急診早期辨識非癌末期病人預測死亡率

急診早期辨識非癌末期病人預測死亡率

馬瑞菊

　　李佳欣

　　林佩璇

　　蕭嘉瑩

　　蘇珉一

台東馬偕紀念醫院　

護理部　

內科部

2

元培醫事科技大學護理系

摘　　要

為分析急診轉入加護病房非癌症病人之死亡風險，盡早提供醫護團隊早期辨識末期病 人。採電子病歷回溯性調查設計，從2013 年 8 月 1 日至 2018 年 04 月 30 日期間從急診入住 內科加護病房之病人共1665 人為研究對象。並以自擬結構性調查表進行資料收集及統計。

在急診CPR 其病患死亡風險相對較高，風險比為 0.062；在急診即簽署 DNR 者其病患死亡 風險相對較高，風險比為0.265；若有使用呼吸器風險比為 0.645、若符合 Salpeter (2012) 末 期定義風險比為0.708、而 APACHE II 每增加一分，其死亡風險為 1.080 倍；GCS 每減少一 分，其死亡風險增加0.907 倍。急診病人有 CPR、有簽署 DNR、使用呼吸器、符合 Salpeter (2012) 末期定義及 APACHE II score、GCS 昏迷指數等變項可以預測非癌病人於加護病房之死 亡率，當急診重症病人須入住加護病房時常常病情惡化快速，若能早期辨識末期病人，進而 輔助臨床醫師實施有效之醫病共享決策。本文研究結果提供急診及加護病房醫護團隊決策上 之參考。

關鍵詞：急診 (Emergency Room)

非癌末期病人 (Non-cancer patients)

末期病人辨識 (End stage disease identification) 預測因子 (Predictive factors)

緩和醫療 (Palliative care)

前　言

台灣加護病房密度號稱世界第一( 每十萬人 口有三十一床)，健保局及衛生署資料顯示，加 護病房床數及醫療費用均逐年急速增加中，然 每十位應轉入加護病房的急診病人中，有三位 無法在六小時的標準內入住，亦經常有重症患 者因急診壅塞無法及時入住重症病床，遭受轉 院、候床之苦¹。評鑑條文明訂轉入加護病房前

應有患者疾病嚴重度的評估，做為轉入加護病 房的依據，健保局病歷審查加護病房住院患者 時也特別注重患者是否符合入住加護病房之適 應症，做為給付加護病房費用之依據²。

而國外各醫院急診重症病患常以格拉斯哥 昏迷量表(Glasgow Coma Scale, GCS) 及急性生 理和慢性健康評估系統(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, APACHE II)，連續 器官衰竭評估等分數來做為轉入加護病房前嚴

聯絡人：蘇珉一　通訊處：台東市長沙街303 巷 1 號　台東馬偕紀念醫院內科部

重度量化工具的評估³，國內最常用的疾病嚴 重 度評分系統亦為 APACHE II，評分系統的內 容參照病患多項生理指標，如：年齡、各項生 命徵象、動脈血氧分壓、昏迷指數及多項血液 分析的結果，計算後得出一個疾病嚴重度的分 數，該分數與病患的預後及死亡率息息相關，

分數愈高，住院期間的死亡率即愈高。在急診 室即適當評估疾病嚴重程度儘早識別高危患 者，除能預估發病率和死亡率外，亦能更適當 地介入醫療措施⁴。除重症外，急診病人中不乏 有癌末或非癌之生命末期病人，但卻極少在急 診即使用相關之評估工具進行評估。學者指出 急診若能有涵蓋癌末及非癌末病人的評估工具 做為轉入加護病房與否之客觀衡量指標，將可 有效分配重症醫療資源的使用²。尤其非癌末 期病人通常存在很大的不確定性，在早期的預 後評估中可能會導致延遲處理和不必要地使用 昂貴的資源。Salpeter (2012)⁵也指出非癌末期 疾病的治療決策可能很困難，部分是由於預後 的不確定性和缺乏證據因此Salpeter (2012)⁵等 學者系統性整理74 篇實證研究發現存活中位數 小於或等於6 個月之病人，常見的危險因子包 括：較差的體能狀態(Performance Status, PS)、

