α-胺基酸的脫羰基碳－碳鍵形成反應

全文

(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 D e p a r t m e n t ( G r a d u a t e I n s t i t u t e ) o f C h e m i s t r y, N a t i o n a l Ta i w a n N o r m a l U n i v e r s i t y. α-胺基酸的脫羰基碳－碳鍵形成反應 Decarbonylative C－C Bond Formation of α-Amino Acids. 指導教授：簡敦誠博士研究生：林芷安中華民國一○六年七月.

(2)

(3) 目錄試劑縮寫對照表 ........................................................... I Abstract ................................................................ II 摘要 ................................................................... III 第一章、緒論 ........................................................... 1 第二章、文獻回顧 ....................................................... 4 第三章、參考文獻 ...................................................... 13.

(4)

(5) 試劑縮寫對照表縮寫 Bn Boc tBu Bz. DCM DMF DMSO DIPEA Et Ac Hex IPA Me MeCN MeOH Nu Ph PMB THF TMS Tf. 試劑全名 Benzyl tert-Butoxycarbonyl tert-Butyl Benzoyl Dichloromthane N,N-Dimethyl formamide Dimethyl sulfoxide N,N-Diisopropylethylamine Ethyl acetate Hexane isopropanol Methyl Acetonitrile Methanol Nucleophile Phenyl 4-Methoxybenzyl Tetrahydrofuran Trimethylsilyl Trifluoromethanesulfonyl. I.

(6) Abstract This master's thesis is focus on the decarbonylative C－C bond formation of N-alkylated cyclic α-amino acids followed by the reaction with Grigard reagents. The methodology enables the synthesis of a series of 2-substituted pyrrolidine and piperidine derivatives. The key step involves the formation of iminium intermediates from the acid chloride generated in situ. And Grignard reagents were used as nucleophiles to construct C－C bond. The scope of the Grignard reactions with sp3-, sp2- and sp-carbon nucleophiles was tolerant. The versatility of the method could be used to explore the concise synthesis of bioactive alkaloids.. Key word：decarbonylative、C－C bond formation、Grignard reagents. II.

(7) 摘要本論文主要探討的是進行 α–胺基酸的脫羰基反應後，利用格里納試劑進行碳－碳鍵的形成反應。我們的方法可以合成 2 號位置有官能基取代的吡咯啶及哌啶等衍生物，而合成此類化合物的關鍵是利用醯氯化試劑形成亞胺離子中間體，並使用格里納試劑作為親核性試劑進行加成反應，生成碳–碳鍵。我們使用包含 sp3-, sp2- 和 sp-碳的格里納試劑進行反應，探討反應的廣泛應用性，期望此方法可應用於一些生物鹼的簡易合成。. 關鍵字：脫羰基反應、碳－碳鍵形成反應、格里納試劑. III.

(8) 第一章、緒論含氮雜環化合物對於藥物開發及天然物全合成是常見的結構，許多含氮雜環的結構具有生物及藥學活性，因此，這類化合物的有機合成及相關研究領域受到相當多學者的關注。直到目前為止，依然有許多團隊不斷探討含氮雜環化合物的合成方法。吡咯啶 (pyrrolidine) 及哌啶 (piperidine) 是組成一些天然物生物鹼的基本架構，而在其二號位接上取代基，可形成這類化合物的生物鹼，像是尼古丁 (nicotine) 和毒芹鹼 (coniine)。具有生物活性的天然物，如 Figure1-1 所示，包括有在吡咯啶二號位具有芳香環取代的尼古丁 (1-1)、crispine A (1-2)、harmicine (1-3) 及在吡咯啶二號位具有烷基取代的 heptylpyrrolidine (1-4)、irniine (1-5)，還有在哌啶二號位有芳香環取代的毒芹鹼 (1-6) 和毒藜鹼 (anabasine) (1-7) 。其中，尼古丁 (1-1) 是菸草的主要成分，具有治療中樞神經系統疾病的潛力 1；crispine A (1-2) 對於人類癌細胞 SKOV3、KB 和 Hela 具有細胞毒性 2；毒芹鹼 (1-6) 對於動物則是具有神經毒性 3。. Figure 1-1 具有吡咯啶及哌啶結構的的天然物. 1.

