認識⾻骨轉移標靶治療藥物

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認識⾻骨轉移標靶治療藥物

臺中榮總 泌尿外科

陳卷書

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本⽇日演講綱要

•  癌症⾻骨轉移簡介

•  ⾻骨轉移的成因

•  ⾻骨轉移的影響

•  ⾻骨轉移治療新進展

(4)

癌症是⼗十⼤大死因榜⾸首

(5)

癌症是⼗十⼤大死因榜⾸首

(6)

肺癌是癌症死亡率榜⾸首

(7)

乳癌是⼥女性癌症發⽣生率榜⾸首

(8)

攝護腺癌是男性泌尿系統發⽣生率榜⾸首

(9)

癌症⾻骨轉移:發⽣生原因及機轉

原發腫瘤 發⽣生⾎血管新⽣生 腫瘤侵犯 發⽣生栓塞

腫瘤細胞與淋巴球、

⾎血⼩小板形成細胞團

與周邊微環境 產⽣生反應

腫瘤細胞

開始增⽣生 ⾻骨轉移發⽣生

穿出⾎血管 吸附⾎血管壁 腫瘤細胞在遠端⾻骨骼的 微⾎血管中停駐

轉移

Adapted  from  Guise  and  Mundy.  Endocr  Rev.  1998;19:18.    

(10)

蝕⾻骨性⾻骨轉移

Patel,  B.  and  DeGroot,  H.  Orthopedics  Journal.  2001;24:612-­‐7.    

•  腫瘤細胞製造⽣生⻑⾧長因⼦子刺激⾻骨骼分解

•  如. RANK 配體

•  蝕⾻骨細胞被活化,加速⾻骨骼分解

•  成⾻骨細胞⽣生成⾻骨骼速度跟不上破壞進度

•  ⾻骨質密度與強度降低;增⾼高⾻骨折⾵風險

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成⾻骨性⾻骨轉移

Patel,  B.  and  DeGroot,  H.  Orthopedics  Journal.  2001;24:612-­‐7.    

•  成⾻骨細胞受到腫瘤細胞刺激製造新的⾻骨骼

•  ⾻骨骼密度變得異常且脆

•  這些增⽣生的⾻骨骼,令⼈人感到⽭矛盾的容易⾻骨折

(12)

⾻骨骼的功能

•  結構性 ü  ⽀支撐 ü  保護 ü  運動

•  儲存礦物質 ü  鈣

ü  磷

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晚期癌症與⾻骨轉移患者的⾻骨骼相關事件

對⾻骨骼進⾏行放療 1,2 病理性⾻骨折 1,2 脊椎塌陷壓迫 1,2 ⾻骨骼⼿手術 1,2

惡性⾼高⾎血鈣症 3

⾻骨骼相關事件

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癌症⾻骨轉移相關的症狀與併發症

•  疼痛

•  “病理性”⾻骨折 – 例如輕微碰撞⾻骨頭就斷了

•  癌細胞侵犯⾻骨髓(“⾎血液製造廠”) -> 發⽣生貧⾎血

•  ⾎血鈣過⾼高併發症: 意識不清, 困倦

•  壓迫神經 Ø 疼痛

Ø 脊椎塌陷引起癱瘓

治療的⺫⽬目標就是透過各樣⼿手段減輕或去除所有的症狀

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癌症⾻骨轉移的發⽣生率與預後

5年全球盛⾏行率 , 千次 [1]

晚期癌症⾻骨轉移的 發⽣生率,百分⽐比 [2]

中位數存活期,

⽉月 [2-5]

乳癌 4406   65-­‐75   19-­‐25  

攝護腺癌 2369   65-­‐75   12-­‐53  

肺癌 1369   30-­‐40   6-­‐7  

膀胱癌 1110   40   6-­‐9  

⿊黑⾊色素瘤 643   14-­‐45   <  6  

腎癌 586   20-­‐25   12  

甲狀腺癌 531   60   48  

1.  Ferlay  J,  et  al.  IARC  Globocan  2002.  Cancer  Incidence,  Mortality,  and  Prevalence  Worldwide.  

2.  Coleman  RE.  Cancer  Treat  Rev.  2001;27:165-­‐176.  3.  Coleman  RE.  Cancer.  1997;80:1588-­‐1594.    

4.  Zekri  J,  et  al.  Int  J  Oncol.  2001;19:379-­‐382.  5.  Chiappori  A,  et  al.  Oncology.  2005;68:382-­‐390 .  

(16)

•  Oster  G,  et  al.  Support  Care  Cancer  2013;21:3279-­‐86.     •  ≥  1  dose  of  IV  bisphosphonate.  