高齡、營養不良、共病及併發症、器官功能障 礙，及因急性失償而入院等，且顯示提供治療 後亦難以延長其存活率。國內學者曾以八大非 癌末期定義與Salpeter (2012)⁵末期定義來篩選 心跳停止急救後恢復自發性循環病人；發現以 Salpeter (2012)⁵末期定義評估之病人較多且較

少因個人主觀的判斷而影響末期病人之權益⁶， 因此，本研究嘗試以Salpeter (2012)⁵末期定義 探討急診重症病人入住加護病房後死亡之相關 危險因素，藉以預測ICU 死亡事件。

材料與方法

一、研究對象及場所

本研究採電子病歷回溯性調查設計，研究 計劃經由醫學中心人體試驗委員會同意後執行 ( 編號：20MMHIS095e)。以電子病歷搜尋方式 列出某區域教學醫院( 床數約 500 多床，員工總 人數約1000 多人規模的機構 ) 從 2013 年 8 月 1 日至2018 年 04 月 30 日期間從急診入住內科加 護病房之病人並扣除未滿20 歲、外科借床、癌 症病人剩餘共1665 人為研究對象。研究個案之 非癌末期定義係以Salpeter (2012)⁵研究；小於 或等於6 個月存活期之病人定義為非癌末期病 人。收案流程圖見圖一。

二、研究工具及資料處理與分析

參考國內外之文獻，依據Salpeter (2012)⁵ 研究之末期定義範圍篩選非癌末期病人【以心 臟衰竭末期病人指標為例；須符合心衰竭第三 期 或 第 四 期 並 包 含 以 下 至 少3 項 指 標：1. 年 齡 大 於70 歲、2. 左 心 室 射 出 分 率 ≦ 20%、3.

B 型利鈉尿胜 (B-type natriuretic peptite, BNP)

>950pg/ml、4. 心肌旋轉蛋白 I (Troponin-I) >0.4 ng/ml、5.C 反應蛋白 (C-Reactive protein, CRP) CRP >3.5mg/dl、6. 因 心 衰 竭 第 四 次 住 院 或 2

圖一：早期辨識末期病人可否預測重症病人死亡之收案流程圖。

癌症病人：48人

急診入住內科加護病房病人：1713人

( 2013 年 8 月 1 日至 2018 年 04 月 30 日)

非癌症病人：1665人

加護病房內死亡：404 人 加護病房內存活：1261人

個 月 內 重 複 住 院、7. 日常生活活動功能量表 (Activity of daily living, ADL ≧ 3 分 )、8. 平時 需專人照顧或住安養機構、9. 營養不良：2 個月 內體重減少≧2.3kg 或白蛋白 (Albumine) <2.5g/

d、10. 有心因性休克、心室或心室上心律失常 ( 心房纖維顫動 Atrial Fibrillation, Af 或陣發性心 室上頻脈Paroxysmal supraventricular tachycardia, PSVT) 或經歷過心肺復甦術 (Cardiopulmonary Resuscitation, CPR)、心跳停止之急救術及使用 呼吸器等病史、11. 收縮壓≦ 110mmHg、12. 肌 酸 酐(Creatinine, Cr) >2mg/dl 或尿素氮 (BUN)

>40mg/dl、13. 鈉 (Na) <135meq/L、14. 罹 患 心 肌梗塞(Acute myocardial infarction, AMI)、冠狀 動脈疾病(Coronary Artery Disease, CAD)、腦血 管疾病(Cerebrovascular Accident, CVA)、週邊動 脈阻塞疾病(Peripheral Arterial Occlusive Disease, PAOD)、15. 其他併發疾病：糖尿病、癡呆、慢 性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)、肝硬化、癌症等等。其他關於 老年症候群、肝衰竭、COPD、腎衰竭等末期定 義內容見Salpeter (2012)⁵之研究】。並以自擬 之研究工具「急診入住加護病房病人調查表」

進行資料收集，調查表內容包含年齡、性別、

在 急 診 是 否 有CPR、入住加護病房時是否有 裝置呼吸器及需要洗腎、急性生理性健康評估 (APACHE II)、格拉斯哥昏迷指數 (GCS)、是否 符合Salpeter (2012)⁵末期定義、末期定義之疾 病分類、是否共病、是否此次住院中( 加護病房 入住時) 死亡。以 SPSS for windows22.0 版進行 資料分析：描述性統計(descriptive statistics) 以 頻率、百分比、平均數與標準差等呈現；推論 性統計(inferential statistics) 之類別變項以百分 比表示，並以卡方檢定判定其差異。連續變項 則以t-test 檢定兩組平均值之差異。以邏輯式迴 歸分析影響急診入住加護病房及住院中死亡因 素。本研究設定p 值 <.05，為統計上有顯著差 異。

