低劑量電腦斷層掃描用於肺癌的篩檢
施穎銘 林聖皓
彰化基督教醫院 胸腔內科
摘 要
肺癌是高度惡性的癌症，大部分的人被發現時都已經是末期，死亡率很高。過去發展的 肺癌篩檢方法，例如：胸部 X 光加上痰液檢查，並不能降低肺癌病人的死亡率。低劑量電腦 斷層掃描是新發展的肺癌篩檢工具，它針對容易罹患肺癌的抽菸高風險族群，能降低肺癌的 死亡率 20%，降低所有死因的死亡率 7%。但篩檢的過程中會衍生肺結節的肺癌假陽性過高、
長期追蹤的輻射暴露、過度診斷的問題出來。期望未來有更新的技術加入肺癌篩檢，使肺癌 篩檢能被推廣至更多的人，並降低醫療花費。
關鍵詞：低劑量電腦斷層掃描(Low-dose computed tomography) 肺癌篩檢(Lung cancer screening)
過度診斷(Overdiagnosis)
前 言
肺 癌 是 高 度 侵 襲 性 及 預 後 不 良 的 惡 性 腫 瘤，它是全世界癌症死亡的首要原因。根據國 內衛生福利部國民健康署所公布的民國 102 年 國人十大死因順位，第一名是惡性腫瘤。惡性 腫瘤中，男女兩性的癌症死亡率第一名都是肺 癌1。文獻報告中，肺癌在歐美國家的五年存活 率約為 8-16% 2，國內的報告五年的存活率也大 概只有 15.9% 左右3，有一半以上的病人在肺癌 診斷時癌症分期已經是末期，是一個相當惡性 的癌症。
雖 然 說 肺 癌 的 整 體 病 程 預 後 不 佳， 但 早 期肺癌的病人，因為能夠及早發現並治療，第 一期的病人五年存活率可上升至 60% 左右3。 因此，若能發展出篩檢肺癌的工具，可以早期 有效並經濟的提早發現肺癌，將能大幅度的降
低 病 人 的 死 亡 率。 這 樣 的 想 法 其 實 早 在 1960 年 代，Brett GZ 等 人 就 設 計 前 瞻 性 隨 機 試 驗 (Prospective Randomized Trial)， 利 用 胸 部 X 光 來做為肺癌的篩檢工具，但結果胸部 X 光的篩 檢並不能降低肺癌的死亡率4,5。隨後在 1970 年 代，又有四篇前瞻性隨機臨床實驗6,7,8,9，針對 男性抽菸的高風險族群，利用胸部 X 光加上痰 液細胞學的檢查做為肺癌篩檢工具，儘管篩檢 組的病人有較多的早期肺癌發現率及較高的手 術切除率 (Resectability)，但同樣以失敗收場，
並不能降低肺癌的死亡率。歸咎起來以胸部 X 光篩檢肺癌失敗的原因，一般是認為胸部 X 光 對 於 肺 部 小 結 節 的 偵 測 敏 感 度 (Sensitivity) 太 低。
1980 年 代 以 後， 電 腦 斷 層 檢 查 開 始 被 發 展，它運用在肺部小結節的偵測有較好的敏感 度，但傳統的胸部電腦斷層檢查，輻射暴露劑
聯絡人：施穎銘 通訊處：500 彰化市南校街 135 號 彰化基督教醫院胸腔內科
量較高，約為 7 毫西弗，是一般胸部 X 光輻射 暴露劑量 (0.02 毫西弗 ) 的 350 倍，若做為篩檢 的工具恐怕會有致癌的疑慮。不過隨著儀器組 件的精進及發展，為求降低輻射暴露劑量但又 不能妥協肺部結節的解析度，所以發展出低劑 量的胸部電腦斷層檢查，輻射暴露劑量約為 1.5 毫西弗，大約等同於台灣地區每人每年接受天 然背景輻射的值10。因此，以低劑量的胸部電 腦斷層來做為肺癌的篩檢，可將因輻射致癌的 疑慮降到最低。本文將回顧目前低劑量胸部電 腦斷層掃描用於肺癌的篩檢，並探討可能產生 的利弊得失。
觀察性的研究
(Observational studies)
