非小細胞肺癌的免疫治療

非小細胞肺癌的免疫治療

施穎銘　　洪淑淓　　張純琪

彰化基督教醫院　胸腔內科

摘　要

晚期非小細胞肺癌是高度致命的癌症，過去治療的選擇只有化學治療或標靶治療。免 疫檢查點抑制劑是目前唯一證實有效的免疫治療，它藉由PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 負向調 控T 細胞功能，增強其對腫瘤細胞的攻擊達到治療的效果。Nivolumab 和 Pembrolizumab 是 PD-1 單株抗體，Nivolumab 適用於晚期非小細胞肺癌病人的第二線治療，不須檢測癌細胞 PD-L1；Pembrolizumab 適用在癌細胞 PD-L1 陽性的晚期非小細胞肺癌病人的第一線或第二線 治療。Atezolizumab 是 PD-L1 的單株抗體，適用於晚期非小細胞肺癌病人的第二線治療，不 須檢測癌細胞PD-L1。免疫治療後腫瘤的變化和傳統治療不同，治療的效果要用免疫相關反 應評估標準追蹤。免疫檢查點抑制劑治療後產生的副作用比化療低，但少數病人會有免疫相 關副作用，需要及早發現並加以處理。

關鍵詞：非小細胞肺癌 ( Non-small cell lung cancer) 免疫治療 ( Immunotherapy)

免疫檢查點抑制( Immune check point blockade)

前言

全世界因癌症造成死亡的首要原因就是肺 癌¹，它是具有高度侵襲性且預後不良的惡性腫 瘤，即使在國內也不例外。根據衛生福利部國 民健康署每年所公布的國人男女兩性的癌症死 亡率，近三年來第一名都是肺癌²。肺癌的病 人當中，非小細胞肺癌大約佔有9 成，包括肺 鱗狀細胞癌(Squamous cell carcinoma)、肺腺癌 (Adenocarcinoma) 和其他。但是有一半以上的非 小細胞肺癌病人，在診斷時癌症分期已經是晚 期，無法接受手術的根除性治療，必須依賴全 身性的療法(Systemic therapy)。

非小細胞肺癌全身性的療法早期的發展是

以化學治療為主，以鉑合金製劑(Cisplatin) 為 主的雙藥療法(Doublets) 是目前肺癌化學治療 的標準療法³。2000 年之後，發現對腫瘤的生 長和生存有重要作用的基因突變稱作「驅動突 變」（Driver mutation），抑制這些突變的基因 能有效抑制腫瘤的生長，開啟了肺癌標靶治療 (Targeted therapy) 的時代，如上皮生長因子受 體 酪 胺酸 激酶 抑 制 劑(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)。

免疫治療(Immunotherapy) 一直是個受期待的領 域，人體的免疫系統作為體內防禦外來物質的 前線，之前有許多研究想要藉由免疫細胞的活 化來對抗肺癌，但都沒有成功。免疫檢查點抑 制( Immune check point blockade) 是一個嶄新的

聯絡人：施穎銘　通訊處：500 彰化市南校街 135 號　彰化基督教醫院胸腔內科

突破，首度讓免疫治療肺癌成真。本文將回顧 目前免疫治療在肺癌治療的最新進展，並探討 其所延伸出來的相關問題。

細胞毒殺性T 淋巴球抗原 4 (Cytotoxic T lym- phocyte antigen-4，CTLA-4)

T 淋巴球負責體內的細胞免疫，不管是體 內變異的癌細胞或是外來的病原，都需要經過T 細胞和抗原呈現細胞（antigen presenting cells）

間 的 交 互 作 用， 經 由 抗 原 辨 識 後， 接 著 引 發 一 連 串T 細胞的活化、分裂和分化。James P.

