobar arteries)受傷，進 而影響到整個腎實質。因此高血壓腎病變也可 算是一種在腎臟內的腎血管疾病(intrarrenal renovascular disease)。然而還是有人質疑單純的 本態性高血壓是否足以導致腎臟病變？關於這
摘 要
高血壓腎病變已是末期腎病最重要的原因之一，而高血壓也是慢性腎衰竭最常見的併 發症；長期高血壓會使腎臟的血管結構發生硬化，進而使腎功能惡化。會影響高血壓腎病變 進程的因素包括高血壓本身的控制、蛋白尿的程度、腎臟功能、血脂肪、人種、基因等。以 控制血壓的藥物來說，還是要依照病患的狀況來做調整，但若以單純的高血壓腎病變來說還 是以血管張力素轉換 抑制劑或第二型血管張力素受體拮抗劑為主，可以減少腎臟衰竭的機 會。然而在使用這些藥物時要很小心的追蹤其腎功能及鉀離子以減少併發症的發生。
關鍵詞：高血壓腎病變 (Hypertensive kidney disease) 蛋白尿 (Proteinuria)
血管張力素轉換 抑制劑 (Angiotensin-converting enzyme inhibitor) 第二型血管張力素受體拮抗劑 (Angiotensin II receptor blocker)
個問題，即便是做了腎臟切片也很難區分在高 血壓腎病變發生之前是否已經有其他的腎病變 存在。儘管如此，可以確定的是本態性高血壓 在腎臟病扮演一個「促進者」（promoter）的角 色，至於是否為起始者（initiator）說法則莫衷 一是1；迄今大部分學者仍相信本態性高血壓會 導致腎臟病變。在西方國家，高血壓腎病變已 是末期腎病最重要的原因之一，而高血壓也是 慢性腎衰竭最常見的併發症4；若將高血壓定義 在140/90毫米汞柱，則約有百分之二十四的人口 有 這 個 疾 病 ， 這 些 病 人 大 部 分 （ 大 於 百 分 之 九十）是屬於原發性（或本態性）高血壓5。這 些原發性高血壓的病患約百分之六有慢性腎病 變 ； 而 末 期 腎 病 變 的 病 患 當 中 ， 約 有 百 分 之 三十是由高血壓所導致的6。本文主要探討高血 壓腎病變的特色、危險因子及治療和預防。
高血壓腎病變之致病機轉
談到對腎臟的影響，高血壓會在同一時間 使一部份的入球小動脈收縮，一部份的入球小 動脈擴張。入球小動脈收縮會使腎絲球及腎小 管發生缺血性壞死，進而使其失去過濾的功能 及萎縮或纖維化；入球小動脈擴張則使腎絲球 內壓力升高，而與腎絲球硬化、蛋白尿及腎功 能惡化有關。
病理切片所見最重要的為內皮肌層增生，尤 其是造成大動脈、小動脈及腎絲球之硬化以及 間 質 纖 維 化 。 這 些 變 化 在 腎 絲 球 前 血 管 (preglomerular vessels)最為顯著7；有時可以見到 血管周圍的結締組織及細胞呈同心圓狀的排列，
我們可稱之為洋蔥皮樣(onion-skin)的變化。
如何診斷高血壓腎病變
根據Schlessinger等人所建議的診斷條件8， 包括：1. 家族中的一等親有高血壓病史；2. 左 心室高血壓性肥大或高血壓視網膜病變；3. 蛋 白尿（多為較不嚴重的蛋白尿）；4. 在腎病變 發生前就有長期的高血壓；5. 沒有暴露過其他 腎毒性的物質也沒有先天性的腎臟疾病或是會 影響到腎臟的系統性疾病。總括來說，診斷高 血壓腎病變，靠的是臨床上的表徵而不一定要
靠病理上的變化。
有哪些因素會影響高血壓腎病變之 進程
1.高血壓本身的控制：Dr. Klag 等人在1973到 1975年間針對332,544位高血壓病患分析影響 高血壓病患腎功能衰退的因子9，總共追蹤了 十六年；認為影響發生末期腎病變最重要的 因素即高血壓本身之控制；此外，Dr. Perry在 1974到1976年分析11,912位病患早期血壓控制 的情況也發現收縮壓的控制是影響日後發生 末期腎病變的一個獨立因子10。至於舒張壓的 控制則較沒有如此顯著的相關11。然而也有不 同學者提出舒張壓和收縮壓一樣會影響到腎 臟的存活12。
2.蛋白尿：蛋白尿排出的量愈多，腎絲球過濾率 下降的速度愈快；在AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension)這項 研究顯示，若尿液中的蛋白質除以尿中肌酸 酐的比值大於0.22 (約為24小時的蛋白尿為300 mg)，則腎絲球過濾率下降的速度為正常人的 兩倍4。
