K
他命濫用之泌尿道病變與腎損傷許文定1 姜至剛2,3
1新北市立聯合醫院 內科部腎臟科
2臺大醫學院 毒理研究所
3臺大醫學院附設醫院 綜合診療部血液淨化科
摘 要
K 他命自 1960 年代發展出來後，在醫學上常用於動物與人類麻醉劑。因其容易產生解離 式幻覺，近幾十年來，迅速地成為年輕藥物濫用者的偏愛。而 K 他命濫用者，會因 K 他命的 副作用，導致膀胱功能異常，泌尿道病變與腎損傷，但實際的致病機轉並不清楚。病人經常 以下泌尿道症狀表現，包含下腹痛、尿急、排尿困難、頻尿與明顯血尿。實驗室與影像醫學 檢查，容易發現膀胱容量變小、膀胱壁增厚，腎水腫與腎損傷。停止 K 他命濫用是防止腎臟 功能持續惡化與緩解泌尿道症狀的最佳治療。而多領域團隊的介入照護，對 K 他命濫用之泌 尿道病變是重要的處理策略。
關鍵詞：K他命
(Ketamine)
下泌尿道症狀
(Lower urinary tract symptoms; LUTS)
急性腎損傷(Acute kidney injury)前 言
隨著吸食 K 他命 (ketamine) 的人數增加，從 2007 年起1，世界各國就開始陸續有 K 他命引起 膀胱病變、雙側腎水腫與腎衰竭的病例報告，
甚 至 需 要 腎 臟 替 代 療 法 治 療 (renal replacement therapy; RRT)，而我國也在同一時期，發現同樣 的狀況。 病患常以下泌尿道症狀 (lower urinary tract symptoms; LUTS) 表現，並伴隨腹痛與血尿 就醫。若持續吸食，膀胱萎縮，尿容量下降，
尿液回流，易造成阻塞性腎病變，而可能發生 急性腎損傷，時間一久，就成了慢性腎臟病。
由於 K 他命濫用人數日增， 患者多為年輕人，
除了疾病帶給病人的痛苦外，整個國家會付出
相當大的成本與造成眾多的社會問題，醫師除 了需瞭解濫用 K 他命所造成的泌尿道病變外，
更 須 結 合 民 間 與 政 府 的 力 量， 加 強 宣 導 與 防 治，讓大眾能知道 K 他命的危害。
K
他命簡介K 他 命 (ketamine hydrochloride)， 是 一 種 N- 甲 基 -D- 天 門 冬 氨 酸 受 體 拮 抗 劑 (N-methyl- D-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist)，
從 1960 年代成功發展後，在醫學上，因其效用 快，作用時間短，故常用於動物與小兒麻醉。K 他命在肝臟被代謝為 norketamine， 其生物活性 約為原 K 他命百分之二十至三十， 最後水解為 hydroxynorketamine，經由尿液排出2。
聯絡人：姜至剛 通訊處：100 台北市中正區中山南路 7 號 臺大醫院綜合診療部血液淨化科
K 他命吸食者會產生與現實環境分離的幻 覺，此身心脫離感之特性，讓此藥物又被稱為 解離式麻醉劑 (dissociative anesthetic)3。 因為有 上述的影響與效果，從 1980 年代起4，K 他命成 為歐美各國年輕人在夜店、舞廳，經常濫用的 藥物，而吸食的主要方式，以鼻腔吸入為主5。 這些非醫學上用法， 常被稱為消遣性 K 他命使 用 (recreational ketamine use) 或 街 頭 K 他 命 濫 用 (street ketamine abuse)。在台灣，我們一般把吸 食 K 他命稱為「拉 K」。 根據一份統計資料， 每 年查獲 K 他命毒品的數量， 由 1998 年的 3 件，
到 2003 年 2142 件3， 散播的速度驚人。 根據我 國於民國 99 年 11 月 24 日修正的「毒品危害防制 條例」，K 他命屬於第三級毒品，「無正當理由持 有或施用第三級或第四級毒品者，處新臺幣一 萬元以上五萬元以下罰鍰，並應限期令其接受 四小時以上八小時以下之毒品危害講習」，但無 強制戒除要求。因罰責不重，且取得容易，吸 食 K 他命人數攀升， 所造成危害的病患也逐年 上揚。
K
他命濫用之泌尿道病變第 一 篇 文 獻 由 加 拿 大 Shahani 等 人， 在 2007 年 報 告 有 關 九 位 病 患 因 K 他 命 濫 用 造 成 的泌尿道病變2， 其後陸續有多篇文章， 在期 刊 文 獻 上 發 表； 雖 描 述 類 似 的 病 例， 但 有 不 大 相 同 的 稱 謂， 像 Ketamine abuse uropathy6、 Ketamine-snorting associated cystitis5、Ketamine- associated ulcerative cystitis2,7、Ketamine-induced uropathy8、Ketamine-induced vesicopathy1、 Ketamine-associated bladder dysfunction9等。
