認識⾻骨轉移標靶治療藥物

(1)

認識⾻骨轉移標靶治療藥物

臺中榮總泌尿外科

陳卷書

(2)

(3)

本⽇日演講綱要

•  癌症⾻骨轉移簡介

•  ⾻骨轉移的成因

•  ⾻骨轉移的影響

•  ⾻骨轉移治療新進展

(4)

癌症是⼗十⼤大死因榜⾸首

(5)

癌症是⼗十⼤大死因榜⾸首

(6)

肺癌是癌症死亡率榜⾸首

(7)

乳癌是⼥女性癌症發⽣生率榜⾸首

(8)

攝護腺癌是男性泌尿系統發⽣生率榜⾸首

(9)

癌症⾻骨轉移：發⽣生原因及機轉

原發腫瘤發⽣生⾎血管新⽣生腫瘤侵犯發⽣生栓塞

腫瘤細胞與淋巴球、

⾎血⼩小板形成細胞團

與周邊微環境產⽣生反應

腫瘤細胞

開始增⽣生⾻骨轉移發⽣生

穿出⾎血管吸附⾎血管壁腫瘤細胞在遠端⾻骨骼的微⾎血管中停駐

轉移

Adapted from Guise and Mundy. Endocr Rev. 1998;19:18.

(10)

蝕⾻骨性⾻骨轉移

Patel, B. and DeGroot, H. Orthopedics Journal. 2001;24:612-‐7.

•  腫瘤細胞製造⽣生⻑⾧長因⼦子刺激⾻骨骼分解

•  如. RANK 配體

•  蝕⾻骨細胞被活化，加速⾻骨骼分解

•  成⾻骨細胞⽣生成⾻骨骼速度跟不上破壞進度

•  ⾻骨質密度與強度降低；增⾼高⾻骨折⾵風險

(11)

成⾻骨性⾻骨轉移

Patel, B. and DeGroot, H. Orthopedics Journal. 2001;24:612-‐7.

•  成⾻骨細胞受到腫瘤細胞刺激製造新的⾻骨骼

•  ⾻骨骼密度變得異常且脆

•  這些增⽣生的⾻骨骼，令⼈人感到⽭矛盾的容易⾻骨折

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⾻骨骼的功能

•  結構性 ü  ⽀支撐 ü  保護 ü  運動

•  儲存礦物質 ü  鈣

ü  磷

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晚期癌症與⾻骨轉移患者的⾻骨骼相關事件

對⾻骨骼進⾏行放療 ^1,2 病理性⾻骨折 ^1,2 脊椎塌陷壓迫 ^1,2 ⾻骨骼⼿手術 ^1,2

惡性⾼高⾎血鈣症 ³

⾻骨骼相關事件

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癌症⾻骨轉移相關的症狀與併發症

•  疼痛

•  “病理性”⾻骨折 – 例如輕微碰撞⾻骨頭就斷了

•  癌細胞侵犯⾻骨髓(“⾎血液製造廠”) -> 發⽣生貧⾎血

•  ⾎血鈣過⾼高併發症: 意識不清, 困倦

•  壓迫神經 Ø 疼痛

Ø 脊椎塌陷引起癱瘓

治療的⺫⽬目標就是透過各樣⼿手段減輕或去除所有的症狀

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癌症⾻骨轉移的發⽣生率與預後

5年全球盛⾏行率 , 千次 ^[1]

晚期癌症⾻骨轉移的發⽣生率,百分⽐比 ^[2]

中位數存活期,

⽉月 ^[2-5]

乳癌 4406 65-‐75 19-‐25

攝護腺癌 2369 65-‐75 12-‐53

肺癌 1369 30-‐40 6-‐7

膀胱癌 1110 40 6-‐9

⿊黑⾊色素瘤 643 14-‐45 < 6

腎癌 586 20-‐25 12

甲狀腺癌 531 60 48

1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide.

2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-‐176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-‐1594.

4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-‐382. 5. Chiappori A, et al. Oncology. 2005;68:382-‐390 .

(16)

•  Oster G, et al. Support Care Cancer 2013;21:3279-‐86. •  ^† ≥ 1 dose of IV bisphosphonate.

⾻骨骼相關事件(SREs)是患有⾻骨轉移的癌症患者常⾒見的併發症

新診斷有骨轉移的癌症患者，在試驗中骨骼相事件(SREs)的累積發生率

使用靜脈注射的雙磷酸鹽

^†

: 乳癌, 55.8%;

肺癌, 14.8%; 攝護腺癌 20.2%

1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

0 6 12 18 24 30 36

Month

C umu la tive in ci de nce

621 477 721

280 111 466

186 46 347

122 20 257

80 10 193

57 7 148

46 3 118 No. at risk

乳癌肺癌攝護腺癌

(17)

發⽣生第⼀一次⾻骨轉移及存活時間

1. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. 2. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.

3. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321. 4. Berenson JR, et al. N Engl J Med. 1996;334:488-493. 5. Kumar SK, et al. Blood. 2008;111:2516-2520. 6. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-892. 7. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594.

0 20 40 60 80

攝護腺癌 [6,7]

多發性⾻骨髓瘤 [4,5]

乳癌 [3]

肺癌 [1,2]

11 9

12 5.1

53 44.8 26.7

12.3 發⽣生第⼀一次⾻骨轉移存活時間

隨著癌症存活期的延⻑⾧長，

因此預防⾻骨轉移是維持⽣生活品質的關鍵

/ ⽉月

(18)

⾻骨骼相關事件(SREs)在⾻骨轉移的癌症患者確診後的第⼀一年，是相當常⾒見的

45.4

30.4

45.4

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Cumulative incidence of SREs (%)

乳癌攝護腺癌肺癌

⾻骨骼相關事件(SRE)在第⼀一年的發⽣生率

Oster G, et al. Support Care Cancer 2013;21:3279-‐86.

(19)

未接受治療的患者會發⽣生更多⾻骨骼相關事件

乳癌

^[1]

每年平均⾻骨骼相關事件次數 *

攝護腺癌

^[2]

肺癌

^[3]

SRE SRE + HCM

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

3.70 4.00

1.47

2.71

*Mean number of SRE per pa`ent per yr.

1. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88:1082-‐1090. 2. Saad F. Clin Prostate Cancer. 2005;4:31-‐37.

3. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-‐2621.

(20)

病理性骨折放射治療手術介入治療脊椎壓迫 Proportion of patients with SRE(s) (%)

•  1. Lipton A, et al. Cancer 2000;88:1082–90;

•  2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68;

•  3. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613–21.

•  Data are from the placebo arms of 3 major trials of placebo vs IV bisphosphonate in diﬀerent tumour types

乳癌、攝護腺癌和肺癌之各種⾻骨骼相關事件 (SREs)的發⽣生⽐比率

60 50 40 30 20 10 0

52

43

11

3

N = 384

60 50 40 30 20 10 0

22

29

7 3

N = 208

22

60 50 40 30 20 10 0

34

5 4

N = 250

乳癌(24個月)¹ 攝護腺癌(15個月)² 肺癌和其他實體腫瘤(21個月)³

整體64% 發生⾻骨骼相關事件¹ 整體ˋ4% 發生⾻骨骼相關事件

2 整體46% 發生⾻骨骼相關事件³

患者會⾯面臨多次的⾻骨骼相關事件(SREs)

(21)

•  1. Kaminski M, et al. Poster presented at ASCO 2004 [Abstract 857];

2. Saad F, et al. Clin Genitourin Cancer 2007;5:390-‐6;

3. Hirsh V, et al. Clin Lung Cancer 2004;6:170-‐4.

⼀一旦發⽣生⾻骨骼相關事件(SREs)，後續再發⽣生的⾵風險會更增加

Pa tie nt s w ith o n-st ud y SR Es (% )

58

32 51 52 47

40

0 10 20 30 40 50 60 70

Prior SRE No Prior SRE 乳癌: 風險比 = 2.08

¹

攝護腺癌: 風險比 = 1.23

²

肺癌及其他實體腫瘤: 風險比 = 1.41, P = 0.036

³

No prior SRE

(22)

⾻骨轉移等於預後不良？！

(23)

⾻骨轉移等於預後不良？！

(24)

⾻骨轉移的治療

雙磷酸鹽(卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..) 單株抗體(Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦) 與

鐳223 ^{(鐳治⾻骨)}

(25)

⾻骨骼相關事件(SRE)- 癌症⾻骨轉移患者常⾒見的煩惱

病理性⾻骨折 ⁴

⾻骨骼⼿手術 ³

脊椎塌陷壓迫 ³ 對⾻骨骼進⾏行放療 ⁵

⾃自發性或因輕微外⼒力

引起的⾻骨折為了控制疼痛、預防病理性⾻骨折或

脊椎塌陷壓迫所進⾏行的放射治療治療⾻骨折或預防脊椎塌

陷壓迫所進⾏行的⼿手術脊椎塌陷的壓⼒力會造

成神經的損害致癱

•  全⾝身性或可能可回復症狀：

•  惡性⾼高⾎血鈣症(HCM)

•  ⾻骨頭疼痛

_1. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-‐1594.