3.病人本身的腎功能：根據AASK的研究顯示，
儘管已將血壓控制在127/77毫米汞柱以下，若 病人原先已有高血壓腎病變，則其腎功能仍 會持續惡化。
4.不正常的血脂肪：研究顯示，三酸甘油脂過高 及較低的高密度膽固醇與高血壓腎病變發生 的時程有關13，此外，膽固醇過高也與腎絲球 硬化有相關14；然而目前仍沒有一個大規模的 臨床研究證實降血脂肪藥物能有效的減緩高 血壓腎病變的惡化。
5.人種：非裔美國人的高血壓病患比白種人得到 末期腎病的機會高出六倍，其原因有可能為 一般非裔美國人的社會經濟地位較低，醫療 照護的取得較為不易；然而近年來基因、環 境等問題更為人們所重視4,8。
6.基因：目前認為較有可能的基因與腎素-血管 張力素系統(renin-angiotensin system) 有關。
而可以確認的是血管張力素轉換 基因的增 列或缺損會增加高血壓病患發生腎病變的機
會。而還在研究的是在血壓升高的情境下會 影響入球小動脈上內皮細胞及平滑肌收縮的 因子；如血管增滲 （kallikrein），一氧化氮 合成 （nitric oxide synthase），及內皮素 (endothelin)等基因8。
7.其他：包括性別、年齡、抽煙與否、胰島素抗 性、高尿酸、高胱胺酸血症等因素。
那些藥物可預防或減緩高血壓腎病 變之惡化
一般來說，高血壓腎病變惡化的速度是很 緩慢的，其腎絲球過濾率下降的速度與糖尿病 及多囊腎病變患者相當，約為5-6 ml/min/year，
而以有蛋白尿的患者其腎功能惡化的速度較快，
為6-8 ml/min/year4。某些研究已顯示，血壓控制 的 好 壞 與 腎 功 能 惡 化 的 程 度 是 呈 正 相 關 的 。 AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension) 這項研究針對非裔美國人的高 血壓病患來探討兩個主題，第一，是否嚴格的 控制血壓可以減緩腎功能的惡化；第二，降血 壓藥物的選擇是否與腎功能的變化有關。這項 研究共納入1094位非裔美國人，腎絲球過濾率 為20到65 ml/min/1.73m2，年齡為18到70歲，追 蹤3至6.4年。依血壓控制的目標分成兩組，分別 為平均動脈壓102至107毫米汞柱（相當於140/90 毫米汞柱）及平均動脈壓小於或等於92毫米汞 柱（相當於120/80毫米汞柱）；所使用的藥物有 三種，分別為乙型交感神經阻斷劑（β-blocker，
以metoprolol 50-200 mg/d為代表），血管張力素 轉換 抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，以下簡稱ACEI，以ramipril 2.5-10 mg/d為代表），dihydropyridine鈣離子阻斷劑 (calcium channel blocker，以下簡稱CCB，以 amlodipine 5-10 mg/d為代表)。其結果分為兩方 面探討；第一，腎功能惡化的速度（以腎絲球 過濾率來代表）；第二，臨床上病程的惡化，包 括腎絲球過濾率下降百分之五十、末期腎病變 及死亡的發生。以腎功能變化的情形來說，血 壓控制較嚴格的病患，其腎功能的惡化並不會 比較緩和。而藥物方面則認為以ramipril控制血 壓的病患，較metoprolol可減緩腎功能的惡化。
而amlodipine在急性期（前六個月）腎絲球過濾 率反而是上升的，但這可能與血液動力學的改 善有關而非藥物本身造成的；在蛋白尿較厲害 的病患，amlodipine則沒有這樣的優勢。在慢性 期時，腎絲球過濾率下降的速度在amlodipine 比metroprolol更快；總括來說，追蹤至第三年 使用amlodipine 的病患其腎功能下降的速度較 metroprolol為慢。
以 臨 床 上 病 程 的 發 展 來 分 析 ， 血 壓 控 制 的 高 低 一 樣 沒 有 什 麼 差 別 ； 而 藥 物 方 面 ； 若 ramipril 和amlodipine比較，ramipril可相對地降 低22%臨床上病程惡化的機會；metoprolol與 amlodipine相較，metoprolol則可降低38%臨床上 病程惡化的機會。