早期的低劑量電腦斷層掃描用於肺癌的篩 檢 都 是 觀 察 性 的 研 究。The Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) 納入 1000 個無症狀，年 紀大於或等於 60 歲，至少有 10 包年 (pack-year) 以上的抽菸病史的高危險群自願者，同時用胸 部 X 光及低劑量電腦斷層掃描篩檢肺癌，低劑 量電腦斷層掃描的確比胸部 X 光有較好的肺結 節偵測敏感度，因此能在早期發現肺癌，病人 也有較多接受開刀治癒的機會11。收錄病人數 最 多 的 研 究 是 International Early Lung Cancer Action Project (I-ELCAP)，在 1993 年到 2005 年 總共收錄了 31567 位無症狀的受試者，每年低 劑量電腦斷層掃描共篩選出 484 個肺癌病人，
其中 412 個人癌症分期是第一期，這些第一期 的病人，十年的存活率是 88%；如果這些病人 在診斷後一個月內接受手術治療，共有 302 個 人，十年的存活率是 92%12。因此，每年低劑量 電腦斷層掃描偵測到的早期肺癌，是可以被治 癒的。
雖然說初步的研究看來，低劑量電腦斷層 掃描用於肺癌的篩檢，可以找出更多早期的肺 癌。但這些研究都是觀察性的研究，並沒有對 照組的比較。研究癌症篩檢工具的優劣，如果 沒有對照組的比較，在存活率的計算上會有侷 限性，存在三項主要的偏差13。
1. 領先時間偏差 (Lead time bias)：存活時間
的算法是以疾病的診斷時間到病人死亡的時間 距，因為低劑量胸部電腦斷層掃描能及早偵測 較小的肺腫瘤，因此得到的存活時間延長有可 能不是真的篩檢延長病人的存活期，只是因為 我們把癌症診斷的起算時間點往前移，所以得 到存活期延長的結論，但實際上病人癌症的病 史並沒有因此改變。
2. 病程差異偏差 (Length bias)：同樣是肺癌 也有生長快慢、惡性度不同的差異，篩檢容易 偵測到相對生長慢的腫瘤。惡性度高的肺癌，
在兩次篩檢間隔時間，腫瘤就快速變大四處轉 移，疾病的發現是病人的症狀表現，不是篩檢 的成果。而被篩檢出的肺癌病人因為腫瘤相對 長的慢，所以算出的存活期也會較長。
3. 過度診斷 (Overdiagnosis)：並不是有肺癌 就會造成未來病人死亡，同一種癌症有異質性 (Heterogeneity) 存在，有長得快也有長的慢，有 些病人可能一輩子沒有肺癌的症狀但死於其他 的疾病，可是篩檢的時候把所有的肺癌都找出 來了，這些病程緩慢的一群就是過度診斷了。
過度診斷會造成病人不必要的檢查及治療，且 不會延長病人的壽命。
為 了 要 避 免 上 述 所 說 的 三 項 研 究 的 誤 差， 我 們 需 要 有 對 照 組 的 隨 機 臨 床 研 究 來 證 明：低劑量電腦斷層掃描用於肺癌的篩檢，能 夠 比 沒 有 篩 檢 的 對 照 組， 降 低 肺 癌 的 死 亡 率 (Mortality)。
隨機對照研究
(Randomized Controlled Studies)
The National Lung Screening Trial (NLST)14 在 2002 年 8 月 到 2004 年 4 月 在 美 國 共 收 錄 了 53,454 個肺癌高風險的無症狀自願者。年齡 在 55 歲到 74 歲，目前仍在抽菸，或已經戒菸 不超過 15 年，抽菸史大於或等於 30 包年的高 風險族群。一半的人接受每年一次的低劑量電 腦斷層掃描用於肺癌的篩檢，另一半的人用胸 部 X 光做每年的篩檢，篩檢共做三次，後續追 蹤平均 6.5 年。使用低劑量電腦斷層掃描每年 篩檢比胸部 X 光每年篩檢，降低肺癌的死亡率 (Lung cancer mortality) 20%，降低所有死因的死
亡率 (All cause mortality) 7%。兩組篩檢者所有 的死因別中，75% 死亡原因是和肺癌無關，電 腦斷層組心血管疾病死亡占所有死亡的 26.1%