(9) 在 2010 年，Huang 實驗室發表了以吡咯啶及哌啶為骨架的生物鹼全合成 4，其中 bgugaine (1-18)具有抗革蘭氏陽性菌 (Gram-positive bacteria) 的生物活性，其也對人類及大鼠的肝細胞有強肝毒性 5；preussin (1-9) 是一種有效的抗真菌劑 6. (Figure 1-2)。. Figure 1-2 Huang 進行全合成得到的生物鹼在這篇期刊論文中，Huang 實驗室以 triflic anhydride (Tf2O) 與起始物 N-methylpyrrolidin-2-one (1-13) 反應，形成中間體 1-14，再利用格里納試劑與中間體 1-14 進行加成反應，之後使用 lithium aluminum hydride (LiAlH4) 還原亞胺離子的雙鍵，得到 bgugaine (1-10)。. Scheme 1-1 Huang 合成 bgugaine 1-10. 2.

(10) 而本篇論文是針對吡咯啶及哌啶等衍生化合物的合成探討，希望以氮上具有取代基的 α-胺基酸作為起始物，先進行脫羰基反應後，形成亞胺離子中間體，再與親核性試劑進行碳－碳鍵的形成反應，得到胺類化合物 (Scheme 1-3)。. Scheme 1-3 進行脫羰基反應形成亞胺離子及進行親核性試劑的加成反應. 3.

(11) 第二章、文獻回顧過去，不同的實驗室曾使用多種方法合成亞胺離子的鹽類化合物，並利用格里納試劑進行加成反應，而得到多種胺類化合物，包括喹啶、異喹啉或吲哚等衍生物。 1956 年 Hay 實驗室. 7. 及 1985 年 Sumoto 實驗室. 8. 都是利用過氯酸將. 2,3,4,6,7,8-hexahydro-1H-quinolizine (2-1)與 2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolizine (2-4) 這類具有烯胺結構的化合物質子化 (protonation)，得到穩定的亞胺離子過氯酸鹽中間體 2-2 與 2-5，再由格里納試劑作為親核性試劑與亞胺離子過氯酸鹽中間體進行加成反應，得到八氫喹啶衍生物 2-3 及六氫吡咯嗪衍生物 2-6 (Scheme 2-1)。. Scheme 2-1 Hay 及 Sumoto 合成亞胺離子過氯酸鹽中間體並進行格里納加成反應. 在 1957 年，Hauck 實驗室 9 則先以醋酸汞將哌啶 2-7 進行脫氫反應，形成具有烯胺結構的化合物後，再加入過氯酸進行質子化，得到亞胺離子過氯酸鹽中間體 2-8，之後以格里納試劑與亞胺離子過氯酸鹽中間體 2-8 進行親核性加成反應，得到哌啶衍生物 2-9 (Scheme 2-2)。. 4.

(12) Scheme 2-2 Hauck 合成亞胺離子過氯酸鹽中間體 2-8 和哌啶衍生物 2-9. 1996 年 Takasugi 實驗室 10、2002 年 Heer 實驗室 11、2008 年 Zhang 實驗室 12. 、2010 年 Zubkov 實驗室 13 及 Lee 實驗室 14 皆是利用烷基鹵化物與具有亞胺結. 構的 3,4-二氫異喹啉 2-10 進行取代反應，在氮上進行烷基的加成，得到亞胺離子溴鹽 (或氯鹽) 中間體 2-11。之後，各團隊皆以格里納試劑作為親核性試劑與亞胺離子溴鹽中間體 2-11 進行加成反應，得到四氫異喹啉衍生物 2-12 (Scheme 2-3)。. Scheme 2-3 Takasugi、Heer、Zhang、Zubkov 及 Lee 合成亞胺離子溴鹽中間體 2-11 及二氫異喹啉衍生物 2-12. 2015 年，Qin 實驗室 15 是以吲哚化合物 2-13 進行分子內 SN2 反應，形成了亞胺離子碘鹽中間體 2-14，再以格里納試劑作為親核性試劑與亞胺離子碘鹽中間體 2-14 進行加成反應，得到吲哚衍生物 2-15 (Scheme 2-4)。. 5.