⾻骨骼相關事件(SREs)是患有⾻骨轉移的癌症患者 常⾒見的併發症

新診斷有骨轉移的癌症患者,在試驗中骨骼相事件(SREs)的累積發生率

使用靜脈注射的雙磷酸鹽

: 乳癌, 55.8%;

肺癌, 14.8%; 攝護腺癌 20.2%

1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

0 6 12 18 24 30 36

Month

C umu la tive in ci de nce

621 477 721

280 111 466

186 46 347

122 20 257

80 10 193

57 7 148

46 3 118 No. at risk

乳癌 肺癌 攝護腺癌

乳癌 肺癌 攝護腺癌

(17)

發⽣生第⼀一次⾻骨轉移及存活時間

1. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. 2. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.

3. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321. 4. Berenson JR, et al. N Engl J Med. 1996;334:488-493. 5. Kumar SK, et al. Blood. 2008;111:2516-2520. 6. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-892. 7. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594.

0     20     40     60     80    

攝護腺癌 [6,7]  

多發性⾻骨髓瘤 [4,5]  

乳癌 [3]  

肺癌 [1,2]  

11   9  

12   5.1  

53   44.8   26.7  

12.3   發⽣生第⼀一次⾻骨轉移 存活時間

隨著癌症存活期的延⻑⾧長,

因此預防⾻骨轉移是維持⽣生活品質的關鍵

/ ⽉月

(18)

⾻骨骼相關事件(SREs)在⾻骨轉移的癌症患者確診後的 第⼀一年,是相當常⾒見的

45.4

30.4

45.4

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Cumulative incidence of SREs (%)

乳癌 攝護腺癌 肺癌

⾻骨骼相關事件(SRE)在第⼀一年的 發⽣生率

Oster  G,  et  al.  Support  Care  Cancer  2013;21:3279-­‐86.    

(19)

未接受治療的患者會發⽣生更多⾻骨骼相關事件

乳癌

[1]

每年平均⾻骨骼相關事件次數 *

攝護腺癌

[2]

肺癌

[3]

SRE SRE + HCM

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

3.70 4.00

1.47

2.71

*Mean  number  of  SRE  per  pa`ent  per  yr.  

1.  Lipton  A,  et  al.  Cancer.  2000;88:1082-­‐1090.  2.  Saad  F.  Clin  Prostate  Cancer.  2005;4:31-­‐37.  

3.  Rosen  LS,  et  al.  Cancer.  2004;100:2613-­‐2621.  

(20)

病理性骨折 放射治療 手術介入治療 脊椎壓迫 Proportion of patients with SRE(s) (%)

•  1.  Lipton  A,  et  al.  Cancer  2000;88:1082–90;  

•  2.  Saad  F,  et  al.  J  Natl  Cancer  Inst  2002;94:1458–68;  

•  3.  Rosen  LS,  et  al.  Cancer  2004;100:2613–21.  

•  Data  are  from  the  placebo  arms  of  3  major  trials  of   placebo  vs  IV  bisphosphonate  in  different  tumour  types  

乳癌、攝護腺癌和肺癌之各種⾻骨骼相關事件 (SREs)的發⽣生⽐比率

60 50 40 30 20 10 0

52

43

11

3

N = 384

60 50 40 30 20 10 0

22

29

7 3

N = 208

22

60 50 40 30 20 10 0

34

5 4

N = 250

乳癌(24個月)1 攝護腺癌(15個月)2 肺癌和其他實體腫瘤(21個月)3

整體64% 發生⾻骨骼相關事件1 整體ˋ4% 發生⾻骨骼相關事件

2 整體46% 發生⾻骨骼相關事件3

患者會⾯面臨多次的⾻骨骼相關事件(SREs)