Allison 在 1996 年的實驗，確立 CTLA-4 負向調 控T 細胞的功能 4，也就是對 T 細胞的活化踩 剎車的角色。活化的T 細胞會表現 CTLA-4，

他發現CTLA-4會反向抑制 T 細胞的活化和 T 細 胞 活 化 因 子IL-2 的產生。這是第一個被發 現負向調控T 細胞活化的因子，這樣的抑制活 化的因子又被稱為免疫檢查點 (Immune check point)，它們的主要功能在避免 T 細胞受病原的 過度活化，甚至攻擊自己的身體而產生自體免 疫疾病。CTLA-4 機轉的發現啟發了免疫檢查點 抑制用來對抗癌症的想法。因為癌症細胞的抗 原誘發T 細胞的免疫反應通常很微弱，如果能 夠把T 細胞活化踩剎車的機制，也就是 CTLA-4 因子拮抗掉，那就能增強T 細胞對抗癌症細胞 的免疫反應^5,6。

Ipilimumab (Yervoy， 易 普 利 姆 瑪 ) 是 用 來 對 抗CTLA-4 的 單 株 抗 體， 它 首 先 被 使 用 在 已 經 有 轉 移 的 黑 色 素 癌 的 病 人 身 上， 發 現 能有效的延長病人的存活率⁷，是第一個被核 准 上 市 的 癌 症 免 疫 治 療 用 藥。 在 針 對 肺 癌 病 人的第二期臨床試驗⁸，設計晚期非小細胞肺 癌 病 人 第 一 線 使 用Ipilimumab 合併標準化療 carboplatin+paclitaxel。會和化療藥物合併使用 的 原 因， 在 於 假 設 化 療 後 會 造 成 癌 細 胞 的 壞 死，進而釋放更多癌症特異的抗原，這時使用 免疫治療更能加強抗癌相關的免疫反應。結果 在 化 療 中 分 階 段(Phased) 使 用 Ipilimumab 這 一組，無惡化存活期(Progression-free survival, PFS) 統計上明顯優於單獨使用化療組 (PFS 中 位數 5.1 vs. 4.2 months, p=0.02)。次族群的分析

更發現在肺鱗狀細胞癌的病人，治療的效果更 好。所以接下來大規模的第三期臨床試驗，收 治的對象改以肺鱗狀細胞癌的非小細胞肺癌病 人為主，本研究目前已停止收治新病人，但相 關的研究數據仍在進行中⁹。

計畫性細胞死亡蛋白1 (Programmed Cell Death Protein 1，PD-1) ／計畫性細胞死亡蛋白配體 1(Programmed Cell Death Protein Ligand 1，

PD-L1)

CTLA-4 路徑的臨床應用成功，激勵了其 他免疫抑制路徑的相關研究。PD-1/PD-L1 是另 一個被發現和抗癌有關的免疫抑制路徑。PD-1 是表現在免疫細胞細胞膜上的蛋白，包括巨噬 細胞(Macrophage)、樹突細胞 (Dendritic cell)、

B細胞、T 細胞都有。PD-L1 和 PD-L 會互相結 合¹⁰。許多癌症細胞被發現會表現PD-L1，T 細 胞上的PD-1 和癌症細胞的 PD-L1 結合會抑制 T 細胞的免疫活化^11,12，因此就有相關的藥物被發 展出來，藉由單株抗體拮抗PD-1 或 PD-L1，來 活化體內的T 細胞免疫以對抗癌症。

Nivolumab (Opdivo，保疾伏 )

Nivolumab 是 第 一 個 發 展 出 來 對 抗 PD-1 的 單 株 抗 體。 在 藥 物 增 量(Dose escalation) 的 第一期臨床實驗，分別讓癌症病人以每兩周施 打Nivolumab 每公斤 1 mg、3 mg or 10 mg，發 現每公斤3 mg 劑量的反應率 (Response rate) 最 好¹³。同樣在非小細胞肺癌病人三種不同劑量 的研究，三年下來整體存活率(overall survival) 也是每公斤3 mg 這組較好，而且在肺鱗狀細 胞癌和肺非鱗狀細胞癌的病人，兩組藥物反應 率 差 異 不 大(16.7% vs 17.6%)¹⁴。 所 以 接 下 來 Nivolumab 的研究都是以每公斤 3 mg 每兩星期 施打的標準療程進行。

