全文

(1)

納入條件

1. 簽署書面知情同意

a) 受試者必須於篩選前簽署人體試驗委員會 (Institutional Review Board, IRB)/獨立倫理委員會 (Independent Ethics Committee, IEC) 核准的書面受試者同意書,並註明日期。

b) 受試者必須願意且能夠遵從回診時程表、治療時程表、以及實驗室檢測。

2. 目標族群

a) 美國東岸癌症臨床試驗合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態為 0-1。

b) 經組織學檢查確認為第四期或復發上皮細胞生長因子受體 (EGFR) 突變(即細胞內的遺傳物質 已經發生改變)之非小細胞肺癌 (NSCLC),且先前接受過一項或兩項上皮細胞生長因子受體 (EGFR) 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)(允許的酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 必須由當地衛生主管機關 核准,包括但不限於 erlotinib、gefitinib、afatinib、dacomitinib 和 osimertinib)治療後疾病惡化 的受試者

c) 先前接受第一代或第二代上皮細胞生長因子受體 (EGFR) 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 療法後,

於惡化時進行的分析沒有測出 exon 20 T790M 突變的證據。初次血液檢體檢測可由當地實驗室 進行,但必須使用當地衛生主管機關核准的檢測法,以排除 T790M 陽性受試者。曾以第一代 或第二代酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 治療失敗病人的 T790M 陰性狀態,必須由中央或當地實驗 室使用組織檢體進行 cobas® 上皮細胞生長因子受體 (EGFR) 突變檢測第 2 版 (US-IVD) 予 以確認。曾接受 osimertinib 治療的受試者無需進行 T790 檢測。

d) 根據固態腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST 1.1) 屬可測量的疾病

i) 目標病灶可以位於先前曾進行放射治療的部位,若該部位在完成放射線治療後曾有疾病惡化 的記錄 (放射學)。

e) 除了先前曾接受過一項或兩項第一代或第二代上皮細胞生長因子受體 (EGFR) 酪胺酸激酶抑制 劑 (TKI) 和/或 osimertinib治療外,先前未曾因晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 接受全身 性治療。只要毒性已解除或穩定,先前曾因早期肺癌接受輔助性或前置輔助性化療在允許範圍 內

i) 先前的上皮細胞生長因子受體 (EGFR) 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 療法必須在第一劑試驗治 療前至少 2 週完成

ii) 可以接受在無疾病惡化證據的情況下,因毒性而轉換第一代或第二代上皮細胞生長因子受體 酪胺酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor tyrosine Kinase Inhibitors, EGFR TKI),且 不算是多線上皮細胞生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 療法。轉換至 osimertinib 治療也是允許的。

iii) 曾接受過一種上皮細胞生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑 (EGFR TKI) 合併一種血管內皮生 長因子 (VEGF) 抑制劑(例如:bevacizumab、ramucirumab)治療是允許的。

f) 受試者必須有可提供中央實驗室進行 PD-L1免疫組織化學 (Immunohistochemistry, IHC) 檢測的 檢體。針對曾接受過第一代或第二代酪胺酸激酶抑制劑 (TKI) 的受試者,將由中央或當地實驗

(2)

室在篩選期間使用組織檢體進行 T790M 檢測。曾接受過 osimertinib 治療的受試者無需進行 T790M 檢測。

i) 必須將福馬林固定、石蠟包埋 (FFPE) 的組織塊或未染色的腫瘤組織切片,檢附相關病理學報 告,提交以進行隨機分配前的生物標記評估。腫瘤組織檢體可為新鮮或納入前取得的封存檢 體,且取得檢體後未進行全身性治療(曾接受 1L 或 2L 上皮細胞生長因子受體酪胺酸激酶 抑制劑 (EGFR TKI) 者除外)。最好使用開始試驗治療前 6 個月內取得的封存檢體。若封存 檢體早於開始試驗治療前 6 個月取得,必須由醫療監測員核准。

ii) 組織必須採用粗針切片、切除式或切口切片。細針切片或以離心機取得的胸腔積液排出物,

不適合用於本試驗之生物標記審查及隨機分配。不含軟組織部分的骨骼病灶切片或脫鈣的骨骼 腫瘤檢體,亦不被接受

g) 先前若有對非中樞神經系統 (Central Nervous System, CNS) 病灶進行姑息性放射療法,必須在 進行隨機分配的 2 週之前完成。對於在基期時帶有出現症狀之腫瘤病灶,而可能需要在隨機分 配後 4 週內接受姑息性放射療法的受試者,我們強烈建議在隨機分配開始前,先接受姑息性放 射療法

h) 篩選實驗室數值必須符合以下條件(使用美國國家癌症試驗院不良事件常用術語標準 [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 第 4 版):

i) 白血球 (WBC) ≥ 2000/uL ii) 嗜中性球 ≥1500/uL iii) 血小板 ≥ 100x103/uL iv) 血紅素 ≥ 9.0 g/dL

v) 血清肌酸酐 ≤ 1.5 倍正常值上限和估算肌酸酐清除率 ≧ 50 毫升/分鐘 (mL/min)(使用 Cockcroft Gault 公式)