此外，研究也依蛋白尿的程度來作分析，以尿 蛋白除以尿肌酸酐來代表，界限值定在0.22，此值 相當於二十四小時之蛋白尿為300 mg。當尿蛋 白除以尿肌酸酐之值小於0.22，使用amlodipine 的病患在剛開始時腎絲球過濾率會上升的較明 顯，而再追蹤三年後，腎絲球過濾率的下降也 較metoprolol趨緩。然而當尿蛋白除以尿肌酸酐 之值大於0.22，使用amlodipine的病患其腎功能 下降的程度反而較metoprolol厲害，因此藥物 對腎功能的影響也與蛋白尿之程度有關。然而 ramipril及metoprolol 相較則沒有這樣的差別。
再就蛋白尿的變化而言，在研究進行的前 六個月，使用amlodipine的患者蛋白尿上升了 58%，而ramipril及metoprolol則都是下降的。若 以血壓控制的目標來分組，平均動脈壓控制在 102至107毫米汞柱的患者，其蛋白尿上升了7%
而平均動脈壓控制在小於或等於92毫米汞柱之 患者，其蛋白尿卻下降了17%。
如何逆轉高血壓腎病變之進程
此論點仍在動物研究的階段，然而我們已 知，心臟纖維化在投與適當的藥物後可獲得改 善；因此Boffa等人根據這樣的推論，探討第二 型 血 管 張 力 素 受 體 拮 抗 劑 （angiotensin II receptor blocker，以下簡稱ARB）是否可逆轉腎 功能的惡化15。此研究的對象是將老鼠投予NG nitro-arginine methyl ester(L-NAME) 使其缺乏一
氧化氮來引發高血壓；在投與四周後，也就是 這些老鼠在高血壓的情境下四週後，它們的死 亡率為百分之二十。而存活下來的老鼠，它們 的 腎 功 能 皆 有 惡 化 的 情 形 ， 在 腎 臟 血 管 中 其 TGF-β（TGF-β會促進纖維化的進行）、
collagen I、collagen IV 的表現也都有增加，而腎 臟血管及腎絲球內的matrix metalloproteinases 2,9
（matrix metalloproteinase (MMP) 為代謝collagen 的酵素，目前認為，MMP所扮演的角色是和促 進纖維化的AngII及TGF-β互相抗衡）的表現也 呈雙倍增加。之後，將一部份的老鼠投與ARB
（ 以L o s a r t a n 為 代 表 ） ， 或 給 予 傳 統 藥 物 hydralazine。在投與一週的losartan 後，我們發 現，腎絲球硬化及collagen I, collagen IV, 及 TGF-β等基因之表現皆有緩和的趨勢；然而 matrix matalloproteinases 仍然呈兩倍的增加。但 在投與四周的losartan後，MMP2和MMP9的活性 也接近正常值；而我們觀察到這些老鼠不論腎 功能或組織學上的變化也幾乎都正常了。相對 的，使用hydralazine控制血壓的老鼠，雖然血壓 控制得和losartan一樣好，但腎功能卻沒有進 步。由這個研究我們可以知道血管性腎纖維化 是一種可逆轉的病程，不論是功能上或是結構 上，在投與ARB後皆可恢復近正常，這可能與 兩項機轉有關，其一，藉由抑制angiotensin II 而 抑 制 纖 維 化 有 關 蛋 白 的 合 成 ； 其 二 ， 增 加 了 metalloproteinase的活性。這些作用不僅改善了 腎 功 能 ， 蛋 白 尿 的 情 形 也 改 善 了 ； 而 使 用 hydralazine控制血壓的老鼠，雖然血壓控制得和 losartan一樣好，但腎功能卻沒有進步，這也告 訴我們這些腎功能的改善與血壓控制的好壞並 非絕對相關。
如何適當的控制高血壓
根據JNC7的建議，一般沒有其他特殊疾病 的高血壓病患，我們希望將其血壓控制在140/90 mmHg16，即可減少其發生心血管疾病的危險；
但若是有糖尿病及腎功能不良的病患，我們則 希望將其血壓控制在130/80 mmHg以下。
控 制 高 血 壓 的 第 一 個 步 驟 即 為 生 活 習 慣 的調整，包括減重（如有體重過重的情形）、
飲食習慣的改變（低鈉、低鈣、少喝酒）、及 增加運動量；如果這些改變仍無法達到血壓控 制的目標則可考慮給予藥物治療。至於藥物的 選擇上，若病人本身無其他疾病，首選的第一 線藥物為thiazide類利尿劑；若投與後血壓仍 無法控制，則考慮與其他種類的降壓藥物合併 使用，包括血管張力素轉換 抑制劑，第二型 血管張力素受體拮抗劑，乙型交感神經阻斷劑 (β-blocker)及鈣離子阻斷劑。一般來說，大部 分病人都需要兩種以上的血壓藥，然為了避免 姿勢性低血壓，最好兩種藥物不要同時開始使 用。此外，有些疾病若合併高血壓可給予特定 種類的高血壓藥物，如：