後 續 的 大 型 第 三 期 臨 床 實 驗(CheckMate 017)¹⁵， 收 治 晚 期 或 轉 移 性 肺 鱗 狀 細 胞 癌 病 人，在標準第一線化學治療後仍惡化的病人。

一 組 接 受Nivolumab 每公斤 3 mg 每兩星期施 打 一 次， 另 一 組 接 受 標 準 第 二 線 化 學 治 療 歐 洲 紫 杉 醇(Taxotere, 75 mg/m²) 每 三 星 期 施 打 一次。結果Nivolumab 對上歐洲紫杉醇，整體

存 活 中 位 數 是9.2 個月 vs 6.0 個月 (HR = 0.59, p < 0.001)； 一 年 的 存 活 率 (One-year survival rate) 是 42% vs 24%；治療的反應率是 20% vs 9% (p = 0.008)；無惡化存活期 (Progression-free survival) 是 3.5 個 月 vs 2.8 個 月 (HR = 0.62, p

< 0.001)。癌細胞上有無 PD-L1 的表現，不能 當作Nivolumab 治療有效的預測因子或預後因 子。另一個同時間進行，類似的大型第三期臨 床實驗(CheckMate 057)，它複製了 CheckMate 017 的設計，只是收治對象改為肺非鱗狀細胞 癌的非小細胞肺癌病人¹⁶。結果Nivolumab 對 上歐洲紫杉醇；整體存活中位數是12.2 個月 vs 9.4個月 (HR = 0.73, p = 0.002)，一年的存活率 是51% vs 39%，治療的反應率是 19% vs 12% (p

= 0.02)，無惡化存活期是 2.3 個月 vs 4.2 個月。

不同於CheckMate 017 的是，非鱗狀細胞癌的 非小細胞肺癌細胞上有PD-L1 的表現 (1%)，

Nivolumab 組的治療反應率比歐洲紫杉醇好，整 體存活中位數也較長；但癌細胞上沒有PD-L1 表 現(<1%) 的病人，Nivolumab 治療的整體存 活表現也不比化療差。因為這些研究的結果，

美國的食品藥物管理局(FDA) 在 2015 年核准 Nivolumab 作為第一個上市的肺癌免疫治療用 藥，適用在晚期或轉移性非小細胞肺癌病人的 第 二 線 治 療， 病 人 使 用 前 不 一 定 要 檢 測 癌 細 胞PD-L1 表現 (nonessential complementary for nivolumab use)¹⁷。

Nivolumab 在非小細胞肺癌病人第二線治 療 的 成 功， 那 如 果 把 它 拿 到 第 一 線 的 治 療，

效果會比傳統的化學治療還好嗎？CheckMate 026 的設計就是要回答這個問題。它是大規模 的第三期臨床實驗，收治晚期尚未治療過的非 小細 胞 肺 癌 病 人， 病 人 沒 有 驅 動 基 因 突 變，

且 檢 測 癌 細 胞PD-L1 表 現 ≧ 5%； 一 組 接 受 Nivolumab 每 公 斤 3 mg 每 兩 星 期 施 打 一 次，

另一組接受標準第一線以鉑合金製劑為主的雙 效 化 學 治 療。 初 步 的 結 果 看 來， 第 一 線 單 用 Nivolumab 比上化療，並不能改善無惡化存活 期 中 位 數(4.2 個月 vs 5.9 個月，HR=1.15, 95%

CI=0.91–1.45)。整體存活中位數是 14.4 個月 vs 13.2 個月 (HR=1.02, 95% CI=0.80–1.30) 也沒有

差別 18。儘管單用 Nivolumab 在晚期非小細胞 肺癌病人的第一線治療初步結果不理想，但後 續仍有其他大型臨床試驗正在進行，評估晚期 非小細胞肺癌病人第一線合併使用Nivolumab 加Ipilimumab 或 Nivolumab 加化療的效果¹⁹。