(21)

•  1.  Kaminski  M,  et  al.  Poster  presented  at  ASCO  2004  [Abstract  857];    

2.  Saad  F,  et  al.  Clin  Genitourin  Cancer  2007;5:390-­‐6;    

3.  Hirsh  V,  et  al.  Clin  Lung  Cancer  2004;6:170-­‐4.  

⼀一旦發⽣生⾻骨骼相關事件(SREs),後續再發⽣生 的⾵風險會更增加

Pa tie nt s w ith o n-st ud y SR Es (% )

58

32

51 52 47

40

0 10 20 30 40 50 60 70

Prior SRE No Prior SRE 乳癌: 風險比 = 2.08

1

攝護腺癌: 風險比 = 1.23

2

肺癌及其他實體腫瘤: 風險比 = 1.41, P = 0.036

3

No  prior  SRE  

(22)

⾻骨轉移等於預後不良?!

(23)

⾻骨轉移等於預後不良?!

(24)

⾻骨轉移的治療

雙磷酸鹽(卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..) 單株抗體(Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦) 與

鐳223 (鐳治⾻骨)

(25)

⾻骨骼相關事件(SRE)- 癌症⾻骨轉移患者常⾒見的煩惱

病理性⾻骨折 4

⾻骨骼⼿手術 3

脊椎塌陷壓迫 3 對⾻骨骼進⾏行放療 5

⾃自發性或因輕微外⼒力

引起的⾻骨折 為了控制疼痛、預防病理性⾻骨折或

脊椎塌陷壓迫所進⾏行的放射治療 治療⾻骨折或預防脊椎塌

陷壓迫所進⾏行的⼿手術 脊椎塌陷的壓⼒力會造

成神經的損害致癱

•  全⾝身性或可能可回復症狀:

•  惡性⾼高⾎血鈣症(HCM)

•  ⾻骨頭疼痛

1.  Coleman  RE.  Cancer.  1997;80(8  suppl):1588-­‐1594.  

2.  Lipton  A.  Support  Cancer  Ther.  2007;4:92-­‐100.  

3.  Shehadi  JA,  et  al.  Eur  Spine  J.  2007;16:1179-­‐1192.  With  permission  from  SpringerScience+Business  Media.  

4.  With  permission  of  LUMEN  -­‐  Loyola  University  Medical  Educa`on  Network.  Available  at:  hkp://www.meddean.luc.edu/lumen/medEd/Radio/

curriculum/Surgery/Met_bone_list1.htm.  Accessed  Nov  3,  2010.  

5.  NCI.  Understanding  radia`on  therapy.    

(26)

⾻骨骼相關事件越多=預後越差

有⾻骨轉移和⾻骨骼相關事件的患者

⽐比沒有⾻骨骼相關事件的患者預後差

乳癌患者-沒有⾻骨轉移和⾻骨骼相關事件

乳癌患者-有⾻骨轉移和⾻骨骼相關事件

(27)

•  放射治療

•  賀爾蒙治療

•  化學治療

•  ⾻骨科⼿手術

•  疼痛控制

•  雙磷酸鹽類藥物

•  ⾻骨轉移標靶藥物

•  核醫治療

•  ⾻骨⽔水泥

•  經⽪皮射頻電燒

•  冷凍治療

如何處置⾻骨轉移?

治療⾻骨轉移

需要多種治療⽅方式整合

(28)

侵⼊入性影像檢查合併治療

•  椎體⾻骨泥整形術

(Vertebroplasty):

•  注⼊入⾻骨⽔水泥以⽀支持受損

⾻骨骼

•  能⽴立即及持續地緩解⾻骨 骼疼痛

•  經⽪皮氣球式椎體整形術

(Kyphoplasty):

•  在注⼊入⾻骨⽔水泥前先⽤用氣 球⽀支撐脊椎壓迫的部位

•  ⽤用於壓迫性⾻骨折

(29)

雙磷酸鹽 (卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..)

單株抗體 (Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦)

(30)

雙磷酸鹽 (卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..)

42’’

單株抗體 (Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦)

(31)
(32)

雙磷酸鹽 (卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..)