(486/1,865)，胸部 X 光組心血管疾病死亡占所有 死亡的 23.6% (470/1,991)，心血管疾病死亡率兩 組差不多；但如果把肺癌的死亡率抽離所有死 因的死亡率計算，兩組所有死因的死亡率就無 統計學上的顯著，因此電腦斷層組大幅度的降 低肺癌的死亡率造就兩組所有死因的死亡率有 7% 顯著的差異。低劑量電腦斷層掃描篩檢的篩 檢效益 (The number needed to screen)，平均 320 人接受篩檢，可預防一個人因肺癌死亡。其他 各國相關的隨機對照研究，包括 Detection and Screening of Early Lung Cancer by Novel Imaging Technology and Molecular Essays (DANTE)15、 Danish Lung Cancer Screening Trial (DLCST)16、 Multicentric Italian Lung Detection (MILD)17，則 因收案數較少，沒有能看出低劑量電腦斷層掃 描篩檢的明顯效益，表一整理這幾個研究的特 點。
低 劑 量 電 腦 斷 層 掃 描 篩 檢 雖 然 可 降 低 肺 癌高風險族群的死亡率，但也帶來了其他的問 題。以 NLST 為例，大於或等於 4 公厘的肺結節 被視為陽性，因此它偵測到許多小的肺結節，
電腦斷層組第一次篩檢就有 7191 人 (27.3%) 被 發現有肺結節18，但最後只有 292 (1.1%) 人被診 斷出肺癌，篩檢的肺癌假陽性高達 96%，因此 肺結節的評估及處理將是重要的一環。另外每 年篩檢造成的輻射暴露及肺癌過度診斷問題，
都將在下面章節逐一討論。除此之外，低劑量 電腦斷層掃描也會偶發的發現病人有肺結節以 外的問題，如：心臟冠狀動脈鈣化、肺氣腫、
甲狀腺腫等，這些偶發性發現的疾病後續要如
何追蹤處理，因為牽涉到醫療資源花費的成本 效益 (cost-effectiveness)，目前並沒有好的建議 指引。
肺結節的評估及處理
肺 結 節 被 定 義 為 影 像 上 小 於 30 公 厘，
接 近 圓 形， 邊 緣 平 整 或 不 規 則 狀 的 肺 內 陰 影 (opacity)19。肺結節的評估分成四個方面來看：
大小 (size)、結節濃度深淺 (attenuation)、鈣化 (calcification)、 結 節 生 長 速 度 (interval growth rate)。從早期觀察性低劑量電腦斷層掃描的研 究 看 來， 結 節 越 大 惡 性 腫 瘤 的 機 會 越 高， 如 表二13，小於 4 公厘的肺結節惡性腫瘤機會極 低。多個大型低劑量電腦斷層掃描肺癌篩檢的 資 料 看 來， 小 於 5 公 厘、5 到 10 公 厘、 大 於 20 公 厘 的 肺 結 節， 惡 性 腫 瘤 的 發 生 率 分 別 是 0-1%、6-28%、64-82%22，因此胸部電腦斷層上 大於或等於 4 或 5 公厘的肺結節，一般被視為 有意義的陽性發現。
表一：低劑量胸部電腦斷層掃描用於肺癌篩檢，隨機對照研究 研究簡稱，
年度
研究 總人數
男 / 女 (%)
平均 年紀
平均抽菸量 ( 包年 )
篩檢間隔 ( 年 )
肺癌死亡的 相對風險
所有死因死亡的 相對風險 DANTE(2009) 2,472 100/0 65 47 0,1,2,3,4 0.83 (0.45-1.54) 0.85 (0.56–1.27) NLST(2011) 53,454 59/41 61 56 0,1,2 0.80 (0.73-0.93)† 0.93 (0.86–0.99)†
DLCST(2012) 4,104 56/44 58 36 0,1,2,3,4 1.37 (0.63-2.97) 1.46 (0.99–2.15) MILD(2012) 4,099 66/34 57 39 0,1,2,3,4 1.99 (0.80-4.96) 1.80 (1.03–3.13)
† 代表有統計學上的意義。
表二：肺結節大小與惡性腫瘤機率。LSS, Lung Screen- ing Study20; Mayo, Mayo Clinic Study21; ELCAP, Early Lung Cancer Action Project11.