Pembrolizumab (Keytruda，吉舒達)

Pembrolizumab 是 另 一 個 後 續 發 展 出 來 對抗PD-1 的單株抗體。在第一期的臨床實驗 (KEYNOTE-001)²⁰， 分 別 讓 晚 期 非 小 細 胞 肺 癌病人以每三周施打Pembrolizumab 每公斤 2 mg、10 mg，或每兩周施打每公斤 10 mg 共三種 不同給藥方案，發現治療的反應率三種給藥方 案都差不多。所有病人、從未治療過的病人、

治療過的病人的反應率分別是19.4%、24.8%、

18.0%；無惡化存活期中位數分別是 3.7 個月、

6.0 個 月、3.0個 月； 整 體 存 活 中 位 數 分 別 是 12.0 個月、16.2 個月、9.3 個月。但若只看癌細 胞PD-L1 表現≧ 50% 的病人，所有病人、從未 治療過的病人、治療過的病人的反應率分別上 升到45.2%、43.9%、50%，似乎癌細胞 PD-L1 表現≧50% 的病人，治療的反應率特別好。

接下來上市前的大型隨機臨床研究(KEYNOTE- 010)²¹，收治晚期已經治療過的非小細胞肺癌病 人，且癌細胞PD-L1 表現要≧ 1%，評估二線 治療的效果。共分為三組，一組Pembrolizumab 每 公 斤2 mg、 一 組 Pembrolizumab 每 公 斤 10 mg、一組第二線標準化療歐洲紫杉醇 (75 mg/

m²)，三組都是每三星期施打一次。結果治療的 反應率三組分別是18%、18%、9%；無惡化存 活期中位數分別是3.9 個月、4 個月、4 個月；

整體存活中位數分別是10.4 個月、12.7 個月、8 個月。Pembrolizumab 的兩種給藥方案比起傳統 化療，更能延長病人的整體存活率(P <.005)。

另外發現若病人的癌細胞PD-L1 表現≧ 50%，

三組治療的反應率分別是30%、29%、8%；整 體存活中位數分別是14.9 個月、17.3 個月、8.2 個月。癌細胞PD-L1 表現≧ 50%，第二線使用 Pembrolizumab 的反應及存活率都較高。

接 下 來 還 有Pembrolizumab 使 用 在 第 一 線非小細胞肺癌病人的臨床研究(KEYNOTE-

024)²²。它收治晚期尚未治療過的非小細胞肺癌 病人，病人沒有驅動基因突變，且檢測癌細胞 PD-L1 表現≧ 50%；一組接受 Pembrolizumab 固定劑量200 mg 每三星期施打一次，另一組 接受標準第一線以鉑合金製劑為主的雙效化學 治療。結果治療的反應率Pembrolizumab 比上 化療分別是44.8% vs 27.8%；無惡化存活期中 位數分別是10.3 個月 vs 6 個月；預估 6 個月整 體存活率(The estimated rate of overall survival at 6 months) 分別是 80.2% vs 74%。晚期非小細 胞 肺 癌 病 人， 若 癌 細 胞PD-L1 表 現 ≧ 50%，

Pembrolizumab 第一線治療的效果明顯優於傳 統化學治療。因此美國的食品藥物管理局核准 Pembrolizumab 上市，它作為肺癌免疫治療用 藥的適應症和Nivolumab 不同，病人的癌細胞 PD-L1 表現必須為陽性，且可用於晚期非小細 胞肺癌病人的第一線或第二線治療。

Atezolizumab ( 商品名 Tecentriq)