(13) Scheme 2-4 Qin 合成亞胺離子碘鹽中間體 2-14 及吲哚衍生物 2-15. 於 1998 年，Li 實驗室 16 利用乙醯氯對氮上有取代的 dihydropyridin-4-one 化合物 2-16 進行乙醯化，得到亞胺離子氯鹽中間體 2-17，再以格里納試劑與亞胺離子氯鹽中間體 2-17 進行親核性加成反應，得到氮上有取代的 piperidin-4-one 衍生物 2-18 (Scheme 2-5)。. Scheme 2-5 Li 合成亞胺離子氯鹽中間體 2-17 及 piperidin-4-one 衍生物 2-18. 2005 年 McLaughlin 實驗室 17 和 2006 年 Chung 實驗室 18 皆利用 2,2-二甲氧基丙烷與 4-氯哌啶鹽酸鹽 (2-19) 進行縮合反應，形成亞胺離子氯鹽 (或溴鹽) 中間體 2-20，再與格里納試劑進行親核性加成反應，得到氮上接有三級丁基的 4-氯哌啶化合物 2-21 (Scheme 2-6)。. 6.

(14) Scheme 2-6 McLaughlin、 Chung 合成亞胺離子氯鹽中間體 2-20 及 4-氯哌啶衍生物 2-21. 2008 年，Zheng 實驗室 19 利用正丁基鋰及 4-苯甲氧基溴苯進行金屬–鹵素交換，再與二氫異喹啉酮 2-22 進行加成反應，接著利用過氯酸對二氫異喹啉質子化，脫去一分子的水，形成亞胺離子過氯酸鹽中間體 2-23。之後以格里納試劑作為親核性試劑，與亞胺離子過氯酸鹽中間體 2-23 進行加成反應，得到二氫異喹啉衍生物 2-24 (Scheme 2-7)。. Scheme 2-7 Zhang 合成亞胺離子過氯酸鹽中間體 2-23 及二氫異喹啉衍生物 2-24. 2014 年，Horne 實驗室. 20. 利用氯甲酸苯甲基酯對二氫異喹啉 2-25 進行醯化. 反應，形成亞胺離子氯鹽中間體 2-26，再以格里納試劑作為親核性試劑與亞胺離子氯鹽中間體 2-26 進行加成反應，得到四氫異喹啉衍生物 2-27 (Scheme 2-8)。. 7.

(15) Scheme 2-8 Horne 合成亞胺離子氯鹽中間體 2-26 及四氫異喹啉衍生物 2-27. 在 2016 年，Mesmaeker 實驗室 21 以三氟甲磺酸酐與氮上接有兩個烯丙基的醯胺化合物 2-28 進行反應，形成烯酮亞胺離子三氟甲磺酸鹽中間體 2-29，再與乙烯進行[2+2]環化加成反應，得到亞胺離子三氟甲磺酸鹽中間體 2-30，之後利用格里納試劑對亞胺離子進行親核性加成反應，得到胺基環丁烷產物 2-31 (Scheme 2-9)。. Scheme 2-9 Mesmaeker 合成亞胺離子三氟甲磺酸鹽中間體 2-30 與胺基環丁烷 2-31. 8.

(16) 綜合以上文獻可以得知主要幾種形成亞胺離子的方法：(A) 利用過氯酸與具有烯胺(enamine)結構的環狀化合物進行質子化反應；(B) 利用烷基鹵化物與具有亞胺 (imine) 結構化合物的氮原子進行烷基化反應；(C)將 dihydropyridin-4-one 化合物進行氧上的乙醯化反應；(D) 利用酮或酮的等價試劑與含有二級胺結構的化合物進行縮合反應，皆可形成亞胺離子鹽類化合物 (Scheme 2-10)。. Scheme 2-10 合成亞胺離子鹽類中間體的主要方法. 從這些方法得到的亞胺離子的鹽類中間體，也都被用來與格里納試劑進行加成反應，而他們使用的格里納試劑有 sp3 軌域的碳 (如 ethylMgI)、sp2 軌域的碳 (如 vinylMgBr) 以及 sp 軌域的碳 (如 ethynylMgBr) 這三種碳混成軌域的格里納試劑。這些格里納加成反應的溫度條件大致上是在-78 oC 到室溫、0 oC 到室溫或迴流溫度下進行反應，而在文獻中並沒有發現使用不同軌域的格里納試劑與溫度的相關性。. 9.