單株抗體 (Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦) 10’’

(33)

Vitamin D

TNF-α IL-1 PTHrP

IL-11

PTH Glucocorticoids PGE2

IL-6

Boyle  WJ,  et  al.  Nature  2003;423:337-­‐342.  Kostenuik  PJ,  et  al.  Curr  Pharm  Des  2001;7:613-­‐635.  

RANK  Ligand   RANK    

OPG  

Oestrogen  

Oestrogen   limits  the   expression  

of  RANK   Ligand

 

DifferenGated   Osteoclast  

成⾻骨細胞

OPG  binds  to   RANK  Ligand  

OPG  

OPG is the Natural Endogenous Inhibitor of RANK Ligand

RANK Ligand Is an Essential Mediator of Osteoclast Formation, Function, and Survival

成⾻骨細胞 未活化的

蝕⾻骨細胞

RANK  

RANK  

RANK  Ligand  

活化的蝕⾻骨細胞

⾻骨骼的吸收與⽣生成

在未停經婦⼥女⾝身上是正常的

RANKL:  Receptor  Ac`vator  for  Nuclear  Factor  κ  B  Ligand   OPG:  Osteoprotegerin

The  RANKL/RANK/OPG  Pathway:

(34)

RANK  Ligand/OPG   ⽐比值越⼤大⾻骨質流失越快

=

=

RANKL OPG

RANKL OPG

⾻骨密度流失增加,

引起⾻骨質疏鬆症 更年期婦⼥女,⼥女性

賀爾蒙分泌量低下 健康的未停經⼥女性,

⼥女性賀爾蒙分泌量正常 健康的⾻骨骼

(35)

RANKL

成⾻骨細胞

未活化的蝕⾻骨細胞 蝕⾻骨細胞

Derived from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.

OPG

RANK Parathyroid hormone/

Parathyroid hormone–related protein

PGE

2

1,25D

3

Interleukin-11

Receptor  Ac`vator  of  Nuclear  Factor  κB  Ligand  

(RANKL)  and  Osteoprotegerin  (OPG)

(36)

1.  Adapted  from:  Boyle  WJ,  et  al.  Nature.  2003;423:337-­‐342.  2.  Roodman,  GD.  N  Engl  J  Med.  2004;350:1655-­‐1664.  

被活化的 蝕⾻骨細胞

成⾻骨細胞

⾻骨骼被吸收

⽣生⻑⾧長因⼦子

(eg,  TNF,  IL-­‐1,  TGF-­‐β)  

RANK  Ligand  

PDGF,  BMPs,  TGF-­‐β,   IGFs,  FGFs,  Ca

2+  

腫瘤

RANK  Ligand 是⾻骨骼破壞惡性循環的關鍵

(37)

單株抗體 (Anti-RANKL) 的作⽤用機轉

1.  Adapted  from:  Boyle  WJ,  et  al.  Nature.  2003;423:337-­‐342.  

⾻骨骼被吸收 X  

凋亡的 蝕⾻骨細胞

腫瘤 RANK  Ligand  

RANK  Ligand  and    

AnG-­‐RANKL  mab-­‐bound     RANK  Ligand  

成⾻骨細胞

(38)
(39)

治 療 的 安 全 性

(40)

⾻骨轉移治療藥物常⾒見副作⽤用

低⾎血鈣症

下顎⾻骨壞死

(41)

如何預防及處理低⾎血鈣症

發⽣生狀況 處理⽅方式

治療前既有的低⾎血鈣症或維他命D缺乏症 在開始⾻骨轉移藥物治療前先進⾏行補充

開始進⾏行⾻骨轉移藥物治療 每⽇日⼝口服補充

≥ 500 mg 鈣 與 400 IU 維他命 D

嚴重腎功能不⾜足(creatinine clearance < 30

mL/min) 或洗腎 經常監測⾎血鈣濃度

治療中發⽣生低⾎血鈣症 增加短期鈣質補充直到恢復正常

Denosumab.  Summary  of  product  characteris`cs;  Amgen.    Zoledronic  acid.  Summary  of  product  characteris`cs;  

Novar`s.    Block  G,  et  al.  Poster  presenta`on  at  the  Na`onal  Kidney  Founda`on  spring  clinical  mee`ng  2010.  