病患以年輕人為主，有長期規則或間歇性吸食 K 他命的習慣， 常以下泌尿道症狀表現， 臨床 上，若有因上述症狀而反覆就醫的患者，就需 高度懷疑罹患此病。
流行病學統計
各國濫用 K 他命的狀況， 以年輕人為主，
在性別上並無差異1。根據英國於 2007 年時的統 計報告，約有 0.8% 的 16 歲至 24 歲族群，曾使用 過 K 他命10。而澳洲的報告，使用 K 他命的盛行
率在 20 歲至 29 歲間最高11。近期的報告指出，
因 K 他命濫用而造成泌尿道症狀者， 約 20% 至
30%12,13,14。其中一份英國的調查指出：1285 名
近一年中有使用 K 他命的群眾， 有泌尿道症狀 者共 340 名， 佔 26.6%12。 至於要使用多久， 劑 量多少，才會產生膀胱功能變化，目前並無共 識；台灣三軍總醫院蔡醫師等人曾報告 11 位病 例，發現病患大概在使用一個月後就感覺有症 狀，而一年後症狀就更為明顯9；Mak 等人15針 對香港 66 名平均年紀 18 歲的 K 他命吸食者進行 分析， 其報告結果顯示， 如果每周接觸 K 他命 至少 3 次或更多，而且時間長達兩年以上，就可 能產生膀胱功能異常且造成令人困擾症狀。
臨床表現
病 人 常 以 明 顯 血 尿、 排 尿 困 難、 下 腹 疼 痛、尿急、頻尿、夜尿或尿失禁等下泌尿道症 狀表現為主，女性有時會有下體疼痛感，當有 嚴重感染時，會有發燒與腰痛症狀。
臨床檢驗發現
在 K 他命濫用者的尿液中，可檢出高濃度 的 ketamine 與其活性代謝物 norketamine16。一般 患者，尿液檢查分析常有膿尿與血尿，少部分 病人會有蛋白尿。尿液培養多為陰性反應，所 以常以無菌性膿尿 (sterile pyuria) 表現。 肌酸酐 (creatinine) 會因有急性腎損傷或慢性腎臟病而升 高。有些人血紅素會降低，若白血球數升高或 減少，應考慮感染的可能性，而嗜酸性白血球 (eosinophil) 比例並無增加。 有病例報告， 肝功 能檢查可能異常，血清轉氨酶 (AST，ALT) 會上 升6,17。一般自體免疫檢查，包含補體、免疫球 蛋白與部分抗體，大都是正常。
影像放射尿動力學檢查報告
超 音 波 下， 較 嚴 重 的 病 患 會 有 雙 側 腎 水 腫、 輸 尿 管 擴 張、 膀 胱 壁 增 厚 與 腎 乳 突 壞 死 (renal papillary necrosis)1,18， 有些病例報告， 總 膽管 (common biliary tract) 會稍微擴大6。靜脈腎 盂攝影顯示：不規則膀胱壁合併假性憩室、輸 尿管膀胱交接處狹窄、雙側腎水腫、輸尿管擴
張7與萎縮性膀胱1。尿動力學檢查有膀胱容量 縮小和逼尿肌過動 (detrusor overactivity)。 電腦 斷層同樣可以看出雙側腎水腫、輸尿管擴張、
膀胱壁增厚與腎乳突壞死，甚至可看出膀胱周 圍發炎與近膀胱處輸尿管狹窄8。
膀胱鏡與病理學發現
膀胱鏡檢是很重要的初步檢查，排除可能 血尿的其他原因，如膀胱癌等；但有些症狀較 嚴重的患者，常無法忍受膀胱鏡檢查，甚至拒 絕放置導尿管。廣泛性或多處性的膀胱內膜泛 紅、發炎、潰瘍與出血斑是膀胱鏡檢常見的變 化。尿液細胞學檢查為陰性反應。膀胱切片病 理學報告，有潰瘍、發炎與纖維化發現，與間 質性膀胱炎的表現相同18，有趣的是浸潤的白血 球常以嗜酸性白血球為主2，與嗜酸性細胞膀胱 炎 (eosinophilic cystitis) 相同， 但臨床上， 周邊 血液檢查並無嗜酸性白血球過多現象，這是可 以與嗜酸性細胞膀胱炎做區分的地方1。
致病機轉
確實致病機轉到現在為止並不清楚，但目 前有幾種假說。第一種為直接毒性效果：其尿 中 ketamine 與 norketamine 對膀胱與輸尿管的黏 膜直接造成刺激2,4。第二種為微小血管侵入效 果： 也是由尿中 ketamine 與其代謝物進入膀胱 微小血管中造成組織缺血與纖維化1,4，甚至有 些人認為，可透過微小血管進入腎臟，造成腎 乳突壞死18。第三種為間接性影響神經與神經傳 導 : 推測 ketamine 間接藉由病生理改變，影響神 經肌肉活性與減少神經纖維19。第四種為自體免 疫反應假設，類似間質性膀胱炎成因4,14。
診斷
病人有明顯的下泌尿道症狀和 K 他命吸食 習慣， 且查無其他致病原因， 就應該考慮是 K 他命濫用之泌尿道病變1。
治療
停 止 K 他 命 濫 用 是 緩 解 臨 床 症 狀 與 防 止 腎臟持續惡化最好的治療1,20。 如果只是早期