(17) 在 1976 年，Rapoport 實驗室 22 利用脯胺酸 (proline)，一個便宜、容易取得且可用於合成二號位取代吡咯啶衍生物的起始物，在氮上進行烷基的加成後，與三氯氧磷進行脫羰基反應，形成亞胺離子中間體 2-33，烷鏈上較低活性的親核性部位接著進行分子內的 Mannich 或 Friedel-Crafts 反應，得到氮上具有取代基的吡咯啶衍生物 3-34 (Scheme 2-11)。而 Rapoport 團隊以過氯酸鹽的形式將中間體分離純化鑑定，得到亞胺離子過氯酸鹽，因此推測此反應的中間體為亞胺離子。. Scheme 2-11 Rapoport 合成亞胺離子的過氯酸鹽中間體 2-33 及進行分子內加成反應. Proctor 實驗室 23 於 1984 年利用 Rapoport 實驗室的方法合成天然物，他們以 N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]proline (2-35)作為起始物，與三氯氧磷在 100 oC 下反應 2.5 分鐘，進行脫羰基反應，形成亞胺離子中間體 2-36，之後與濃鹽酸在 50 oC 下反應 20 小時，進行分子內親電子性芳香環取代反應，得到 crispine A (2-37) (Scheme 2-12)。. Scheme 2-12 Proctor 合成 crispine A. 10.

(18) 而本實驗室於 2015 年發表於 J. Org. Chem.的文獻 24，也是利用脯胺酸作為起始物，先在脯胺酸的氮上引進烷基取代，得到 N-alkylproline 後，在室溫條件下，使用乙二醯氯 (oxalyl chloride) 作為試劑，進行脫羰基反應，形成亞胺離子中間體，接著與親核性試劑進行加成反應，得到二號位具有取代基的吡咯啶衍生物。在這篇文獻中，實驗室利用多種甲基酮衍生物與亞胺離子進行 Mannich 反應；或利用吲哚及吡咯衍生物與亞胺離子進行親電子性芳香環取代反應，可以得到一系列二號位具有取代基的吡咯啶衍生物 (Scheme 2-13). Scheme 2-13. N-alkylproline 進行脫羰基反應及碳－碳鍵的形成反應. 本實驗室也進行了 N-benzylproline 的脫羰基反應中間體的鑑定，確定有產生亞胺離子中間體，且在 2016 年發表在 Synlett 期刊中 25，除了使用質譜 (EI-MS) 得知中間體的荷質比為 160，更進一步利用利用氫譜 (1H-NMR) 觀察不同反應時間的中間體訊號變化，推測脫羰基反應中間體的結構為亞胺離子 2-43 (Scheme 2-14)。. 11.

(19) Scheme 2-14 利用 N-benzylproline 進行脫羰基反應並鑑定其中間體結構. 回顧以上文獻，我們希望利用本實驗室發展出的脫羰基反應條件合成不同 α胺基酸的亞胺離子中間體，並與格里納試劑進行加成反應。因此，本論文主要探討的是利用脯胺酸 (2-45)、哌啶酸 (pipecolic acid) (2-46)、丙胺酸 (alanine) (2-47) 以及(R,R,R)-2-azabicyclo[3.3.0]octane-3-carboxylic acid benzyl ester hydrochioride salt (2-48) 作為建構單元 (Figure 2-1)，先在上述化合物的氮上引進烷基取代，再與乙二醯氯進行脫羰基反應，形成亞胺離子中間體 2-50，之後利用格里納試劑作為親核性試劑，與亞胺離子進行碳－碳鍵的形成反應 (Scheme 2-15)。. Figure 2-1 以不同的 α-胺基酸作為建構單元. Scheme 2-15 使用不同的 α-胺基酸進行脫羰基反應並與格里納試劑進行加成反應. 12.