結節大小：單位公厘
0-3 4-9 10-19 >=20
惡性腫瘤機率 ％ 100
80
60
40
20
0
肺結節的鈣化分布如果是瀰漫型 (diffuse)、
中 央 型 (central)、 分 層 型 (laminated)、 爆 米 花 型 (popcorn)、 大 部 分 被 視 為 良 性； 斑 點 型 (stippled)、 偏 心 型 (eccentric) 則 需 詳 細 的 追 蹤 排除惡性的可能。其他肺結節的討論大多侷限 在非鈣化性結節 (non-calcified nodules, NCN)。
非鈣化性結節又依據濃度深淺分為實質 (solid) 性結節和純毛玻璃狀 (pure ground glass opacity, pGGO) 結 節， 純 毛 玻 璃 狀 結 節 約 有 59-73%，
實質性結節有 7-9% 的機會是惡性腫瘤。非鈣 化性肺結節的邊緣如果是平滑的 (smooth)，有 20-30% 的機會是惡性腫瘤；邊緣如果是不規則 (irregular)、 分 葉 狀 (lobulated)、 棘 刺 狀 (spicu- lated)，惡性腫瘤的機會上升至 33-100%22。
同 一 個 病 人 如 果 有 追 蹤 兩 次 以 上 的 胸 部 電 腦 斷 層 檢 查， 就 可 以 看 出 肺 結 節 的 生 長 變 化， 發 現 肺 結 節 有 變 大， 就 有 進 一 步 處 理 的 必 要。 一 個 實 質 性 的 結 節 如 果 兩 年 之 內 沒 有 變 化， 惡 性 腫 瘤 的 機 會 極 低23。 純 毛 玻 璃 狀 肺 結 節 如 果 是 惡 性 腫 瘤， 大 部 分 是 原 位 肺 腺 癌 (adenocarcinoma in situ) 或 是 癌 症 的 前 期 病 灶， 非 典 型 腺 瘤 性 增 生 (atypical adenomatous hyperplasia)， 這 種 病 灶 的 病 程 緩 慢， 有 研 究 顯 示 純 毛 玻 璃 狀 肺 結 節 的 平 均 腫 瘤 倍 增 時 間 (volume doubling time) 是 769 天24，因此在兩年 以內不容易看到它大小的變化。目前並沒有大 型的前瞻性研究告訴我們，到底要追蹤純毛玻 璃狀肺結節多久，才能排除肺癌的可能。
綜合以上肺結節的特性，NLST 研究採用 直徑 4 公厘作為肺結節評估的分界點，4 公厘以 下的肺結節，每年追蹤篩檢即可。直徑 4-10 公 厘的肺結節，3 到 6 個月低劑量電腦斷層追蹤一 次；追蹤時肺結節沒有變化，回歸每年一次追 蹤；追蹤時肺結節變大但小於 7 公厘，可選擇 3 到 6 個月再做一次低劑量電腦斷層或切片檢 查；追蹤時肺結節變大，大於或等於 7 公厘，
建議切片檢查。一開始就發現大於 10 公厘的肺 結節，建議切片檢查25。肺結節到底設定多大 做為評估介入的起點，目前沒有定論，以 NLST 研究採用直徑 4 公厘為例，27.3% 的人發現有 肺結節篩檢為陽性，但最後只有 1.1% 的人被診
斷出肺癌，篩檢的肺癌假陽性過高，後續花費 很多的時間和金錢在處理肺結節的追蹤檢查。
有人回溯性的分析 I-ELCAP 研究，如果把肺結 節的門檻提高到 7-8 公厘才當作陽性。可降低 50-68% 的假陽性率和多餘的檢查及花費，但付 出的代價是有 5-6% 真正是肺癌的病人被延遲診 斷26。所以最適合成本效益的肺結節介入點要 設在哪裡，仍有待後續的研究來解答。
輻射暴露風險
(Radiation exposure risk)