女性肌酸酐清除率 = (140 - 歲數) x 體重(公斤) x 0.85 72 x 血清肌酸酐(毫克/分升)

男性肌酸酐清除率 = (140 - 歲數) x 體重(公斤) x 1.0 72 x 血清肌酸酐(毫克/分升)

vi) 天門冬胺酸轉胺酶 (Aspartate transaminase, AST) ≤ 3.0 倍正常值上限 vi) 丙胺酸轉胺酶 (Alanine Aminotransferase, ALT) ≤ 3.0 倍正常值上限

viii) 總膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限(吉伯特氏症候群 [Gilbert Syndrome] 的受試者除外,其總 膽紅素必須 < 3.0 毫克/分升)

i) 受試者再納入:本試驗允許再度納入已因治療前失敗而停止試驗的受試者(即:未接受隨機分 配/未接受治療的受試者)至多 2 次。若再度納入,受試者必須再度同意。

j) 受試者在隨機分配前至少 2 週若 CNS (中樞神經系統)轉移經過判定在篩選期之前或期間已接 受適當控制/治療,且其神經學測量值已恢復基準期水準 (CNS 治療相關的殘餘徵兆或症狀除 外),則該受試者可符合試驗資格。此外,受試者在隨機分配前至少 2 週必須停用皮質類固醇 或強體松(prednisone)(或同等藥物)劑量穩定或正在調降中且每日≤ 10 mg。具有無症狀 CNS 轉

(3)

移的受試者可符合資格。

k) 預期壽命至少有 3 個月 3. 年齡與生育狀態

a) 年齡 ≧ 18 歲或成年的男性或女性病人(在台灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲。)

b) 具生育能力的女性 (Women of Child Bearing Potential, WOCBP) ,在開始接受試驗藥物前 24 小時內的血清或尿液懷孕檢驗(最小敏感度應為人類絨毛膜性腺刺激素 (human chorionic gonadotropin, HCG) 25 國際單位/公升 (IU/L) 或相等單位)結果必須為陰性。

c) 女性不得正在哺乳

d) 具生育能力的女性 (Women of Child Bearing Potential, WOCBP) 必須同意遵守下列說明的避孕 方式,避孕期間從納入試驗開始至整個試驗藥物 nivolumab[保疾伏注射劑] 治療期間,再加上 5 個試驗藥物半衰期,再加上 30 天 (排卵週期之時間),即治療結束後總共有 5 個月(針對接 受 A 組與 B組治療的受試者)

e) 具生育能力的女性 (Women of Child Bearing Potential, WOCBP) 也必須同意,自納入試驗起的化 療期間加上化療 5 個半衰期的時間,再加上 30 天(排卵週期)以達治療完成後總計 30 天,

或是所接受之當地化療藥物標籤上指示的時間範圍,前述兩個項目依時間較長者為準(針對接 受 A 組和 C 組治療的受試者),在這段期間內遵從避孕方式的相關指示。

f) 與具生育能力的女性 (Women of Child Bearing Potential, WOCBP) 有性行為的男性必須同意遵 守下列說明的避孕方式,避孕期間為試驗藥物治療期間加上 5 個試驗藥物半衰期,再加上 90 天

(精子更替期間),即治療結束後總共有 7 個月。此外,男性受試者必須願意在此期間內不捐贈 精子(針對接受 A 組和 B 組治療的受試者)。

g) 與具生育能力的女性 (Women of Child Bearing Potential, WOCBP) 有性行為的男性必須同意,

自納入試驗起的化療期間加上化療 5 個半衰期的時間,再加上 90 天(精子更替期間)以達治 療完成後總計 90 天,或是所接受之當地化療藥物標籤上指示的時間範圍,前述兩個項目依時 間較長者為準(針對接受 A 組和 C 組治療的受試者),在這段期間內遵從避孕方式的相關指 示。

h) 無精症男性可免除避孕要求的約束。持續未與異性發生性行為且具生育能力的女性 (Women of Child Bearing Potential, WOCBP) 也可免除避孕要求的約束,但仍須執行本節中規定的驗孕測 試。

試驗主持人應向具生育能力的女性 (Women of Child Bearing Potential, WOCBP) 和與具生育能力的女 性且有性行為的男性提供諮詢,教導避孕的重要性和非預期懷孕的後果。試驗主持人應針對使用何種 高效避孕方式提供建議,該方式在持續正確使用下的失敗率須 < 1%。

排除條件

1. 目標疾病例外

a) 已知上皮細胞生長因子受體 (EGFR) 突變、T790M 陽性且曾以 1L 第一代或第二代酪胺酸激酶

(4)