結果

一、急診入住加護病房之非癌病人死亡與否分析 從2013 年 8 月 1 日 至 2018 年 04 月 30 日

急診病人入住內科加護病房共1713 人其中癌症 48 人、非癌 1665 人。入住加護病房之非癌症病 人於加護病房住院中死亡者有404 位；佔 24.3%

(404/1665)，存活者 1261 位。

非 癌 症 病 人 平 均 年 齡 為63.5 歲 (SD = 16.2)，以男性為多 (n = 1053；佔 63.2%)、女性 較少(n =612；佔 36.8%)。入加護病房有洗腎的 為241 人 ( 佔 14.5%)、入時即有使用呼吸器的 為1018 人 ( 佔 61.1%)、在急診有 CPR 的有 52 人( 佔 3.1%)、 在 急 診 有 DNR 的 有 44 人 ( 佔 2.6%)、疾病嚴重程度 APACHE II score 為 20.8 分(SD = 8.4)、 昏 迷 指 數 GCS 為 10.9 分 (SD = 3.9)、符合 Salpeter (2012)⁵末期定義的有704 人 ( 佔 42.3%)、 有 共 病 的 為 175 人 ( 佔 10.5%)，

而符合末期定義之疾病分類中以肝衰竭最多共 179 人 ( 佔 10.8%)，其次為心衰竭共 129 人 ( 佔 7.7%)。

比較急診轉入之非癌病人於此次入住加護 病房是否死亡之資料發現在入住加護病房前是 否有CPR、在急診是否有簽署 DNR、是否使用 呼吸器、是否符合Salpeter (2012)⁵末期定義、

是否有共病、APACHE II score、昏迷指數 GCS 等具有顯著差異 ( 詳見表一 )。

二、 影響急診非癌病人於加護病房死亡與否之 邏輯式迴歸

將 檢 定 有 顯 著 差 異 之 變 項 投 入 迴 歸 模 式 中， 在 控 制 其 他 變 項 後 發 現 是 否 在 急 診 有 CPR、在急診有簽署 DNR、是否使用呼吸器、

是否符合Salpeter (2012)⁵末期定義、APACHE II score、昏迷指數 GCS 等六變項是影響急診 非癌病人於加護病房死亡與否之預測因素，其 勝算比(odds ratio, OR) 分別為 0.062 (95%CI = 0.025-0.155)、0.265 (95%CI = 0.134-0.523)、

0.645 (95%CI = 0.451-0.924)、0.708 (95%CI = 0.533-0.940)、1.080 (95%CI = 1.059-1.101)、

0.907 (95%CI = 0.869-0.947) ( 詳見表二 )。

討論

本研究發現急診入住加護病房病人住院中 死 亡 率 為24.3%， 與 Ghorbani (2018)⁴研 究 發

表一：急診入住加護病房之非癌病人死亡與否分析 (N = 1665)

變項 合計

(n =1665)

於加護病房內死亡 (n =404)

