以心臟科醫師的角度來看糖尿病藥物的使用

前言

近年來對於糖尿病治療的藥物研發有長足 的進步 ，然而也有一些有爭議的地方 ，例如是 否需將糖尿病病人的糖化血色素(HbA1c)積極 地 降 到6.5%以下及糖尿病病人服用降血糖藥 物是否會增加心血管事件等 。流行病學的資料

顯示 ，台灣地區糖尿病的盛行率逐年上升 ，目 前約為6% ，而在40歲以下以及80歲以上的族 群其增加的幅度比其他年齡層顯著 ，至於發生 率方面 ，在40歲以下的男性族群有顯著增加 的趨勢^1,2。糖尿病患者若血糖控制不佳 ，會引 發大血管病變 ，例如缺血性心臟病 、冠狀動脈 疾病 、急性冠心症 、缺血性腦梗塞和周邊血管

以心臟科醫師的角度來看糖尿病藥物的使用

朱俊源¹　李文賢¹　許柏超¹　蘇河名^1,2　林宗憲^1,2　溫文才^1,2　賴文德^1,2　許勝雄^1,2

1高雄醫學大學附設中和紀念醫院　心臟血管內科

2高雄醫學大學醫學院　內科學科

摘　要

至今只有有限的研究顯示降血糖藥物能減少冠狀動脈疾病 ，其中最經典的研究是英國的 UKPDS研究，使用雙胍類(Biguanides)，磺醯尿素類(Sulfonylurea)與胰島素(Insulin)在長期 追蹤的研究中發現可降低心血管疾病發生率 。新一代藥物中Thiazolidinedione (TZD)類衍生物 在心血管疾病的角色最受爭議 ，上市後Rosiglitazone即因會伴隨增加心血管疾病而下市。阿 爾發葡萄糖苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitors)對於心血管的臨床預後尚無一致性的結論，

需要更多資料來佐證 。DPP-4抑制劑(Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors)與第1型類昇糖素胜 肽(GLP-1)是最近研發的藥物，近期小型的研究顯示DPP-4與GLP-1可能能夠改善一些心血 管疾病的監測指標(surrogate markers)。近期ACCORD與VADT研究都不支持要將HbA1c降至 6.5%以下，這些積極降血糖的研究都發現，病人心血管疾病沒下降，但低血糖的危險性與 死亡率會上升 。血糖控制應該以病人為中心的方式(A Patient-Centered Approach)，著重個別 化的治療(individualization of treatment)；因此以心臟科醫師的立場處方降血糖藥物，就降低 心血管疾病的目的來看 ，對高心血管風險或已經確診心血管疾病的糖尿病病人 ，採取傳統標 準治療至HbA1C < 7%即可。藥物的建議使用仍然是以雙胍類為首選，至於DPP-4抑制劑與 GLP-1類對心血管疾病是否有所助益，可能須看未來幾年的研究而定了。

關鍵詞：糖尿病(Diabetes mellitus) 糖尿病藥物(Anti-diabetic drugs)

冠狀動脈疾病(Coronary artery disease) 心血管疾病(Cardiovascular disease)

聯絡人：林宗憲　通訊處：80708 高雄市三民區自由一路 100 號　高雄醫學大學附設中和紀念醫院心臟血管內科

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疾病等；以及小血管病變 ，包括視網膜病變 、 腎病變和神經相關病變等 。心血管疾病是糖尿 病患者最常見的死因³，相較於正常族群 ，會 增加2到4倍的風險⁴，還有研究發現 ，有糖尿 病但沒有過去心肌梗塞或冠狀動脈心臟病病史 的病人 ，未來死於冠狀動脈心臟病的風險 ，並 不小於先前有心肌梗塞或冠狀動脈心臟病病史 但沒有糖尿病的病人 ，特別是在女性方面^5,6。 另 一 方 面 來 說 ， 嚴 格 血 糖 控 制 ， 經 由DCCT/