抑制劑 (TKI) 治療失敗的受試者,應先按標準照護 (standard of care, SOC) 接受 osimertinib 治 療。這些受試者僅在以 osimertinib 作為 2L 而治療失敗時,方可符合資格。

b) 已知間變性淋巴瘤激酶 (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) 易位,且對可用的標靶抑制劑治療 敏感的受試者須予以排除。如需檢測,強烈建議採用食品藥物管理局 (Food and Drug

Administration, FDA) 核准的檢測。未知或未確認其 ALK 狀態的受試者可以納入。

c) 罹患癌症腦膜炎的受試者

d) 已知出現小細胞肺癌 (Small Cell Lung Cancer, SCLC) 轉化的受試者

e) 在接受第一劑第一線或第二線上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor tyrosine Kinase Inhibitors, EGFR TKI) 療法後 3 個月內出現疾病惡化的受試者。

2. 醫療病史與併發疾病

a) 受試者因接受重大手術或重大創傷而產生之影響,尚未在進行隨機分配的至少14 天前復原。

b) 過去 3 年內曾患有活動性惡性腫瘤,已明顯治癒的局部可治癒性癌症除外,例如基底或鱗狀細 胞皮膚癌、表淺性膀胱癌,或者前列腺、子宮頸或乳房的原位癌。

c) 其他需要同時介入治療的活動性惡性腫瘤。

d) 受試者患有活動性、已知或疑似自體免疫疾病。受試者若患有第 I 型糖尿病、甲狀腺功能低下 且僅需荷爾蒙替代治療、皮膚疾病(例如白斑、乾癬或禿髮)且無需全身性治療、或在未有外部 刺激物時預期不會復發的情況,可納入試驗。

e) 受試者在第一劑試驗治療前 14 日內需要以皮質類固醇(皮質醇 [prednisone] 劑量每天 > 10 毫 克)或其他免疫抑制劑進行全身性治療。沒有活動性自體免疫疾病的情況下,使用劑量相當於皮 質醇 (prednisone) 每天 > 10 毫克的吸入性或局部性類固醇與腎上腺替代類固醇治療是被允許 的。

f) 受試者患有全身性的或可能干擾偵測或管理之疑似藥物相關肺部毒性的間質性肺部疾病。

g) 已知曾經人類免疫不全病毒 (Human Immunodeficiency Virus, HIV) 測試為陽性,或已知患有後天 免疫不全症候群 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)。

h) 依據試驗主持人的判斷,認為已知的醫療病史可能會增加參與試驗或施打試驗藥物的相關風險,

或是干擾安全性結果的解讀。

i) 曾接受抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein, CTLA-4) 抗體治療,或特別針對共同刺激 T 細胞活化 或檢查點(checkpoint)途徑的任何其他抗體或藥物。

j) 受試者曾在第一劑試驗治療前 30 天內接受活性/減毒疫苗 3. 身體檢查與實驗室檢測發現

a) 受試者出現的周邊神經病變 ≥ 第 2 級

b) 患有活動性 B 型肝炎(B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 呈陽性)的受試者

i) 曾感染 B 型肝炎病毒 (Hepatitis B Virus, HBV) 或 HBV 感染已緩解(定義為 B 型肝炎核心 抗體 [HBcAb] 存在且 HBsAg 不存在)的病人可符合參與資格。隨機分配開始前必須取得B 型

(5)

肝炎病毒 (Hepatitis B Virus, HBV) 去氧核糖核酸(DNA) 檢體且確認為陰性。B 型肝炎病毒 (Hepatitis B Virus, HBV) 帶原者或需要抗病毒療法的病人並不符合參與試驗的資格。

ii) 患有活動性 C 型肝炎(C 型肝炎病毒陽性 [C 型肝炎病毒 (Hepatitis C Virus, HCV) 核糖核酸 (RNA) 陽性])的受試者。C 型肝炎病毒 (Hepatitis C Virus, HCV) 抗體呈陽性的病人,只要 HCV RNA 的聚合酶連鎖反應 (Polymerase Chain Reaction, PCR) 呈陰性,亦符合參與資格。

c) B 型肝炎病毒 (Hepatitis B Virus, HBV) 帶原者,或是接受 B 型肝炎病毒 (Hepatitis B Virus) 或 C 型肝炎病毒 (Hepatitis C Virus) 抗病毒治療的受試者則不符合資格。

4. 過敏與藥物不良反應

a) 有對含鉑化合物或其他試驗藥物成分過敏或出現過敏反應的病史 5. 其他排除條件

a) 監獄犯人或非自願性監禁的受試者 (註:在特定具體條件下,監獄犯人可納入為或受批准持續 擔任受試者,須實施嚴格的條件限制並獲得 Bristol-Myers Squibb 同意)。

b) 因精神或生理(例如感染性疾病)疾病而需強制接受治療的受試者

數據

Updating...

參考文獻

Updating...

相關主題 :