功能異常， 在完全停止使用 1 年後， 有機會恢 復正常7,15。 抗生素與類固醇投予是無效的2。 口 服 Pentosan Polysulfate (Elmiron®) 與 膀 胱 內 注 入 玻 尿 酸 (Intravesical instillation of Hyaluanic acid) 治 療， 修 補 膀 胱 內 膜， 兩 者 都 有 助 於 緩 解疼痛與不適感，其理論根據為膀胱醣胺聚多 醣 (glycosaminoglycans) 的 流 失 與 受 損， 造 成 表皮細胞不通透性受到影響1， 使細菌與有毒 物質容易穿透此層，刺激膀胱壁造成疼痛感。
當阻塞性問題而造成腎臟功能受到影響時，泌 尿外科介入治療是需要的，包含膀胱以水擴張 術 (Cystoscopic hydrodilatation)， 雙 J 輸 尿 管 導 管 (Double J ureteral catheter)， 經 皮 腎 造 口 術 (Percutaneous nephrostomy) 等， 甚 至 有 無 法 忍 受或難處理的症狀時，可考慮膀胱擴張成型術 (Augmentation Cystoplasty)17。 如果腎功能一直 惡化下去，透析療法就可能無法避免。
預後
由 於 致 病 機 轉 不 明， 目 前 對 於 何 種 的症 狀表現後，會造成不可逆的反應，並不是很清 楚1。但可以肯定的是不間斷吸食 K 他命，將造 成更嚴重的症狀，並持續腎功能惡化。
結語
吸 食 K 他 命 已 被 證 實 會 造 成 泌 尿 道 病 變 與腎損傷，其疾病特色整理如表一。患者一開 始以下泌尿道症狀為主，之後發生萎縮性膀胱 合併尿容量減少與雙側腎水腫，甚至進展成末 期腎病變。其致病機轉，目前並不清楚，而暴 露於 K 他命多少時間與劑量， 會造成此傷害也 無定論。 停止 K 他命濫用是目前公認最好的治 療方式。治療此病是需要多科醫師與跨領域專 家來幫忙，包含泌尿外科、腎臟內科與精神科 醫師，也需要心理師與社工師協助。年輕人因 一時的好奇，而欲罷不能，不僅造成個人的痛 苦，也成了整個社會的負擔。台灣目前在這方 面的問題是嚴重的，我們需要以嚴肅的心情看 待此事，結合政府與民間的力量，加強宣導，
鼓勵正當休閒活動， 來降低青少年濫用吸食 K 他命。
參考文獻
1. Middela S, Pearce I. Ketamine-induced vesicopathy: a litera- ture review. Int J Clin Pract 2011; 65: 27-30.
2. Shahani R, Streutker C, Diskson B, Stewart RJ. Ketamine- associated ulcerative cystitis: a new clinical entity. Urology 2007; 69: 810-2.
3. 莊淑棻、 吳守謙、 蔡文瑛、 李志恆、 劉瑞厚， 等。 臺 灣地區查獲之 MDMA 和 Ketamine 毒品分析。 台灣衛誌 2005; 24: 264-73.
4. Wei TB, Yang JR, Yin Z, Guo Q, Liang BL, Zhou KQ.
Genitourinary toxicity of ketamine. Hong Kong Med J 2013;
19: 341-8.
5. Chen CH, Lee MH, Chen YC, Lin MF. Ketamine-snorting associated cystitis. J Formos Med Assoc 2011; 110: 787-91.
6. Venyo A, Benatar B. Severe lower urinary tract symptoms associated with bilateral hydronephrosis and renal impairment: A case report of ketamine abuse uropathy with a review of the literature. WebmedCentral Urology 2012; 3:
WMC002969.
7. Chiew YW, Yang CS. Disabling frequent urination in a young adult. Kidney Int 2009; 76: 123-4.
8. Huang LK, Wang HJ, Shen SH, Lin TL, Chang CY. Evalua- tion of the extent of ketamine-induced uropathy: the role of CT urography. Postgrad Med J 2014; 90: 185-90.