DEIT研究證實，對於第一型糖尿病可以減少 小血管病變的進展並且有持久效果^7-9；經由日 本的Kumamoto研究以及英國的UKPDS研究也 證實對第二型糖尿病有類似效果 ，稱之為“延 續效應”(legacy effect)^10-13，亦即所謂代謝記憶 (metabolic memory)的效應。在大血管病變方 面 ， 嚴 格 血 糖 控 制 ， 經 由DCCT/DEIT後續研 究顯示在第一型糖尿病可以顯著減少心血管事 件並具有“延續效應”^14,15；然而在第二型糖尿 病方面 ，UKPDS早期研究雖顯示不能顯著減少 大血管病變¹¹，但後續長期追蹤研究顯示較佳 的血糖控制仍然可以減少心血管事件以及心肌 梗 塞¹³， 不 過 隨 後 的ACCORD, ADVANCE, 以 及VADT研究卻顯示嚴格血糖控制並不能顯著 減少主要心血管事件^16-19，甚至可能因為低血糖 而造成死亡率的增加¹⁶。至於在糖尿病的監控方 面 ，HbA1c提供了三個月平均血糖值的估計，

每 增 加1%的HbA1c會加18%的心血管事件風 險;而每減少1%的HbA1c會減少14%的心肌梗 塞 、21%的糖尿病死亡以及37%的小血管併發

症風險^20,21。但HbA1c正常並不能完全排除糖尿

病或糖尿病前期(Prediabetes)^4,22。從加拿大的整 合分析的資料顯示²³，空腹血糖值與口服葡萄 糖耐受試驗2小時血糖值，都是發生心血管風 險的危險因子 ，而來自歐洲的DECODE研究也

顯示^24,25，口服葡萄糖耐受試驗2小時血糖值越

高 ，死亡率越高 ，比空腹血糖值更能有效預測 心血管疾病死亡率 。日本的Funagata糖尿病研 究顯示 ，葡萄糖耐受不良患者死於心血管疾病 的風險較高 ，但空腹血糖值正常或偏高族群則 相當;而國人的金山社區心臟血管疾病追蹤研究 則顯示²⁶，空腹血糖值和口服葡萄糖耐受試驗

2小時血糖值，均與心血管疾病有顯著相關且預 測能力相當 。綜合上述資料 ，不論是HbA1c 、 空腹血糖值、葡萄糖耐受試驗2小時血糖值或餐 後高血糖 ，臨床上都能用來評估糖尿病患者的 心血管疾病風險 。以心臟科醫師的立場來看 ， 糖尿病藥物治療目的主要是希望能降低冠狀動 脈疾病的致死率或是罹病率 。若糖尿病病人以 飲食控制及運動仍無法有效的控制血糖時 ，應 早日考慮使用藥物治療 。接下來的內容將討論 各類型的降血糖藥物對心血管的相關風險 。

一 、磺醯尿素類(Sulfonylurea)

至 今 只 有 有 限 的 研 究 顯 示 降 血 糖 藥 物 能 降冠狀動脈疾病 。其中最經典的研究是英國的 UKPDS研究11,12,27,28。針對第二型糖尿病患者 ， 使用磺醯尿素類降血糖藥物或胰島素嚴格控制 血糖 ，相對於飲食控制 ，在長期追蹤10年之 後 ，發現可顯著降低12%糖尿病相關併發症以 及小血管病變 ，但在大血管病變方面的改善卻 沒達到顯著水準 。不過源自丹麥的回溯性研究 發現 ，因為心肌梗塞住院但未接受冠狀動脈介 入治療的第二型糖尿病患者 ，相較於單純服用 Metformin ，除了Gliclazide之外的磺醯尿素類 藥物都可能增加心血管風險²⁹；另一個源自加拿 大的回溯性研究發現 ，第一代磺醯尿素類藥物 或Glyburide劑量增加後，心血管事件相關的死 亡會增加 ，但Metformin劑量增加並不會³⁰。值 得一提的是近期磺醯尿素類藥物的ADVANCE 研究與胰島素藥物的ORIGIN研究都沒顯示他們 可以顯著降低大血管病變^17,31。在ADVANCE研 究中 ，針對第二型糖尿病的臨床試驗顯示 ，使 用Gliclazide併用其他降血糖藥物，嚴格控制血 糖使HbA1c降到6.5% ，在追蹤5年之後，相對 於一般控制(平均HbA1c7.3%) ，並不能顯著下 降主要心血管事件 、心因性死亡率以及總死亡 率 ，但顯著增加了低血糖的危險 。然而也許須 更久的追蹤來顯示這些新一代藥物的心血管保 護作用 。

二 、雙胍類(Biguanides)