於加護病房內存活

(n =1261) p

年齡(Mean±SD) 63.5(16.2) 66.1(17.0) 62.7(15.8) 0.762

性別 0.859

男n(%) 1053 63.2 254 62.9 799 63.4

女n(%) 612 36.8 150 37.1 462 36.6

轉入時是否洗腎 0.122

是n(%) 241 14.5 68 16.8 173 13.7

否n(%) 1424 85.5 336 83.2 1088 86.3

轉入時是否使用呼吸器 <0.001*

是n(%) 1018 61.1 338 83.7 680 53.9

否n(%) 647 38.9 66 16.3 581 46.1

在急診即簽署DNR <0.001**

是n(%) 44 2.6 25 6.2 19 1.5

否n(%) 1621 97.4 379 93.8 1242 98.5

CPR <0.001*

是n(%) 52 3.1 46 11.4 6 0.5

否n(%) 1613 96.9 358 88.6 1255 99.5

符合Salpeter 末期定義 *¹ <0.001*

是n(%) 704 42.3 226 55.9 478 37.9

否n(%) 961 57.7 178 44.1 783 62.1

符合Salpeter 末期定義 - 共病 0.007*

是n(%) 175 10.5 57 14.1 118 9.4

否n(%) 1490 89.5 347 85.9 1143 90.6

符合Salpeter 末期定義之疾病分類 0.007*

心衰竭n(%) 129 7.7 32 7.9 97 7.7

老年症候群n(%) 123 7.4 41 10.1 82 6.5

肝衰竭n(%) 179 10.8 67 16.6 112 8.9

COPD n(%) 53 3.2 15 3.7 38 3.0

腎衰竭n(%) 45 2.7 14 3.5 31 2.5

GCS 總分 *²

(Mean±SD) 10.9(3.9) 8.4(4.1) 11.7(3.5) <0.001*

APACHE II score *³(Mean±SD) 20.8(8.4) 26.5(8.5) 18.9(7.5) <0.001*

* 係指 p 值 <0.05( 統計上有顯著差異 )。** 係指 p 值 <0.001 ( 統計上有顯著差異 )。

註：*¹ 符合Salpeter 末期定義：係指符合 Salpeter (2012)⁵文獻中各疾病分類中之末期定義；小於或等於6 個月存活期之病 人。

*² GCS 總分：格拉斯哥昏迷指數 (Glasgow Coma Scale, GCS) 評估意識程度，分數越高表示意識程度越清醒 ( 最低 3 分，最高15 分 )。

*³ APACHE II score：acute physiology and chronic health evaluation II 急性生理性健康評估 II；臨床上用於評估入住加 護病房的疾病嚴重程度，越高分代表越嚴重。

現住院中死亡率17.8% 有差距，可能與本研究 收案條件不同有關，本研究係以非癌病人為收 案對象。且本研究發現是否有CPR、是否在急 診即有簽署DNR、是否使用呼吸器、是否符合 Salpeter (2012)⁵末期定義、APACHE II score、

昏迷指數GCS 等變項是急診非癌病人於加護病 房死亡與否之預測因素，與Ghorbani (2018)⁴研 究 發 現 年 齡、 最 大 心 率、Na、PH、尿量和膽 紅素等變項會增加死亡之可能的結果不同，除 收案條件不同臨床和人口統計學因素亦不同，

且 本 研 究 係 以 邏 輯 式 迴 歸 分 析， 而Ghorbani (2018)⁴係通過應用高級統計模型其並表示在評 估預測因素方面，競爭風險模型risk regression models 比 Cox 模型 Kaplan-Meier 更合適來預測 重症加護病房住院病人的死亡率。

本 研 究 發 現APACHE II 每增加一分，其 死 亡 風 險 為1.080 倍； 而 GCS 每 減 少 一 分，

其死亡風險增加0.907 倍，此與學者指出目前 臨床上常使用第二代急性生理與慢性健康評估 (acute physiology and chronichealth evaluation II, APACHE II) 量表，作為瞭解病患疾病嚴寰度 之參考，而此工具，在醫學的研究與臨床的應

用，均已累積了豐富的知識⁷。以APACHE II 評估表來瞭解病患疾病嚴重程度，除可做為上 述病患治療的參考外，也可預測患者的死亡率 及評估、比較加護單位的效能⁸。然醫療人員在 評估患者的疾病嚴重度，除了應對APACHE II 分數系統有正確的認知及應用外，也應考慮一 些限制因素如疾病嚴重度極高的病人何時該進 行積極性治療，預防疾病嚴重惡化，何時該放 手或減少不必要的照護措施或何時該進入緩和 醫療等，除節省醫療資源耗用外亦能減少臨終 前之無效維生醫療。本研究亦發現急診入加護 病房有使用呼吸器的比率為61.1%，而有使用呼 吸器其死亡風險比為0.645 與學者 Crilly (2018)⁹ 研究；由急診轉入加護病房之病人使用侵入性 呼吸器者佔55.9%，且使用呼吸器者死亡風險較 高之結果雷同。

