認識⾻骨轉移標靶治療藥物
臺中榮總 泌尿外科
陳卷書
本⽇日演講綱要
• 癌症⾻骨轉移簡介
• ⾻骨轉移的成因
• ⾻骨轉移的影響
• ⾻骨轉移治療新進展
癌症是⼗十⼤大死因榜⾸首
癌症是⼗十⼤大死因榜⾸首
肺癌是癌症死亡率榜⾸首
乳癌是⼥女性癌症發⽣生率榜⾸首
攝護腺癌是男性泌尿系統發⽣生率榜⾸首
癌症⾻骨轉移:發⽣生原因及機轉
原發腫瘤 發⽣生⾎血管新⽣生 腫瘤侵犯 發⽣生栓塞
腫瘤細胞與淋巴球、
⾎血⼩小板形成細胞團
與周邊微環境 產⽣生反應
腫瘤細胞
開始增⽣生 ⾻骨轉移發⽣生
穿出⾎血管 吸附⾎血管壁 腫瘤細胞在遠端⾻骨骼的 微⾎血管中停駐
轉移
Adapted from Guise and Mundy. Endocr Rev. 1998;19:18.
蝕⾻骨性⾻骨轉移
Patel, B. and DeGroot, H. Orthopedics Journal. 2001;24:612-‐7.
• 腫瘤細胞製造⽣生⻑⾧長因⼦子刺激⾻骨骼分解
• 如. RANK 配體
• 蝕⾻骨細胞被活化,加速⾻骨骼分解
• 成⾻骨細胞⽣生成⾻骨骼速度跟不上破壞進度
• ⾻骨質密度與強度降低;增⾼高⾻骨折⾵風險
成⾻骨性⾻骨轉移
Patel, B. and DeGroot, H. Orthopedics Journal. 2001;24:612-‐7.
• 成⾻骨細胞受到腫瘤細胞刺激製造新的⾻骨骼
• ⾻骨骼密度變得異常且脆
• 這些增⽣生的⾻骨骼,令⼈人感到⽭矛盾的容易⾻骨折
⾻骨骼的功能
• 結構性 ü ⽀支撐 ü 保護 ü 運動
• 儲存礦物質 ü 鈣
ü 磷
晚期癌症與⾻骨轉移患者的⾻骨骼相關事件
對⾻骨骼進⾏行放療 1,2 病理性⾻骨折 1,2 脊椎塌陷壓迫 1,2 ⾻骨骼⼿手術 1,2
惡性⾼高⾎血鈣症 3
⾻骨骼相關事件
癌症⾻骨轉移相關的症狀與併發症
• 疼痛
• “病理性”⾻骨折 – 例如輕微碰撞⾻骨頭就斷了
• 癌細胞侵犯⾻骨髓(“⾎血液製造廠”) -> 發⽣生貧⾎血
• ⾎血鈣過⾼高併發症: 意識不清, 困倦
• 壓迫神經 Ø 疼痛
Ø 脊椎塌陷引起癱瘓
治療的⺫⽬目標就是透過各樣⼿手段減輕或去除所有的症狀
癌症⾻骨轉移的發⽣生率與預後
5年全球盛⾏行率 , 千次 [1]
晚期癌症⾻骨轉移的 發⽣生率,百分⽐比 [2]
中位數存活期,
⽉月 [2-5]
乳癌 4406 65-‐75 19-‐25
攝護腺癌 2369 65-‐75 12-‐53
肺癌 1369 30-‐40 6-‐7
膀胱癌 1110 40 6-‐9
⿊黑⾊色素瘤 643 14-‐45 < 6
腎癌 586 20-‐25 12
甲狀腺癌 531 60 48
1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide.
2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-‐176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-‐1594.
4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-‐382. 5. Chiappori A, et al. Oncology. 2005;68:382-‐390 .
• Oster G, et al. Support Care Cancer 2013;21:3279-‐86. • † ≥ 1 dose of IV bisphosphonate.
⾻骨骼相關事件(SREs)是患有⾻骨轉移的癌症患者 常⾒見的併發症
新診斷有骨轉移的癌症患者,在試驗中骨骼相事件(SREs)的累積發生率
使用靜脈注射的雙磷酸鹽
†: 乳癌, 55.8%;
肺癌, 14.8%; 攝護腺癌 20.2%
1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
0 6 12 18 24 30 36
Month
C umu la tive in ci de nce
621 477 721
280 111 466
186 46 347
122 20 257
80 10 193
57 7 148
46 3 118 No. at risk
乳癌 肺癌 攝護腺癌
乳癌 肺癌 攝護腺癌
發⽣生第⼀一次⾻骨轉移及存活時間
1. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. 2. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.
3. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321. 4. Berenson JR, et al. N Engl J Med. 1996;334:488-493. 5. Kumar SK, et al. Blood. 2008;111:2516-2520. 6. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-892. 7. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594.
0 20 40 60 80
攝護腺癌 [6,7]
多發性⾻骨髓瘤 [4,5]
乳癌 [3]
肺癌 [1,2]
11 9
12 5.1
53 44.8 26.7
12.3 發⽣生第⼀一次⾻骨轉移 存活時間
隨著癌症存活期的延⻑⾧長,
因此預防⾻骨轉移是維持⽣生活品質的關鍵
/ ⽉月
⾻骨骼相關事件(SREs)在⾻骨轉移的癌症患者確診後的 第⼀一年,是相當常⾒見的
45.4
30.4
45.4
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Cumulative incidence of SREs (%)
乳癌 攝護腺癌 肺癌
⾻骨骼相關事件(SRE)在第⼀一年的 發⽣生率
Oster G, et al. Support Care Cancer 2013;21:3279-‐86.
未接受治療的患者會發⽣生更多⾻骨骼相關事件
乳癌
[1]每年平均⾻骨骼相關事件次數 *
攝護腺癌
[2]肺癌
[3]SRE SRE + HCM
4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
3.70 4.00
1.47
2.71
*Mean number of SRE per pa`ent per yr.
1. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88:1082-‐1090. 2. Saad F. Clin Prostate Cancer. 2005;4:31-‐37.
3. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-‐2621.
病理性骨折 放射治療 手術介入治療 脊椎壓迫 Proportion of patients with SRE(s) (%)
• 1. Lipton A, et al. Cancer 2000;88:1082–90;
• 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68;
• 3. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613–21.
• Data are from the placebo arms of 3 major trials of placebo vs IV bisphosphonate in different tumour types
乳癌、攝護腺癌和肺癌之各種⾻骨骼相關事件 (SREs)的發⽣生⽐比率
60 50 40 30 20 10 0
52
43
11
3
N = 384
60 50 40 30 20 10 0
22
29
7 3
N = 208
22
60 50 40 30 20 10 0
34
5 4
N = 250
乳癌(24個月)1 攝護腺癌(15個月)2 肺癌和其他實體腫瘤(21個月)3
整體64% 發生⾻骨骼相關事件1 整體ˋ4% 發生⾻骨骼相關事件
2 整體46% 發生⾻骨骼相關事件3
患者會⾯面臨多次的⾻骨骼相關事件(SREs)
• 1. Kaminski M, et al. Poster presented at ASCO 2004 [Abstract 857];
2. Saad F, et al. Clin Genitourin Cancer 2007;5:390-‐6;
3. Hirsh V, et al. Clin Lung Cancer 2004;6:170-‐4.
⼀一旦發⽣生⾻骨骼相關事件(SREs),後續再發⽣生 的⾵風險會更增加
Pa tie nt s w ith o n-st ud y SR Es (% )
58
32
51 52 47
40
0 10 20 30 40 50 60 70
Prior SRE No Prior SRE 乳癌: 風險比 = 2.08
1攝護腺癌: 風險比 = 1.23
2肺癌及其他實體腫瘤: 風險比 = 1.41, P = 0.036
3No prior SRE
⾻骨轉移等於預後不良?!
⾻骨轉移等於預後不良?!
⾻骨轉移的治療
雙磷酸鹽(卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..) 單株抗體(Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦) 與
鐳223 (鐳治⾻骨)
⾻骨骼相關事件(SRE)- 癌症⾻骨轉移患者常⾒見的煩惱
病理性⾻骨折 4
⾻骨骼⼿手術 3
脊椎塌陷壓迫 3 對⾻骨骼進⾏行放療 5
⾃自發性或因輕微外⼒力
引起的⾻骨折 為了控制疼痛、預防病理性⾻骨折或
脊椎塌陷壓迫所進⾏行的放射治療 治療⾻骨折或預防脊椎塌
陷壓迫所進⾏行的⼿手術 脊椎塌陷的壓⼒力會造
成神經的損害致癱
• 全⾝身性或可能可回復症狀:
• 惡性⾼高⾎血鈣症(HCM)
• ⾻骨頭疼痛
1. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-‐1594.2. Lipton A. Support Cancer Ther. 2007;4:92-‐100.
3. Shehadi JA, et al. Eur Spine J. 2007;16:1179-‐1192. With permission from SpringerScience+Business Media.
4. With permission of LUMEN -‐ Loyola University Medical Educa`on Network. Available at: hkp://www.meddean.luc.edu/lumen/medEd/Radio/
curriculum/Surgery/Met_bone_list1.htm. Accessed Nov 3, 2010.