Atezolizumab 是 PD-L1 的 單 株 抗 體， 因 為 有 兩 個 主 要 研 究(POPLAR、OAK) 的 支 持

23,24，它也在去年底於美國上市。OAK 是上市

前 的 第 三 期 大 型 臨 床 實 驗， 主 要 收 治晚 期 曾 經 接 受 標 準 第 一 線 鉑 合 金 製 劑 為 主 的 雙 效 化 學 治 療 過 後 的 非 小 細 胞 肺 癌 病 人， 一 組 接 受 Atezolizumab 固定劑量 1200 mg，另一組接受 標準第二線化療歐洲紫杉醇(75 mg/m²)，每三 星期施打一次。治療的結果Atezolizumab 比上 化療，反應率14% vs 13%；無惡化存活期中位 數是2.8 個月 vs 4 個月；所有病人整體存活中 位 數 是13.8 個月 vs 9.6 個月 (p<0.01)；若病人 癌細胞或癌症浸潤免疫細胞(tumor-infiltrating immune cells) PD-L1 表現≧ 1%，整體存活中 位數上升至15.7 個月 vs 10.3 個月 (p=0.0102)；

但若病人癌細胞或癌症浸潤免疫細胞PD-L1 很 低或測不到，整體存活中位數仍有12.6 個月 vs 8.9 個月 (p<0.01)；病人使用 Atezolizumab 後整 體存活率的改善，不論是肺鱗狀細胞或非鱗狀 細胞的非小細胞肺癌病人都沒有差別。學理上 Atezolizumab 是 PD-L1 的單株抗體，應該是有 PD-L1 表現的病人治療效果較好，但 OAK 的大 型研究卻發現PD-L1 很低或測不到的病人也有

效，目前仍不清楚詳細的原因為何。對於非小 細胞肺癌大型第三期免疫治療研究比較，整理 如表一。

免疫相關反應評估標準(Immune-Related Re - sponse Criteria，irRC)

開始免疫治療Ipilimumab 的臨床實驗時，

研 究 人 員 在 評 估 病 人 的 藥 物 治 療 反 應， 發 現 有 些 病 人 治 療 後 早 期 的 影 像 反 而 有 惡 化， 但 最後癌症卻得到控制²⁵。後續大型的免疫治療 研究也發現，免疫治療組病人的無惡化存活期 少於化療組，但最後整體存活表現卻優於化療 組， 這 顛 覆 了 傳 統 癌 症 化 療 的 想 法。 傳 統 上 我 們 用 來 評 估 癌 症 治 療 後 療 效 的 工 具， 是 根 據固體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)，依據癌細胞 治療後縮小的程度範圍，評定治療後是完全反 應(Complete Response, CR)、部分反應 (Partial Response, PR)、穩定 (Stable Disease，SD)、或 疾 病 惡 化(Progressive Disease，PD)。 但 免 疫 治療是誘發體內的免疫細胞去攻擊癌細胞，如 果治療成功的話，免疫細胞攻擊癌細胞所誘發 的發炎反應，會造成原始病灶變大，影像上若 根據RECIST 的判定標準，很容易在治療的早 期被認定是疾病惡化，無法看到最後治療的效 果。因此，Wolchok 醫師提出了比較適合免疫治 療的評估標準irRC ²⁶，它和RECIST 的比較列 在表二。

若重新將免疫相關反應評估標準，檢視原 來是使用固體腫瘤反應評估標準的KEYNOTE- 001 研究²⁷，使用Pembrolizumab 治療的黑色素 癌病人，7% 的病人有非典型的反應。若將假 性惡化(Pseudoprogression) 定義為治療後根據 irRC 評估，腫瘤負荷增加≧ 25%，但下一次追 蹤腫瘤負荷增加< 25%；12 周內腫瘤負荷增加 為早期，12 周後腫瘤負荷增加為晚期；5% 的 病人有早期假性惡化，3% 的病人有晚期假性惡 化。存活大於12 周的所有病人，有 14% 病人若 依據RECIST 評估疾病是惡化，但用 irRC 評估 則是沒有惡化。兩年的整體存活率，若RECIST 評 估 和irRC 評 估 兩 者 都 沒 惡 化 的 病 人 是