由 以 上 結 果 可 知 目 前 尚 無 單 一 的 工 具、

指 標 或 統 計 分 析 方 式， 可 以 完 全 正 確 的 評 估 病人死亡風險。惟本研究發現若符合Salpeter (2012)⁵非癌末期定義之病人其在加護病房的死 亡風險比為0.708，然遍尋文獻發現對於非癌末 期死亡風險之研究闕如，僅有Sukrit 等 (2018)¹⁰ 表二：影響急診非癌病人於加護病房死亡與否之邏輯式迴歸(N=1665)

項目 ß 之估計值 SE OR 95% CI p

年齡 0.000 0.004 1.000 [0.991,1.009] 0.972

性別 -0.032 0.139 1.033 [0.787,1.355] 0.817

APACHE II score*¹ 0.077 0.010 1.080 [1.059,1.101] <0.001**

GCS 總分 *² -0.097 0.022 0.907 [0.869,0.947] <0.001**

符合Salpeter 末期定義 *³ -0.345 0.145 0.708 [0.533,0.940] 0.017*

符合Salpeter 共病 -0.050 0.212 0.952 [0.629,1.440] 0.814

在急診有簽署DNR -1.330 0.348 0.265 [0.134,0.523] <0.001**

在急診有CPR -2.779 0.466 0.062 [0.025,0.155] <0.001**

使用呼吸器 -0.438 0.183 0.645 [0.451,0.924] 0.017*

常數 2.419 0.779 11.235 0.002*

* 係指 p 值 <0.05( 統計上有顯著差異 )。** 係指 p 值 <0.001 ( 統計上有顯著差異 )。

註：*¹ APACHE II score：acute physiology and chronic health evaluation II 急性生理性健康評估 II；臨床上用於評估入住加 護病房的疾病嚴重程度，越高分代表越嚴重。

*² GCS 總分：格拉斯哥昏迷指數 (Glasgow Coma Scale, GCS) 評估意識程度，分數越高表示意識程度越清醒 ( 最低 3 分，最高15 分 )。

*³ 符合 Salpeter 末期定義：係指符合 Salpeter (2012)⁵文獻中各疾病分類中之末期定義；小於或等於6 個月存活期之 病人。

對於急性惡化的COPD 病人使用了三種模式來 開發合併症指數和人口統計學因素以預測病人 的死亡率。學者亦建議未來的工作將尋求在其 他大型患者樣本中驗證該模型，或合併使用其 他人工智慧學習模型進行分析。學者建議非癌 病人如急性惡化的COPD 預測因素可以使醫生 了解哪些入院患者可能有更高的死亡風險，更 好的死亡率預測不僅可以改善醫療照護計畫，

而且可以改善推動生命末期(End-of-life, EOL) 照護之更深入的對話。研究^11-13顯示非癌末期 病人討論EOL 可以減少無效延命醫療及醫療成 本之耗用，並能提高整體滿意度與生活品質。

早期辨識具有較高死亡率因素的病人可能有助 於促進生命末期介入緩和醫療照護之討論^13-16。 國 內 學 者 研 究 指 出 入 住 加 護 病 房 以 非 癌 病 人 居 大 宗 且 有 一 半 以 上 為 末 期 病 人， 但 末 期病人介入DNR 討論比率不到一半，且習慣 以APACHE II、昏迷指數 GCS 來介入 DNR 討 論。因此建議當符合末期定義時就須儘早介入 DNR 討論並提供緩和醫療之選項，撤除無效延 命醫療避免病人受苦，並重新思考末期病人入 住加護病房之適當性，方能避免病人孤獨面對 死亡且讓家屬在有限的時間裡陪伴病人，完成 四道人生⁶。而本研究以Salpeter (2012)⁵非癌 末期定義係在急診即篩檢末期病人與學者李等 (2018)¹⁷之建議；儘早從急診部門就啟動安寧 緩和醫療照護服務藉由跨團隊成員提供緩和療 護處置，將可改善病人生活品質、減少住院時 間和急診再入院之比率、提高患者和家屬的滿 意度，亦能使重症加護的利用率降低並節省大 量成本¹⁸。學者指出對於急診醫師除了以患者 為目標評估的急性積極治療外，更應辨識到生 命末期和症狀處置的優先考量。藉由辨識那些 病人可能需要安寧緩和醫療照護、預後討論，