5. NCI. Understanding radia`on therapy.
⾻骨骼相關事件越多=預後越差
有⾻骨轉移和⾻骨骼相關事件的患者
⽐比沒有⾻骨骼相關事件的患者預後差
乳癌患者-沒有⾻骨轉移和⾻骨骼相關事件
乳癌患者-有⾻骨轉移和⾻骨骼相關事件
• 放射治療
• 賀爾蒙治療
• 化學治療
• ⾻骨科⼿手術
• 疼痛控制
• 雙磷酸鹽類藥物
• ⾻骨轉移標靶藥物
• 核醫治療
• ⾻骨⽔水泥
• 經⽪皮射頻電燒
• 冷凍治療
如何處置⾻骨轉移?
治療⾻骨轉移
需要多種治療⽅方式整合
侵⼊入性影像檢查合併治療
• 椎體⾻骨泥整形術
(Vertebroplasty):
• 注⼊入⾻骨⽔水泥以⽀支持受損
⾻骨骼
• 能⽴立即及持續地緩解⾻骨 骼疼痛
• 經⽪皮氣球式椎體整形術
(Kyphoplasty):
• 在注⼊入⾻骨⽔水泥前先⽤用氣 球⽀支撐脊椎壓迫的部位
• ⽤用於壓迫性⾻骨折
雙磷酸鹽 (卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..)
與
單株抗體 (Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦)
雙磷酸鹽 (卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..)
42’’與
單株抗體 (Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦)
雙磷酸鹽 (卓⾻骨衪, 羅⽴立⾻骨..)
與
單株抗體 (Anti-RANKL)(癌⾻骨⽡瓦) 10’’
Vitamin D
TNF-α IL-1 PTHrP
IL-11
PTH Glucocorticoids PGE2
IL-6
Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337-‐342. Kostenuik PJ, et al. Curr Pharm Des 2001;7:613-‐635.
RANK Ligand RANK
OPG
Oestrogen
Oestrogen limits the expression
of RANK Ligand
DifferenGated Osteoclast
成⾻骨細胞
OPG binds to RANK Ligand
OPG
OPG is the Natural Endogenous Inhibitor of RANK Ligand
RANK Ligand Is an Essential Mediator of Osteoclast Formation, Function, and Survival
成⾻骨細胞 未活化的
蝕⾻骨細胞
RANK
RANK
RANK Ligand
活化的蝕⾻骨細胞
⾻骨骼的吸收與⽣生成
在未停經婦⼥女⾝身上是正常的
RANKL: Receptor Ac`vator for Nuclear Factor κ B Ligand OPG: Osteoprotegerin
The RANKL/RANK/OPG Pathway:
RANK Ligand/OPG ⽐比值越⼤大⾻骨質流失越快
=
=
RANKL OPG
RANKL OPG
⾻骨密度流失增加,
引起⾻骨質疏鬆症 更年期婦⼥女,⼥女性
賀爾蒙分泌量低下 健康的未停經⼥女性,
⼥女性賀爾蒙分泌量正常 健康的⾻骨骼
RANKL
成⾻骨細胞
未活化的蝕⾻骨細胞 蝕⾻骨細胞
Derived from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.
OPG
RANK Parathyroid hormone/
Parathyroid hormone–related protein
PGE
21,25D
3Interleukin-11
Receptor Ac`vator of Nuclear Factor κB Ligand
(RANKL) and Osteoprotegerin (OPG)
1. Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-‐342. 2. Roodman, GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-‐1664.
被活化的 蝕⾻骨細胞
成⾻骨細胞
⾻骨骼被吸收
⽣生⻑⾧長因⼦子
(eg, TNF, IL-‐1, TGF-‐β)
RANK Ligand
PDGF, BMPs, TGF-‐β, IGFs, FGFs, Ca
2+腫瘤
RANK Ligand 是⾻骨骼破壞惡性循環的關鍵
單株抗體 (Anti-RANKL) 的作⽤用機轉
1. Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-‐342.