輻 射 會 增 加 致 癌 的 風 險， 即 使 低 劑 量 電 腦斷層掃描已經將輻射暴露劑量盡可能降到最 低，但在無症狀、健康的成年人因每年篩檢所 增加的輻射暴露，長期累積下來相關的致癌風 險，也會令人擔憂。Brenner DJ 以原子彈爆炸 倖存者的輻射暴露劑量和致癌風險為參考，計 算 50 歲的抽菸女性每年接受一次低劑量胸部電 腦斷層篩檢直到 75 歲，因輻射造成的肺癌風險 大約 0.85%，遠低於她不接受篩檢得到肺癌的 機率有 17%27。義大利研究的也有評估到輻射暴 露問題，四年的低劑量胸部電腦斷層篩檢加上 相關的影像檢查；主要是正子攝影和電腦斷層 指引下切片，因檢查接受的輻射估計在男 / 女各 10,000 個篩檢者中會造成 1.2/3.3 人罹癌28，而 篩檢本身在 NLST 中每 10,000 個篩檢者可預防 30 人因肺癌的死亡14。由上面兩個研究看來，
篩檢的效益是遠大於輻射造成的傷害。
但上面的研究對於篩檢者輻射暴露劑量的 計算，只假設每年篩檢的輻射劑量和後續少數 的影像追蹤輻射劑量的總和。實際上如果以 4 mm 以上的非鈣化肺結節當作是陽性發現，後續 每 3-6 個月要用電腦斷層掃描追蹤至少兩年，而 肺結節的盛行率 (prevalence) 在篩檢的研究大約 介於 25-50%13,14，篩檢者有很大的輻射暴露來 源是在追蹤這些肺結節時，接受電腦斷層掃描 所累積獲得的。McCunney RJ 等人納入這些實 際的狀況，假設低劑量胸部電腦斷層平均輻射 劑量 2 毫西弗，傳統的電腦斷層掃描平均輻射 劑量 8 毫西弗，兩年的時間會有三次肺結節追 蹤用傳統的電腦斷層掃描，20 年後每年肺癌篩
檢下來，肺結節的盛行率以 25% 或 50% 來算，
篩檢者會分別接受到 160 毫西弗及 280 毫西弗 的累積輻射劑量。對比文獻上核能發電廠的員 工平均累積輻射劑量 19.4 毫西弗，和原子彈爆 炸倖存者的平均輻射劑量 40 毫西弗，長期肺 癌篩檢的健康者所累積的輻射劑量的確高出很 多29。尤其肺癌篩檢的研究中肺結節的肺癌假 陽性高達 96%14，等於很多無症狀篩檢者因為不 是惡性腫瘤的肺結節接受多餘的輻射，因此，
如何精進篩檢時的追蹤過程，降低暴露的輻射 劑量，是大規模推廣低劑量電腦斷層掃描用於 肺癌的篩檢時所要面臨的課題。
過度診斷 (Overdiagnosis)
癌症，傳統的觀點是會致命的惡性疾病，
大部分在病人因癌症引起的症狀來求診的情形 下是成立的。但假設因為篩檢技術的進步，提 早在人們還無症狀之下就找到癌症，這個癌症 如 果 在 篩 檢 者 死 亡 前 都 沒 有 引 起 症 狀 不 適，
也不是篩檢者死亡的原因，那篩檢出的癌症就 產 生 過 度 診 斷 的 問 題。 過 度 診 斷 會 造 成 病 人 焦 慮、 不 必 要 的 檢 查 及 治 療、 多 餘 的 醫 療 花 費30。
實際上當無症狀篩檢者檢查出肺癌時，臨 床醫師在當下是無法判斷這個癌症是不是過度 診斷。過度診斷的強力證據來自有對照組的隨 機篩檢研究的長期追蹤；篩檢組在篩檢期結束 時，因為把診斷的時間提早，正常預期會比對 照組有更多的癌症病例，但隨著追蹤的時間拉 長，如果沒有篩檢的過度診斷的話，兩組的癌 症病例應該要彼此接近。Edward 等人把 NLST 的資料拿來看低劑量電腦斷層掃描篩檢過度診 斷的情形，平均 6.5 年的追蹤結束，電腦斷層組 比對照組的肺癌病例多出 120 人，這些被認為 是過度診斷。低劑量電腦斷層掃描篩檢的所有 肺癌過度診斷機率是 18.5%，篩檢出的非小細胞 肺癌有 22.5% 的機率是過度診斷，篩檢出的細 支氣管肺泡癌 (bronchioalveolar cell carcinoma) 有 78.9% 的機率是過度診斷。篩檢 320 人可以預 防一個人死於肺癌，但同時造成 1.38 個人的過 度診斷31。因此，以目前的篩檢技術看來，過