在急診就能訂定醫療照護目標，及後續照護計 劃，重點是緩解病人症狀和家庭困擾，尊重病 人的醫療照護目標¹⁸。

台灣以世界最快的速度邁向人口老化，除 了末期癌症病人以外，八大非癌末期的老化疾 病，都是將來台灣醫療體系的一大挑戰，急診 除了急性醫療需求的滿足外，末期病患在急診

的照顧品質值得緊急醫療體系即早規劃，並在 教育訓練上即早進行因應，以滿足末期病患的 醫療需求。

急診入住加護病房病人中亦多有敗血症之 重 症 病 人， 而 敗 血 症、 敗 血 性 休 克 診 斷 流 程 常 以qSOFA (quick SOFA)、SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) 分數來評估嚴重度，

然本院使用之評估工具為APACHE II score 又因 急重症病人合併敗血症者共病多，除ICD-10 疾 病分類編碼難以界定外，醫師亦少以此為主診 斷，故在進行病歷回顧時因不易區辨而未將敗 血症病人獨立為一個分類來分析是本研究之限 制。再則，由急診入住到加護病房的病患嚴重 度較高，因此在末期定義上亦有42.3% 的病人 符合定義。從統計的觀點來說符合未期定義的 病人其死亡率一定會比較高，據此可提醒加護 病房的照護團隊這些末期病人潜在的風險。然 符合末期定義的病人，仍有37.9% 的病人能夠 從加護病房中存活轉出，因此本研究結果僅視 為純粹統計數據上的描述而對於是否能作為加 護病房醫護團隊臨床上的預估指標，應該要小 心的來思考，審慎評估以避免過度不當說明臨 床意義(clinical implication)，造成臨床的誤判。

其次，本研究為單一醫院急診非癌病人之死亡 風險調查分析，具有地域上的限制及醫院醫療 特色的侷限，未來將擴大收集台灣所有急診非 癌末期病人之資料以提昇研究結果之推論性，

又研究設計係病歷回顧，受限於所有事件皆已 經發生且資料是固定的，沒有比較存活病人之 臨床效益實為研究限制，未來將繼續深入探討 以期維護生命末期病患善終之品質。

誌謝

本研究感謝收案中之所有病人，感謝您們 教導我們生命的課題，最後感謝急診及加護病 房所有醫療團隊人員。

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doi:10.7812/TPP/13-103.

Early Mortality Rate Prediction Recognition of End-stage Non-cancer Patients in the

Emergency Room

Jui-Chu Ma

, Chin-Hsin Li

, Pei-Xuan Lin

, Chia-Ying Hsiao

, and Min-I Su

1

Department of Nursing,

Department of Internal Medicine, TaiTung Mackay Memorial Hospital;

2

Department of Nursing, Yuanpei University of Medical Technology

The purpose of this study is to analyze the mortality risk of non-cancer patients transferred from the Emer- gency Room (ER) to the Intensive Care Unit to enable medical care teams to recognize end-stage patients and provide the required treatment promptly. The study design uses retrospective investigations of electronic medical records collected from August 1st, 2013 to April 30th, 2018. During that period, 1,665 patients were admitted to the ER and transferred to the Internal Medicine ICU. All data was collected and analyzed via self-drafted structured questionnaires. The mortality risk was relatively higher when patients received CPR in the ER, with a hazard ratio of 0.062. If patients signed a DNR form in the ER, the hazard ratio was at 0.265. This was followed by patients who were placed on a ventilator, with a hazard ratio of 0.645. If patients were considered at the terminal stage, as defined by Salpeter (2012), the hazard ratio was 0.708. When the APACHE II score increased one point, the mortality risk increased 1.080 times over. By decreasing the GCS score by one point, the mortality risk increased 0.907 times over. Taking into consideration the factors that play a role in predicting the mortality rate of non-cancer patients in the ICU, including patients receiving CPR, signing a DNR form, using ventilators in the ER, being identified as at the terminal stage as defined by Salpeter (2012), the APACHE II score, GCS score, and when patients have a critical need to be transferred from the ER to the ICU, their condition usually deteriorates quickly. If physicians could identify those patients at the terminal stage promptly, this would assist clinical doctors in facilitating their decision-making process and in providing suitable medical treatment. The results of this research provide a reference for physicians in the ER and ICU when making medical decisions. (J Intern Med Taiwan 2020; 31: 417-424)