源自UKPDS研究顯示^12,27，對於過胖的第

二型糖尿病患者 ，使用Metformin追蹤10.7年之 後 ，相較於飲食控制 ，可以顯著減少32%的糖 尿病相關病變、42%的糖尿病相關死亡以及36%

的總死亡率；相較於磺醯尿素類或胰島素 ，可 以顯著減少糖尿病相關病變 、糖尿病相關死亡 以及中風的風險；當磺醯尿素類與Metformin併 用治療時 ，不會增加糖尿病相關死亡風險 。由 於雙胍類便宜又有效 ，比較沒有增加體重或低 血糖的情形 ，因此多數的臨床治療指引都推薦 其為糖尿病藥物的首選治療 。然而在臨床使用 上 ，Metformin應該避免使用於心臟衰竭、腎功 能不全 、肝功能異常 、代謝性酸中毒和急性疾 病 ，因為它可能會引起乳酸性酸中毒 。

三 、Meglitinides 類

主 要 是 包 括repaglinide以 及nateglinide ， 目 前 沒 有 長 期 的 臨 床 試 驗 證 實Meglitinides是 否會增加心血管事件 。從丹麥的回溯性研究顯 示 ，磺醯尿素類的gliclazide以及Meglitinides類 的repaglinide，相較於Metformin用於治療第二 型糖尿病時 ，不管病人有無先前的心肌梗塞病 史 ，都不會增加總死亡率 、心因性死亡率或主 要心血管事件³²。

四 、Thiazolidinedione (TZD) 類衍生物

新 一 代 藥 物 中Thiazolidinedione (TZD) 類 衍 生 物 在 心 血 管 疾 病 的 角 色 最 受 爭 議。Dr.

Nissen 在 2007 年 針 對 Rosiglitazone 所 做 的 整 合 分 析， 顯 示 其 會 顯 著 增 加43% 的心肌梗塞 以 及64% 的 心 因 性 死 亡 風 險³³。Dr. Mannucci 在2010 年分析 164 個臨床試驗後的整合分析 發現，Rosiglitazone 會顯著減少 10% 的總死亡 率、不顯著減少6% 的心血管死亡率、不顯著 增加14% 的心肌梗塞和顯著增加 69% 的心臟 衰 竭³⁴。 美 國 藥 物 食 品 管 理 局(U.S. Food and Drug Administration) 在 2010 年的 Rosiglitazone Cardiovascular Safety Meta-Analysis 中 顯 示，

Rosiglitazone 會顯著增加 80% 的心肌梗塞和 50%

的心血管死亡率³⁵，而Dr. Nissen 在 2010 年更新 整合分析後顯示，Rosiglitazone 會顯著增加 28%

的心肌梗塞，但不會顯著增加心血管死亡率或

總死亡率。因為上述的整合分析並沒有一致性 的結論，造成Rosiglitazone 在 2010 年自歐洲下 架，但在美國以及部分國家的臨床適應症被限制 的情形。關於另一藥物Pioglitazone 的安全性，

在2005 年發表的 PROACTIVE 研究³⁶，是一個 專門用來評估心血管事件以及死亡率的前瞻性 臨床試驗，顯示Pioglitazone 能顯著減少過去有 心血管病史的第二型糖尿病患者16% 的血管病 變，且不會增加整體死亡及事件率。在2007 年 發表的PROACTIVE 次分析顯示³⁷，對於有心 肌梗塞病史的第二型糖尿病病患，Pioglitazone 可以顯著減少28% 的心肌梗塞、37% 的急性冠 心症以及19% 的大血管併發症，但也顯著增加 41% 的心衰竭住院，不過致死的心衰竭比率則與 安慰劑相當。在2007 年 Dr. Lincoff 的整合分析 中，Pioglitazone 可以顯著下降 8% 至 20% 的主 要心血管事件，但也顯著提高了41% 的心衰竭 危險³⁸。在2008 年 Dr. Mannucci 發表的整合分 析中，當排除了PROACTIVE 研究之後顯示，

Pioglitazone 可以顯著下降 70% 的總死亡率，但 不顯著增加了38% 的非致死心衰竭³⁹，也因為 具有一致性，Pioglitazone 目前仍可適用於糖尿 病治療。其實Thiazolidinedione 類的藥物都會增 加心衰竭的危險，因此臨床使用於心衰竭患者身 上是絕對禁忌症，也因為Thiazolidinedione 類衍 生物的事件，目前美國藥物食品管理局對最近新 上市的糖尿病藥物，都要求須有心血管疾病危險 性評估的縱向性研究。

五 、 阿爾發葡萄糖苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitors)