度診斷是大量低劑量電腦斷層掃描肺癌篩檢不 可避免的課題，寄望未來能發展更好的工具，
若能在腫瘤篩檢出時，及時預測它是侵襲性的 或是進展緩慢的， 大規模篩檢計畫將會更有價 值，也能避免不必要的醫療費用支出。
結 論
肺癌是癌症死因的第一位，過去一直沒有 好的篩檢方法可以及早發現肺癌，並降低其死 亡率。針對肺癌的高風險族群，主要指年齡在 55 歲到 74 歲，目前仍在抽菸，或已經戒菸不 超過 15 年，抽菸史大於或等於 30 包年的人，
低劑量胸部電腦斷層掃描每年肺癌篩檢，能降 低肺癌的死亡率 20%，降低所有死因的死亡率 7%。儘管篩檢不是完美的，仍然有肺結節的 肺癌假陽性過高、長期篩檢的輻射暴露和過度 診斷的問題值得討論，但已經提供實證上早期 肺癌篩檢的有效方法。未來期待有效生物標記 (biomarker) 的發展，搭配篩檢的檢查，能夠降 低前述篩檢的疑慮及多餘的醫療花費，並將篩 檢的效益推廣至其他抽菸以外的肺癌高風險族 群。
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Screening for Lung Cancer with Low-Dose Computed Tomography
Ying-Ming Shih, and Sheng-Hao Lin
Division of Chest Department, Department of Internal Medicine, Changhua Christian Hospital
Lung cancer is a highly malignant disease and the overall mortality is high because most of patients present with advanced disease. Previous lung cancer screening studies, including chest X-ray and sputum cytology, showed insignificant difference in mortality between study and control groups. Low dose computed tomography(LDCT) is a new developed lung cancer screening tool. It demonstrated a 20% reduction in lung cancer-related mortality and 7% reduction in all-cause mortality among selected high risk smoking screenees. However, negative effects, such as false positive findings of pulmonary nodules, radiation exposure, and overdiagnosis may result from LDCT screening. We need to investigate a more cost-effective lung cancer screening protocol in the near future. (J Intern Med Taiwan 2014; 25: 403-409)