⾻骨骼被吸收 X
凋亡的 蝕⾻骨細胞
腫瘤 RANK Ligand
RANK Ligand and
AnG-‐RANKL mab-‐bound RANK Ligand
成⾻骨細胞
治 療 的 安 全 性
⾻骨轉移治療藥物常⾒見副作⽤用
低⾎血鈣症
下顎⾻骨壞死
如何預防及處理低⾎血鈣症
發⽣生狀況 處理⽅方式
治療前既有的低⾎血鈣症或維他命D缺乏症 在開始⾻骨轉移藥物治療前先進⾏行補充
開始進⾏行⾻骨轉移藥物治療 每⽇日⼝口服補充
≥ 500 mg 鈣 與 400 IU 維他命 D
嚴重腎功能不⾜足(creatinine clearance < 30
mL/min) 或洗腎 經常監測⾎血鈣濃度
治療中發⽣生低⾎血鈣症 增加短期鈣質補充直到恢復正常
Denosumab. Summary of product characteris`cs; Amgen. Zoledronic acid. Summary of product characteris`cs;
Novar`s. Block G, et al. Poster presenta`on at the Na`onal Kidney Founda`on spring clinical mee`ng 2010.
如何預防及處理低⾎血鈣症
在開始進⾏行⾻骨轉移藥物治療前,
藥物
關於下顎⾻骨壞死 (ONJ)
• 什麼是下顎⾻骨壞死?
• 暴露出來的下顎⾻骨傷⼝口沒有癒合
• 必須要接受⼿手術或抗⽣生素治療
• 罕⾒見的副作⽤用: ⼤大約佔乳癌患者接受
⾻骨轉移藥物治療的 5%
• 誰有可能發⽣生下顎⾻骨壞死?
• ⾵風險會隨治療累積⽽而增加
• ⼝口腔衛⽣生不良
• 治療期間接受⽛牙科治療,如
ü 拔⽛牙
ü 接受植⽛牙
關於下顎⾻骨壞死 (ONJ)
• 如何預防下顎⾻骨壞死?
• 開始⾻骨轉移治療前先接受⽛牙醫評估
• 接受預防性的⽛牙科照護
• 維持良好⼝口腔衛⽣生
• 疾病已穩定⽽而在接受延⻑⾧長治療者,
可考慮減低施打頻率
關於下顎⾻骨壞死 (ONJ)
ü 發⽣生ONJ的患者,其表現包括顎⾻骨疼痛、
⾻骨髓炎、⾻骨炎、⾻骨骼腐蝕、⽛牙⿒齒或⽛牙周感 染、⽛牙痛、⿒齒齦潰瘍、或⿒齒齦糜爛、⽛牙科
⼿手術後⼝口腔或顎⾻骨持續疼痛或傷⼝口癒合緩 慢。
ü 發⽣生ONJ的患者79%有拔⽛牙、⼝口腔衛⽣生不 良或是使⽤用⽛牙科器材的病史。
Ø 務必保持良好的⼝口腔衛⽣生習慣,定期接受
⽛牙科照護。
Ø ⾻骨轉移藥物治療期間應避免侵⼊入性的⽛牙科 處置。
Ø 看⽛牙醫時須先告訴醫師正在接受⾻骨轉移藥 物治療。
Ø 如果有使⽤用⾻骨鬆治療藥物,應先告知醫護
⼈人員
Ø 如果發⽣生下列情況,應儘速聯絡醫護⼈人員:
ü 顎⾻骨、⼝口腔或⽛牙⿒齒出現疼痛、⿇麻⽊木、
腫脹或流出液體等現象。
ü ⽛牙科⼿手術後,⼝口腔或顎⾻骨持續感到疼 痛或傷⼝口癒合緩慢。
提⾼高警覺顎⾻骨壞死(ONJ)的症狀 提醒患者要注意
總 結
• 雙磷酸鹽類與單株抗體 (Anti-RANKL) 皆能有效
• 預防⾻骨骼相關事件與惡性⾼高⾎血鈣症
• 解除⾻骨轉移引起之疼痛
• 預防⾻骨骼疼痛發⽣生
• 兩類藥物的區分
雙磷酸鹽 單株抗體 (Anti-RANKL)
常⾒見副作⽤用 類流感症狀, 發燒, ⾻骨頭疼痛,
腎臟毒性 低⾎血鈣症
給藥⽅方式 靜脈點滴 ⽪皮下針劑
鐳223 (鐳治⾻骨) 9’’
PP-XOF-TW-0015-1 Approval Date 09.2018 48
50
PP-XOF-TW-0015-1 Approval Date 09.2018
Xofigo Status in Taiwan
Xofigo is indicated in patients with castration-resistant prostate cancer, symptomatic bone metastases and no known visceral metastatic disease.
ü FDA approval is obtained in May 2013
ü TFDA approval is obtained in 25 th Jun 2015 ü NHIA Reimbursement will be approved
53
Reference: Xofigo Taiwan prescription information
PP-XOF-TW-0015-1 Approval Date 09.2018
健保給付規定
54