(20) 第三章、參考文獻 1. Pogocki, D.; Ruman, T.; Danilczuk, M.; Danilczuk, M.; Celuch, M.; Wałajtys-Rode, E. Eur. J. Pharmacol 2007, 563, 18－39. 2. Zhang, Q.; Tu, G.; Zhaoa, Y.; Cheng, T. Tetrahedron 2002, 58, 6795－6798. 3. LoÂ pez, T. A.;. Cidb, M. S.; Bianchini, M. L. Toxicon 1999, 37, 841－865. 4. Xiao, K. J.; Wang, Y.; Ye, K.Y.; Huang, P. Q. Chem. Eur. J. 2010, 16, 12792－ 12796. 5. Rakba, N.; Melhaoui, A.; Loyer, P.; Delcros, J. G.; Morel, I.; Lescoat, G. Toxicol. Lett. 1999, 104, 239－248. 6. Huang, P. Q.; Geng, H.; Tian, Y. S.; Peng, Q. R. Xiao, K. J. Sci. China Chem. 2015, 58, 478－482 7. Leonar, N. ; Hay, A.S. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1984－1986. 8. Miyano, S.; Mibu, N.; Fujii, S.; Abe, N.; Sumoto, K. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 2611－2613. 9. Leonard, N.; Hauck, F. P. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 5279－5292. 10. Ohkubo, M.; Kuno, A.; Katsuta, K.; Ueda, Y.; Shirakawa, K.; Nakanishi, H.; Nakanishi, I.; Kinoshita, T.; Takasugi, H. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 95－102. 11. Heer, J. P.; Harling, J. D.; Thompson, M. Synth. Commun. 2002, 32, 2555－2563. 12. Zhang, P.; Kern, J. C.;. Terefenko, E. A.; Fensome, A.; Unwalla, R.; Zhang, Z.; Cohen, J.; Berrodin, T. J.; Yudt, M. R.; Winneker, R. C.; Wrobel, J. Bioorg Med. Chem. 2008, 16, 6589－6600 13. Zubkov, F. I.; Ershova, J. D.;. Zaytsev, V. P.; Obushak, M. D.;. Matiychuk, V. S.; Sokolova, E. A.; Khrustalev, V. N.; Varlamov, A.V. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6822－6824. 14. Joo, J. M.; David, R. A.; Yuan, Y.; Lee, C. Org. Lett. 2010, 12, 5704－5707. 15. Jin, S.; Gong, J.; Qin, Y.; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2228－2231. 16. Li, J. J.; Trivedi, B. K.; Rubin, J. R.; Roth, B. D. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6111 －6114. 17. Amato, J. S.; Chung, J. Y. L.; Cvetovich, R J.; Gong, X.; McLaughlin, M.; Reamer, R. A. J. Org. Chem. 2005, 70, 1930－1933. 18. Chung, J. Y. L.; Cvetovich, R. J.; McLaughlin, M.; Amato, J.; Tsay, F. R.; Jensen, M.; Weissman, S.; Zewge, D. J. Org. Chem. 2006, 71, 8602－8609. 19. Gao M.; Wang M.; Miller K. D.; Sledge G. W.; Zheng Q. H. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 2211－2219. 20. Horne, D. B.; Tamayo, N. A.; Bartberger, M. D.; Bo, Y.; Clarine, J.; Davis, C. D., ; Gore, V. K.; Kaller, M. R.; Lehto, S. G.; Ma, V. V.; Nishimura, N.; Nguyen, T. T.; Tang, P.; Wang, W.; Youngblood, B. D.; Zhang, M.; Gavva, N. R.; Monenschein, 13.

(21) H.; Norman, M. H. J. Med. Chem. 2014, 57, 2989－3004. 21. Kolleth, A.; Lumbroso, A.; Tanriver, G.; Catak, S.; Sulzer-Mossé, S.; Mesmaeker, A. D. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 3510－3514. 22. Dean, R.T.; Padgett, H.C.; Rapoport, H. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 7448-7449 23. Lochead, A. W.; Proctor ,G. R.; Caton, M. P. L. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2477－2489. 24. Shih, Y. C.; Tsai, P. H.; Hsu, C. C.; Chang, C. W.; Jhong, Y. D.;. Chen, Y. C.; Chien, T. C. J. Org. Chem. 2015, 80, 6669－6678. 25. Shih, Y. C.; Wang, J. S.; Hsu, C. C.; Tsai, P. H.; Chien, T. C. Synlett 2016, 27, 2841－2845.. 14.

(22)