此類藥物主要是包括acarbose 、miglitol和 voglibose。α-glucosidase inhibitors在近端小腸抑 制澱粉和雙醣類的分解 ，進而延緩其吸收 ，可 降低餐後高血糖 ，但降血糖的效果不如磺醯尿 素類和雙胍類 ，單獨使用並不會發生低血糖 ， 卻 可 能 會 有 脹 氣 或 腹 瀉 等 腸 胃 道 副 作 用 。 在 2003年STOP-NIDDM研 究 中⁴⁰， 使 用acarbose 來治療葡萄糖耐受不良患者 ，相較於安慰劑 ， 減少餐後高血糖可以顯著降低53%的主要心血 管事件風險 ，而這其中主要是來自於心肌梗塞

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的顯著減少 。在2004年針對第二型糖尿病病患 的一篇整合分析中⁴¹，從7個臨床隨機試驗的 資料顯示 ，相較於安慰劑 ，使用acarbose可以 顯著減少64%的心肌梗塞以及35%的心血管事 件 。 然 而 在1999年UKPDS對 於acarbose的 前 瞻性研究⁴²，以及在2005年一篇關於單獨使用 α-glucosidase inhibitors的整合分析中⁴³，對於第 二型糖尿病病患 ，並沒有證據顯示對罹病率或 致死率有顯著影響 。總括來說 ，α-glucosidase inhibitors對於心血管的臨床預後尚無一致性的 結論 ，需要更多資料來佐證⁴⁴。

六、 DPP-4 抑 制 劑 (Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors) 與第1型類昇糖素胜肽(Glucagon- like peptide-1 analogues, GLP-1類)

這兩類都是近期研發的口服降血糖藥物 。 單獨使用GLP-1類並不會發失低血糖的危險而 且會減少體重 ，但可能會有腸胃道的症狀 ，不 過通常是發生在使用初期且後來症狀會緩解 。 2012年Dr. Sun發 表 的 整 合 分 析 中⁴⁵， 從45個 GLP-1類臨床試驗的資料顯示並不會增加心血 管風險 。單獨使用DPP-4抑制劑不會發生低血 糖 ， 對 體 重 也 沒 有 影 響 。2012年Dr. Monami 針對DPP-4抑制劑與血脂的整合分析發現⁴⁶， 總膽固醇指數的顯著下降 ，可能有助於心血管 危險的減少 。這些藥物都有心血管疾病危險性 評估的縱向性研究 ，如TECOS研究(Sitagliptin, NCT00790205) 、SAVOR-TIMI研究(Saxagliptin, NCT01107886) 和 EXSCEL 研究 (Exenatide, NCT01144338)等。雖然這些大型的心血管疾病 安全性研究都還在進行中 ，但是近期小型的研 究顯示DPP-4與GLP-1類可能能夠改善一些心 血管疾病的監測指標(surrogate markers)⁴⁷，然而 有結論性的證據仍然須等大型研究的發表 。

結論

至於到底血糖要降到多低才對冠狀動脈疾 病最好 ，近期ACCORD與VADT研究都不支持 要將HbA1C降至6.5%以下，這些積極降血糖 的研究都發現病人心血管疾病沒下降 ，但低血 糖的危險性與死亡率會上升^16,18。ACCORD研

究的事後分析 ，甚至顯示有心血管疾病的病人 並沒有從積極降血糖獲得好處^16,48；另一發現是 血糖控制越不好的糖尿病病患越容易發生低血 糖 ，與有無接受積極血糖控制無關 ，HbA1c降 幅較大並不會增加低血糖的風險 ，而可能增加 低血糖的危險因子包括:女性、高齡、低教育水 準 、週邊神經病變病史 、身體質量指數(Body Mass Index, BMI)較高、罹患糖尿病時間較長以 及使用胰島素 。

美 國 糖 尿 病 協 會(American Diabetes Association) 以及歐洲糖尿病研究協會 (European Association for the Study of Diabetes) 在 2012 年 提 出 第 二 型 糖 尿 病 血 糖 控 制 的 共 同 聲 明⁴⁹， 強 調 以 病 人 為 中 心 的 方 式(A Patient-Centered Approach)，著重個別化的治療 (individualization of treatment)；對大多數的糖尿病病人來說，控 制HbA1c < 7%，空腹血糖值 < 130 mg/dl，餐 後血糖值< 180 mg/dl 即可；對於較年輕、糖尿 病罹病時間短或沒有心血管疾病的族群，若沒 有低血糖或其他副作用，則嚴格控制HbA1c 為 6.0-6.5%；對於有嚴重低血糖病史、高齡、嚴重 併發症、積極控制仍血糖控制不佳( 使用多重降 血糖藥物及胰島素) 或多重慢性疾病族群，則寬 容控制 HbA1c 為 7.5-8.0% 或稍高 ( 圖一 )。