表一：非小細胞肺癌大型第三期免疫治療研究整理表 臨床實驗編號CheckMate 017CheckMate 057CheckMate 026KEYNOTE-010KEYNOTE-024OAK 免疫治療用藥NivolumabNivolumabNivolumabPembrolizumabPembrolizumabAtezolizumab 藥物作用機轉PD-1抗體PD-1抗體PD-1抗體PD-1抗體PD-1抗體PD-L1抗體 治療的時機第二線治療第二線治療第一線治療第二線治療第一線治療第二線治療 比較的化療藥物歐洲紫杉醇歐洲紫杉醇鉑合金製劑為主的 雙效治療歐洲紫杉醇鉑合金製劑為主的 雙效治療歐洲紫杉醇 PD-L1的檢測對治療的幫助無有無資料有有無 反應率vs化療20% vs 9%19% vs 12%無資料18% vs 9%44.8% vs 27.8%14% vs 13% 無惡化存活期中位數vs化療3.5個月vs 2.8個月2.3個月vs 4.2個月4.2個月vs 5.9 個月3.9個月vs 4個月10.3個月vs 6個月2.8個月vs 4個月 整體存活中位數vs化療9.2個月vs 6.0個月12.2個月vs 9.4個月14.4個月vs 13.2個月10.4個月vs 8.5 個月80.2% vs 74% (預估6 個月整體存活率)13.8個月vs 9.6個月 試驗結果成功成功失敗成功成功成功 表二：固體腫瘤反應評估標準和免疫相關反應評估標準比較表 固體腫瘤反應評估標準，RECIST v1.1免疫相關反應評估標準，irRC 腫瘤負荷(tumor burden)評估單維度(Unidimentional)計算，長度。雙維度(Bidimentional)計算，面積。 新病灶(New lesion)新病灶的發現視為疾病惡化新病灶的發現要合併計算腫瘤負荷，若和原始病灶的腫瘤負荷 相比不大於25%，不算疾病惡化。 完全反應，CR所有的病灶消失，並持續四周以上。同RECIST 部分反應，PR原始病灶的最大直徑減少≧30%和原始病灶相比，腫瘤負荷減少≧50% 穩定，SD不符合部分反應或疾病惡化的條件同RECIST 疾病惡化，PD原始病灶的最大直徑增加≧20%或增加5公厘以上，或有新 病灶出現。和原始病灶相比，腫瘤負荷增加≧25%

77.6%，RECIST 評估惡化但 irRC 評估沒惡化的 病人是37.5%，RECIST 評估和 irRC 評估兩者 都惡化的病人是17.3%。因此，傳統 RECIST 評 估方式會低估15% 的病人使用 Pembrolizumab 的 療 效， 調 整 過 後 的irRC 評估方式，則可以 避免免疫治療因早期的假性惡化而提早停止治 療。

免疫治療安全性及免疫相關副作用(Immune- Related Advese Events，irAEs)

免 疫 檢 查 點 抑 制 劑 的 治 療 因 為 拿 掉 了 免 疫細胞的剎車功能，有些免疫細胞會攻擊自己 的 器 官， 造 成 類 似 自 體 免 疫 疾 病 的 表 現， 稱 為免疫相關副作用^28,29。在Nivolumab 治療的 CheckMate 057 研究中，治療組 292 個病人和 化療組290 個病人，通報治療相關的副作用比 例是69% vs 88%，嚴重的等級三以上的副作用 比 例 是10% vs 54%，因藥物副作用而停止用 藥 比 例 是5% vs 15%。Nivolumab 最常被通報 的 副 作 用 是 疲 倦(16%)、噁心 (12%)、食慾降 低(10%)；Nivolumab 通報副作用大於化療可能 是免疫相關副作用有皮疹(9% vs 3%)、癢 (8%

vs 1%)、甲狀腺低下 (7% vs 0%)、肝指數上升 (3% vs 1%)、肺炎 (Pneumonitis，3% vs <1%)、

這些副作用發生的時間從0.9 周到 31 周不等。

Nivolumab 組因藥物副作用而停止用藥的主因是 肺炎(1%)、有一個病人因腦炎 (Encephalitis) 死 亡。

在Pembrolizumab 治 療 的 KEYNOTE-024 研 究 中， 治 療 組154 個 病 人 和 化 療 組 151 個 病 人， 通 報 治 療 相 關 的 副 作 用 比 例 是73.4%