9. Tsai TH, Cha TL, Lin CM, et al. Ketamine-associated bladder dysfunction. Int J Urol 2009; 16: 826-9.
10. McCambridge J, Winstock A, Hunt N, Mitcheson L. 5-Year trends in use of hallucinogens and other adjunct drugs among UK dance drug users. Eur Addict Res 2007; 13: 57-64.
11. Degenhardt L, Dunn M. The epidemiology of GHB and ketamine use in an Australian household survey. Int J Drug Policy 2008; 19: 311-6.
12. Winstock AR, Mitcheson L, Gillatt DA, Cottrell AM. The prevalence and natural history of urinary symptoms among recreational ketamine users. BJU Int 2012; 110: 1762-6.
13. Muetzelfeldt L, Kamboj SK, Rees H, Taylor J, Morgan CJ, CurranHV. Journey through the K-hole: phenomenological aspects of ketamine use. Drug Alcohol Depend 2008; 95:
219-29.
14. Chu PS, Ma WK, Wong SC, et al. The destruction of the lower urinary tract by ketamine abuse: a new syndrome?
BJU Int 2008; 102: 1616-22.
15. Mak SK, Chan MT, Bower WF, et al. Lower urinary tract changes in young adults using ketamine. J Urol 2011; 186:
610-4.
16. Moore KA, Sklerov J, Levine B, et al. Urine concentrations of ketamine and norketamine following illegal consumption.
J Anal Toxicol 2001; 25: 583-8.
17. Venyo A, Benatar B. A Review of the Literature on Keta- mine-Abuse-Uropathy. WebmedCentral Urology 2012; 3:
WMC003048.
18. Chu PS, Ma WK, Wong SC, et al. The destruction of the lower urinary tract by ketamine abuse: a new syndrome?
BJU Int 2008; 102: 1616-22.
19. Yeung LY, Rudd JA, Lam WP, Mak YT, Yew DT. Mice are prone to kidney pathology after prolonged ketamine addic- tion. Toxicol Lett 2009; 191: 275-8.
20. Nomiya A, Hiroaki Nishimatsu H, Homma Y. Interstitial cystitis symptoms associated with ketamine abuse: The first Japanese case. Int J Urol 2011; 18: 735.
表一：K他命之腎泌尿損傷臨床特色
臨床表現 特色
接觸史 長期吸食 K 他命
常見症狀 排尿困難、下腹疼痛、尿急、頻尿、明顯血尿 實驗室檢驗
尿液 膿尿 ( 無菌性為主 )、血尿 血液 貧血、腎功能異常 影像放射報告
超音波 腎水腫、輸尿管擴張、膀胱壁增厚
靜脈腎盂攝影 不規則膀胱壁合併假性憩室、腎水腫、輸尿管擴張、萎縮性膀胱 電腦斷層 腎水腫、輸尿管擴張、腎乳突壞死、膀胱壁增厚、膀胱周圍發炎 尿動力檢查 膀胱容量縮小、逼尿肌過動
膀胱鏡發現 膀胱內膜泛紅、發炎、潰瘍、出血斑
病理學報告 潰瘍、發炎、纖維化、常與間質性膀胱炎表現相同 致病機轉 目前不清楚
治療 停止 K 他命濫用、口服 Pentosan Polysulfate 與膀胱內注入玻尿酸治療，可緩解泌尿道症狀、外科介 入泌尿道阻塞治療
Ketamine Abuse-Induced Uropathy and Kidney Injury
Wen-Ding Hsu
1, and Chih-Kang Chiang
2,31
Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, New Taipei City Hospital, New Taipei City, Taiwan;
2
Graduate Institute of Toxicology, National Taiwan University, College of Medicine;
3
Department of Integrated Diagnostics and Therapeutics, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan
Ketamine has been applied for anesthetics both in veterinary and human medicine since 1960s. Because Ketamine can easily lead to dissociative illusion, it quickly becomes the commonly preference among young drug abusers in recent decades. Ketamine abusers frequently encounter bladder dysfunction, uropathy and kidney injury, which derived from the adverse effects of Ketamine with unknown mechanisms. The patients usually present lower urinary tract symptoms, including lower abdominal pain, urgency, dysuria, frequency and frank hematuria. Small bladder capacity, bladder wall thickening, hydronephrosis and renal tubulointerstitial injury are obviously detected by image, laboratory and pathological studies. Cessation of Ketamine abuse is the best way to prevent the progressive deterioration of renal function and treat the intractable urinary symptoms. Multi-disciplinary team approach is an important strategy to manage the Ketamine abuse-induced uropathy. (J Intern Med Taiwan 2015; 26: 30-34)