(42)

如何預防及處理低⾎血鈣症

在開始進⾏行⾻骨轉移藥物治療前,

藥物

(43)

關於下顎⾻骨壞死 (ONJ)

•  什麼是下顎⾻骨壞死?

•  暴露出來的下顎⾻骨傷⼝口沒有癒合

•  必須要接受⼿手術或抗⽣生素治療

•  罕⾒見的副作⽤用: ⼤大約佔乳癌患者接受

⾻骨轉移藥物治療的 5%

•  誰有可能發⽣生下顎⾻骨壞死?

•  ⾵風險會隨治療累積⽽而增加

•  ⼝口腔衛⽣生不良

•  治療期間接受⽛牙科治療,如

ü 拔⽛牙

ü 接受植⽛牙

(44)

關於下顎⾻骨壞死 (ONJ)

•  如何預防下顎⾻骨壞死?

•  開始⾻骨轉移治療前先接受⽛牙醫評估

•  接受預防性的⽛牙科照護

•  維持良好⼝口腔衛⽣生

•  疾病已穩定⽽而在接受延⻑⾧長治療者,

可考慮減低施打頻率

(45)

關於下顎⾻骨壞死 (ONJ)

ü  發⽣生ONJ的患者,其表現包括顎⾻骨疼痛、

⾻骨髓炎、⾻骨炎、⾻骨骼腐蝕、⽛牙⿒齒或⽛牙周感 染、⽛牙痛、⿒齒齦潰瘍、或⿒齒齦糜爛、⽛牙科

⼿手術後⼝口腔或顎⾻骨持續疼痛或傷⼝口癒合緩 慢。

ü  發⽣生ONJ的患者79%有拔⽛牙、⼝口腔衛⽣生不 良或是使⽤用⽛牙科器材的病史。

Ø  務必保持良好的⼝口腔衛⽣生習慣,定期接受

⽛牙科照護。

Ø  ⾻骨轉移藥物治療期間應避免侵⼊入性的⽛牙科 處置。

Ø  看⽛牙醫時須先告訴醫師正在接受⾻骨轉移藥 物治療。

Ø  如果有使⽤用⾻骨鬆治療藥物,應先告知醫護

⼈人員

Ø  如果發⽣生下列情況,應儘速聯絡醫護⼈人員:

ü  顎⾻骨、⼝口腔或⽛牙⿒齒出現疼痛、⿇麻⽊木、

腫脹或流出液體等現象。

ü  ⽛牙科⼿手術後,⼝口腔或顎⾻骨持續感到疼 痛或傷⼝口癒合緩慢。

提⾼高警覺顎⾻骨壞死(ONJ)的症狀 提醒患者要注意

(46)

總 結

•  雙磷酸鹽類與單株抗體 (Anti-RANKL) 皆能有效

•  預防⾻骨骼相關事件與惡性⾼高⾎血鈣症

•  解除⾻骨轉移引起之疼痛

•  預防⾻骨骼疼痛發⽣生

•  兩類藥物的區分

雙磷酸鹽 單株抗體 (Anti-RANKL)

常⾒見副作⽤用 類流感症狀, 發燒, ⾻骨頭疼痛,

腎臟毒性 低⾎血鈣症

給藥⽅方式 靜脈點滴 ⽪皮下針劑

(47)

鐳223 (鐳治⾻骨) 9’’

(48)

PP-XOF-TW-0015-1 Approval Date 09.2018 48

(49)
(50)

50

(51)
(52)
(53)

PP-XOF-TW-0015-1 Approval Date 09.2018

Xofigo Status in Taiwan

Xofigo is indicated in patients with castration-resistant prostate cancer, symptomatic bone metastases and no known visceral metastatic disease.

ü  FDA approval is obtained in May 2013

ü  TFDA approval is obtained in 25 th Jun 2015 ü  NHIA Reimbursement will be approved

53

Reference: Xofigo Taiwan prescription information

(54)

PP-XOF-TW-0015-1 Approval Date 09.2018

健保給付規定

54

(55)

感謝聆聽

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