vs 90%，嚴重的等級三以上的副作用比例是 26.6% vs 53.3%，因藥物副作用而停止用藥比例 是7.1% vs 10.7%。Pembrolizumab 最常被通報 的副作用是下痢(14.3%)、疲倦 (10.4%)、發燒 (10.4%)；免疫相關副作用 Pembrolizumab 組有 29.2% 而化療組是 4.7%，嚴重的等級三以上的 副作用比例是9.7% vs 0.7%，常見有甲狀腺低下 (9.1% vs 1.3%)、甲狀腺亢進 (7.8% vs 1.3%)、肺 炎(5.8% vs 0.7%)。Pembrolizumab 組有一個病 人死亡，原因不明。

而PD-L1 抗 體 Atezolizumab 的 OAK 研 究，治療組425 個病人和化療組 425 個病人，

通報治療相關的副作用比例是64% vs 86%，嚴 重的等級三以上的副作用比例是15% vs 42%，

因藥物副作用而停止用藥比例是8% vs 19%。

Atezolizumab 最常被通報的副作用是疲倦、噁 心及下痢；免疫相關副作用有肺炎(1%)、肝炎 (<1%)、腸炎 (<1%)。Atezolizumab 組沒有病人 因治療而死亡。

整 體 看 來， 目 前 核 准 上 市 且 取 得 晚 期 非 小細胞肺癌治療適應症的三種免疫治療用藥，

它們的副作用明顯小於化療，不過會有免疫相 關副作用，嚴重者占少數。文獻上對於免疫相 關副作用的治療，嚴重的除了停止免疫治療用 藥，大部分會加上全身性的類固醇治療，病人 大約在6 到 12 周內緩解³⁰。

結論

免疫治療的快速進展，為晚期非小細胞肺 癌病人的治療提供了更多的選擇。免疫檢查點 抑制劑是目前唯一證實有效的免疫治療，病人 治療後腫瘤的變化和免疫相關副作用都有別於 傳統的化學治療，它單獨使用就提供了比傳統 化學治療更好的療效及較少的副作用。儘管如 此，目前核准上市且取得晚期非小細胞肺癌治 療適應症的三種免疫檢查點抑制劑，在沒有篩 選過的晚期非小細胞肺癌病人，單獨治療的反 應率大概都只有20% 左右，如何提高病人對免 疫治療的反應率，不管是發展生物標記來篩選 合 適 的 病 人， 如 癌 細 胞PD-L1 表現選擇 Pem- brolizumab 使用；或是合併兩種不同治療機轉的 治療，如PD-1/PD-L1 抗體加 CTLA-4 抗體、免 疫治療加化療、免疫治療加電療，或是其他不 同的免疫抗癌路徑，目前都有大型的臨床實驗 正在進行中，未來，將是晚期非小細胞肺癌免 疫治療蓬勃發展的時代。

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Immunotherapy for Non-small Cell Lung Cancer

Ying-Ming Shih, Shu-Fang Hung, and Chun-Chi Chang

Division of Chest Department, Department of Internal Medicine, Changhua Christian Hospital

Advanced or end stage non-small cell lung cancer(NSCLC) is a highly lethal disease. Current treatment is limited to chemotherapy or targeted therapy. Immune check point blockade is the only proven effective immunotherapy in NSCLC. Antibodies that target cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) and the programmed cell death protein 1 pathway (PD-1/PD-L1) have demonstrated promise results against cancer cells. However, immu- notherapy presents unusual kinetics of tumor response, immune-related response criteria (irRC) was developed to evaluate therapeutic benefit. Although immunotherapy has a more favorable adverse event profile compared with chemotherapy, it generates dysimmune toxicities called immune-related adverse events (irAEs). Early identification and management of irAEs can optimize outcomes. (J Intern Med Taiwan 2017; 28: 271-278)