1.缺血性心臟病：若為穩定型心絞痛，首選藥 為β-blocker，也可選擇CCB；若為急性冠心 症，可選用β-blocker及ACEI，若為急性心肌 梗塞後，也可加皮質醛酮拮抗劑(aldosterone antagonist)；
2.心臟衰竭：首選藥物也是以β-blocker及ACEI 為主；
3.糖尿病：通常需要兩種以上的藥物，建議用藥 為thiazide類利尿劑，β-blocker, ACEI及CCB
，可降低糖尿病患心血管疾病及中風的發生；
ACEI及ARB可減緩蛋白尿及糖尿病腎病變的 病程；而ARB已被證實可降低進展成明顯白 蛋白尿(macroalbuminuria)的機率。
4.慢性腎病變：根據JNC716，在此將其定義為 a)腎 絲球過濾率小於60 ml/min/1.73m2，且持續至 少三個月以上；或是 b) 白蛋白尿流失（24小時 尿液大於300 mg 或一泡尿中的白蛋白除以肌 酸酐大於200 mg/g）。這些病患控制血壓的目 的在於減緩腎功能的惡化及預防心血管疾病，
因此需要比較積極的來控制血壓；為了達到血 壓控制的目標130/80 mmHg通常需要三種以上 的降血壓藥。這些藥物以ACEI和ARB最能有 效緩解腎功能的惡化，在投予後只要是血清肌 酸酐上升小於35%且沒有高血鉀的情形就可以 繼續使用16。另外也可考慮ACEI和ARB合併使 用可產生加成的效果3。若腎絲球過濾率小於 30 ml/min，則通常需要加入環型利尿劑（loop diuretics）。
如何處理抑制血管張力素系統相關 的高血鉀
一般說來，在沒有其他危險因素的情況下，
單純使用血管張力素轉換 抑制劑或第二型血 管張力素受體拮抗劑是很少造成高血鉀的17。而 危險因子有哪些呢？包括病患本身就有慢性腎 病變（尤其當腎絲球過慮率小於30 ml/min時危 險性大增），糖尿病，嚴重心衰竭，體液不足，
同時使用其他會導致高血鉀的藥物，（如非類 固醇抗發炎止痛劑、乙型交感神經阻斷劑、免 疫抑制劑中的cyclosporine, tacrolimus、肝素、保 鉀利尿劑，鉀製劑等）。這些病患是不是都不 能使用抑制腎素-血管張力素系統的藥物呢？事 實上也不盡然，我們都知道這些藥物有諸多好 處，包括減緩腎功能的惡化、治療心衰竭、及 降低心血管疾病和死亡的發生；若只是因為擔 心高血鉀的的問題而抹滅病患使用藥物的機會，
對病患來說是很可惜的；然而有什麼改善的方 法呢？首先要評估病患的腎功能，尤其糖尿病 患 者 容 易 有 低 腎 素 低 酮 固 醇(hyporeninemic hypoaldosteronism)的問題，因此當腎絲球過濾 率為30-90 ml/min時也要小心使用；再來停用其 它會影響鉀離子排出的藥物及實行低鉀飲食；
此外還可以使用利尿劑來幫助鉀離子的排出；
在有代謝性酸中毒的患者可投與碳酸氫鈉，一 方面幫助鉀離子的排出，另一方面促進鉀離子 往細胞內移動；在在都可降低血液中鉀離子的 濃度。
有關血管張力素轉換 抑制劑或第二型血 管張力素受體拮抗劑投予的方式最好都能從低 劑量開始投予，且在病患服用一星期後監測其 血中鉀離子的含量；若鉀離子正常則可慢慢增 加血管張力素轉換 抑制劑或第二型血管張力 素受體拮抗劑的劑量；然每增加一次劑量則在 一週後要監測血清中鉀離子的濃度。若鉀離子 大於5.5 mmol/L，則須減少劑量。
若經上述的調整鉀離子仍大於5.6 mmol/L，
則這一類的藥物在該患者身上就不適合使用17； 尤其有些患者本身有心臟傳導的問題，可能僅 是血鉀稍微的偏高就會導致傳導阻滯；這類的
患者在使用血管張力素轉換 抑制劑或第二型 血管張力素受體拮抗劑時就得更加小心。
結論
高血壓是造成末期腎病變最常見的原因之 一，造成腎病變的因素除了血壓的控制是否合 宜外，還有多重因子，包括蛋白尿、血脂肪、
人種、性別等。治療及預防的藥物則以抑制腎 素血管張力素系統為主，此外如降血脂肪的藥 物等也是未來值得發展的一個方向。
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