由於HbA1c降到6.5%只對小血管病變有幫 忙 ，降低大血管病變的好處有限 ，因此以心臟 科醫師的立場處方降血糖藥物 ，就降低心血管

圖一：個別化血糖控制的考量因素⁴⁹。

Figures

Figure 1 個別化血糖控制的考量因素⁴⁹。

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疾病的目的來看 ，對高心血管風險或已經確診 心血管疾病的糖尿病病患 ，採取傳統標準治療 至HbA1C < 7%即可。藥物的建議使用仍然是以 雙胍類為首選^13,50，至於DPP-4抑制劑與GLP-1 類對心血管疾病是否有所助益 ，可能須看未來 幾年的研究而定了 。

參考文獻

1. Chang CH, Shau WY, Jiang YD, et al. Type 2 diabetes prevalence and incidence among adults in Taiwan during 1999-2004: a national health insurance data set study. Diabet Med 2010; 27: 636-43.

2. Wong KC, Wang Z. Prevalence of type 2 diabetes mellitus of Chinese populations in Mainland China, Hong Kong, and Taiwan. Diabetes Res Clin Pract 2006; 73: 126-34.

3. Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H.

Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia 2001;

44: S14-21.

4. American Diabetes A. Standards of medical care in diabetes--2012. Diabetes Care 2012; 35: S11-63.

5. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M.

Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-34.

6. Juutilainen A, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M.

Type 2 diabetes as a “coronary heart disease equivalent”:

an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects. Diabetes Care 2005; 28: 2901-07.

7. The effect of intensive treatment of diabetes on the develop- ment and progression of long-term complications in insulin- dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;

329: 977-86.

8. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. N Engl J Med 2000; 342: 381-89.

9. Martin CL, Albers J, Herman WH, et al. Neuropathy among the diabetes control and complications trial cohort 8 years after trial completion. Diabetes Care 2006; 29: 340-44.

10. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin- dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: 103-17.

11. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837-53.

12. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes

(UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854-65.

13. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.

10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-89.

14. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643-53.

15. Diabetes C, Complications Trial/Epidemiology of Diabetes I, Complications Research G, et al. Modern-day clinical course of type 1 diabetes mellitus after 30 years' duration:

the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications and Pittsburgh epidemiology of diabetes complications experience (1983- 2005). Arch Intern Med 2009; 169: 1307-16.

16. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study G, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:

2545-59.

17. Group AC, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.

18. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes.

N Engl J Med 2009; 360: 129-39.

19. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009; 32: 187-92.

20. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, et al. Meta-analysis:

glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004; 141: 421-31.

21. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12.

22. Ryden L, Standl E, Bartnik M, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007; 28: 88-136.

23. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999; 22: 233-40.

24. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes epidemiology: collaborative analysis of diagnostic criteria in Europe. Lancet 1999; 354: 617-21.

25. Decode Study Group tEDEG. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour

012-018_1132林宗憲C.indd 16 2013/3/11 下午 04:41:26

diagnostic criteria. Arch Intern Med 2001; 161: 397-405.

26. Chien KL, Hsu HC, Su TC, Chen MF, Lee YT, Hu FB.

Fasting and postchallenge hyperglycemia and risk of cardiovascular disease in Chinese: the Chin-Shan Commu- nity Cardiovascular Cohort study. Am Heart J 2008; 156:

996-1002.

27. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13:

Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non- insulin dependent diabetes followed for three years. BMJ 1995; 310: 83-88.

28. Stevens RJ, Coleman RL, Adler AI, Stratton IM, Matthews DR, Holman RR. Risk factors for myocardial infarction case fatality and stroke case fatality in type 2 diabetes: UKPDS 66. Diabetes Care 2004; 27: 201-07.

29. Jorgensen CH, Gislason GH, Andersson C, et al. Effects of oral glucose-lowering drugs on long term outcomes in patients with diabetes mellitus following myocardial infarction not treated with emergent percutaneous coronary intervention--a retrospective nationwide cohort study.

Cardiovasc Diabetol 2010; 9: 54.