2.  Lipton A. Support Cancer Ther. 2007;4:92-‐100.

3.  Shehadi JA, et al. Eur Spine J. 2007;16:1179-‐1192. With permission from SpringerScience+Business Media.

4.  With permission of LUMEN -‐ Loyola University Medical Educa`on Network. Available at: hkp://www.meddean.luc.edu/lumen/medEd/Radio/

curriculum/Surgery/Met_bone_list1.htm. Accessed Nov 3, 2010.

5.  NCI. Understanding radia`on therapy.

(26)

⾻骨骼相關事件越多＝預後越差

有⾻骨轉移和⾻骨骼相關事件的患者

⽐比沒有⾻骨骼相關事件的患者預後差

乳癌患者－沒有⾻骨轉移和⾻骨骼相關事件

乳癌患者－有⾻骨轉移和⾻骨骼相關事件

(27)

•  放射治療

•  賀爾蒙治療

•  化學治療

•  ⾻骨科⼿手術

•  疼痛控制

•  雙磷酸鹽類藥物

•  ⾻骨轉移標靶藥物

•  核醫治療

•  ⾻骨⽔水泥

•  經⽪皮射頻電燒

•  冷凍治療

如何處置⾻骨轉移？

治療⾻骨轉移

需要多種治療⽅方式整合

(28)

侵⼊入性影像檢查合併治療

•  椎體⾻骨泥整形術

（Vertebroplasty）:

•  注⼊入⾻骨⽔水泥以⽀支持受損

⾻骨骼

•  能⽴立即及持續地緩解⾻骨骼疼痛

•  經⽪皮氣球式椎體整形術

（Kyphoplasty）:

•  在注⼊入⾻骨⽔水泥前先⽤用氣球⽀支撐脊椎壓迫的部位

•  ⽤用於壓迫性⾻骨折

(29)

雙磷酸鹽 (卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..)

與

單株抗體 (Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦)

(30)

雙磷酸鹽 (卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..)

^42’’

與

單株抗體 (Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦)

(31)

(32)

雙磷酸鹽 (卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..)

與

單株抗體 (Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦) ^10’’

(33)

Vitamin D

TNF-α IL-1 PTHrP

IL-11

PTH Glucocorticoids PGE₂

IL-6

Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337-‐342. Kostenuik PJ, et al. Curr Pharm Des 2001;7:613-‐635.

RANK Ligand RANK

OPG

Oestrogen

Oestrogen limits the expression

of RANK Ligand

DiﬀerenGated Osteoclast

成⾻骨細胞

OPG binds to RANK Ligand

OPG

OPG is the Natural Endogenous Inhibitor of RANK Ligand

RANK Ligand Is an Essential Mediator of Osteoclast Formation, Function, and Survival

成⾻骨細胞未活化的

蝕⾻骨細胞

RANK

RANK Ligand

活化的蝕⾻骨細胞

⾻骨骼的吸收與⽣生成

在未停經婦⼥女⾝身上是正常的

RANKL: Receptor Ac`vator for Nuclear Factor κ B Ligand OPG: Osteoprotegerin

The RANKL/RANK/OPG Pathway:

(34)

RANK Ligand/OPG ⽐比值越⼤大⾻骨質流失越快

=

RANKL OPG

⾻骨密度流失增加，

引起⾻骨質疏鬆症更年期婦⼥女，⼥女性

賀爾蒙分泌量低下健康的未停經⼥女性，

⼥女性賀爾蒙分泌量正常健康的⾻骨骼

(35)

RANKL

成⾻骨細胞

未活化的蝕⾻骨細胞蝕⾻骨細胞

Derived from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.

OPG

RANK Parathyroid hormone/

Parathyroid hormone–related protein

PGE

₂

1,25D

₃

Interleukin-11

Receptor Ac`vator of Nuclear Factor κB Ligand

(RANKL) and Osteoprotegerin (OPG)

(36)

1.  Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-‐342. 2. Roodman, GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-‐1664.

被活化的蝕⾻骨細胞

成⾻骨細胞

⾻骨骼被吸收

⽣生⻑⾧長因⼦子

(eg, TNF, IL-‐1, TGF-‐β)

RANK Ligand

PDGF, BMPs, TGF-‐β, IGFs, FGFs, Ca

²⁺

腫瘤

RANK Ligand 是⾻骨骼破壞惡性循環的關鍵

(37)

單株抗體 (Anti-RANKL) 的作⽤用機轉

1.  Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-‐342.

⾻骨骼被吸收 X

凋亡的蝕⾻骨細胞

腫瘤 RANK Ligand

RANK Ligand and

AnG-‐RANKL mab-‐bound RANK Ligand

成⾻骨細胞

(38)

(39)

治療的安全性

(40)

⾻骨轉移治療藥物常⾒見副作⽤用

低⾎血鈣症

下顎⾻骨壞死

(41)

如何預防及處理低⾎血鈣症

發⽣生狀況處理⽅方式

治療前既有的低⾎血鈣症或維他命D缺乏症在開始⾻骨轉移藥物治療前先進⾏行補充

開始進⾏行⾻骨轉移藥物治療每⽇日⼝口服補充

≥ 500 mg 鈣與 400 IU 維他命 D

嚴重腎功能不⾜足(creatinine clearance < 30

mL/min) 或洗腎經常監測⾎血鈣濃度

治療中發⽣生低⾎血鈣症增加短期鈣質補充直到恢復正常

Denosumab. Summary of product characteris`cs; Amgen. Zoledronic acid. Summary of product characteris`cs;

Novar`s. Block G, et al. Poster presentaòn at the Naònal Kidney Foundaòn spring clinical mee`ng 2010.

(42)

如何預防及處理低⾎血鈣症

在開始進⾏行⾻骨轉移藥物治療前，

藥物

(43)

關於下顎⾻骨壞死 (ONJ)

•  什麼是下顎⾻骨壞死?

•  暴露出來的下顎⾻骨傷⼝口沒有癒合

•  必須要接受⼿手術或抗⽣生素治療

•  罕⾒見的副作⽤用: ⼤大約佔乳癌患者接受

⾻骨轉移藥物治療的 5%

•  誰有可能發⽣生下顎⾻骨壞死?

•  ⾵風險會隨治療累積⽽而增加

•  ⼝口腔衛⽣生不良

•  治療期間接受⽛牙科治療，如

ü 拔⽛牙

ü 接受植⽛牙

(44)

關於下顎⾻骨壞死 (ONJ)

•  如何預防下顎⾻骨壞死?

•  開始⾻骨轉移治療前先接受⽛牙醫評估

•  接受預防性的⽛牙科照護

•  維持良好⼝口腔衛⽣生

•  疾病已穩定⽽而在接受延⻑⾧長治療者，

可考慮減低施打頻率

(45)

關於下顎⾻骨壞死 (ONJ)

ü  發⽣生ONJ的患者，其表現包括顎⾻骨疼痛、

⾻骨髓炎、⾻骨炎、⾻骨骼腐蝕、⽛牙⿒齒或⽛牙周感染、⽛牙痛、⿒齒齦潰瘍、或⿒齒齦糜爛、⽛牙科

⼿手術後⼝口腔或顎⾻骨持續疼痛或傷⼝口癒合緩慢。

ü  發⽣生ONJ的患者79%有拔⽛牙、⼝口腔衛⽣生不良或是使⽤用⽛牙科器材的病史。

Ø  務必保持良好的⼝口腔衛⽣生習慣，定期接受

⽛牙科照護。

Ø  ⾻骨轉移藥物治療期間應避免侵⼊入性的⽛牙科處置。

Ø  看⽛牙醫時須先告訴醫師正在接受⾻骨轉移藥物治療。

Ø  如果有使⽤用⾻骨鬆治療藥物，應先告知醫護

⼈人員

Ø  如果發⽣生下列情況，應儘速聯絡醫護⼈人員：

ü  顎⾻骨、⼝口腔或⽛牙⿒齒出現疼痛、⿇麻⽊木、

腫脹或流出液體等現象。

ü  ⽛牙科⼿手術後，⼝口腔或顎⾻骨持續感到疼痛或傷⼝口癒合緩慢。

提⾼高警覺顎⾻骨壞死(ONJ)的症狀提醒患者要注意

(46)

總結

•  雙磷酸鹽類與單株抗體 (Anti-RANKL) 皆能有效

•  預防⾻骨骼相關事件與惡性⾼高⾎血鈣症

•  解除⾻骨轉移引起之疼痛

•  預防⾻骨骼疼痛發⽣生

•  兩類藥物的區分

雙磷酸鹽單株抗體 (Anti-RANKL)

常⾒見副作⽤用類流感症狀, 發燒, ⾻骨頭疼痛,

腎臟毒性低⾎血鈣症

給藥⽅方式靜脈點滴⽪皮下針劑

(47)

鐳223 ^{(鐳治⾻骨)} ^9’’

(48)

PP-XOF-TW-0015-1 Approval Date 09.2018 48

(49)

(50)

50

(51)

(52)

(53)

PP-XOF-TW-0015-1 Approval Date 09.2018

Xofigo Status in Taiwan

Xofigo is indicated in patients with castration-resistant prostate cancer, symptomatic bone metastases and no known visceral metastatic disease.

ü  FDA approval is obtained in May 2013

ü  TFDA approval is obtained in 25 ^th Jun 2015 ü  NHIA Reimbursement will be approved

53

Reference: Xofigo Taiwan prescription information

(54)

PP-XOF-TW-0015-1 Approval Date 09.2018

健保給付規定

54

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認識⾻骨轉移標靶治療藥物