30. Simpson SH, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Eurich DT, Johnson JA. Dose-response relation between sulfonylurea drugs and mortality in type 2 diabetes mellitus: a population-based cohort study. CMAJ 2006; 174: 169-74.

31. Investigators OT, Gerstein HC, Bosch J, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367: 319-28.

32. Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secre- tagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J 2011; 32: 1900-08.

33. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.

N Engl J Med 2007; 356: 2457-71.

34. Mannucci E, Monami M, Di Bari M, et al. Cardiac safety profile of rosiglitazone: a comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Cardiol 2010; 143: 135-40.

35. FDA. Rosiglitazone Cardiovascular Safety Meta-Analysis;

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/

CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Endocrinologicand- MetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM218495.pdf. 2010.

36. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89.

37. Erdmann E, Dormandy JA, Charbonnel B, et al. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study.

J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1772-80.

38. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials.

JAMA 2007; 298: 1180-88.

39. Mannucci E, Monami M, Lamanna C, Gensini GF, Marchionni N. Pioglitazone and cardiovascular risk. A comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials.

Diabetes Obes Metab 2008; 10: 1221-38.

40. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: 486-94.

41. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, Neuser D, Petzinna D, Rupp M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarc- tion in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long- term studies. Eur Heart J 2004; 25: 10-16.

42. Holman RR, Cull CA, Turner RC. A randomized double- blind trial of acarbose in type 2 diabetes shows improved glycemic control over 3 years (U.K. Prospective Diabetes Study 44). Diabetes Care 1999; 22: 960-64.

43. van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, van de Lisdonk EH, Rutten GE, van Weel C. Alpha-glucosidase inhibitors for patients with type 2 diabetes: results from a Cochrane systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2005; 28: 154-63.

44. Joshi PH, Kalyani RR, Blumenthal RS, Donner TW. Cardio- vascular effects of noninsulin, glucose-lowering agents: need for more outcomes data. Am J Cardiol 2012; 110: 32B-42B.

45. Sun F, Yu K, Wu S, et al. Cardiovascular safety and glycemic control of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for type 2 diabetes mellitus: A pairwise and network meta-analysis.

Diabetes Res Clin Pract 2012; 98: 386-95.

46. Monami M, Lamanna C, Desideri CM, Mannucci E. DPP-4 inhibitors and lipids: systematic review and meta-analysis.

Adv Ther 2012; 29: 14-25.

47. Dicker D. DPP-4 inhibitors: impact on glycemic control and cardiovascular risk factors. Diabetes Care 2011; 34:

S276-78.

48. Miller ME, Bonds DE, Gerstein HC, et al. The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated haemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycaemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010; 340: b5444.

49. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Asso- ciation (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35: 1364-79.

50. Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes:

an update including new drugs and 2-drug combinations.

Ann Intern Med 2011; 154: 602-13.

Anti-diabetic Drugs from A Cardiologist’s Point of View

Chun-Yuan Chu¹, Wen-Hsien Lee¹, Po-Chao Hsu¹, Ho-Ming Su^1,2, Tsung-Hsien Lin^1,2, Wen-Chol Voon^1,2, Wen-Ter Lai^1,2, and Sheng-Hsiung Sheu^1,2

1

Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital;

2

Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, College of Medicine, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan

Only limited studies have shown that anti-diabetic drugs could reduce the mortality and morbidity associ- ated with coronary artery disease (CAD), of which is the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) regarding with the use of biguanides, sulfonylurea, and insulin in the long-term follow-up. Thiazolidinedione (TZD) is controversial especially when Rosiglitazone associated with an increase in the risk of cardiovascular deaths. There is a lack of consistent conclusions on the cardiovascular outcomes for α-glucosidase inhibitors and further studies are needed. Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor (DPP-4 inhibitor) and Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) are developed recently, which are capable of improving some cardiovascular surrogate markers. ACCORD and VADT studies do not support the intensive sugar control with a target HbA1c of 6.5% or less, which may increase the risk of hypogly- cemia and mortality without any decrease in cardiovascular disease (CVD). Management of hyperglycemia should be based on a patient-centered approach with emphasis on individualization of treatment. To reduce CVD from a cardiologist's point of view, a simply target HbA1c of 7.0% is adequate for patients with high cardiovascular risk or diagnosed CVD and the biguanides is preferred. For DPP-4 and GLP-1, further research is required to evaluate the potential benefit in CVD.

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