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2018 年美國糖尿病學會針對糖尿病腎病變之標準治療建議

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(1)

2018

年美國糖尿病學會針對糖尿病腎病變之 標準治療建議

郝立智1,9  張雅椅1  楊純宜2  吳鈴鳳3  徐仁愛3 林玉萍4  譚宏斌5  奚明德6,9  王志龍7  吳明瑞8

高雄榮總台南分院 1新陳代謝科 3護理部 4營養科

5精神科 6病理檢驗科 7院本部 8腎臟科

2台南奇美醫院 內科部新陳代謝科

9中華醫事科技大學

摘 要

本次標準治療建議增加了一張新表格 ( 表一 ),該表格結合了慢性腎臟疾病分期和每個階 段適當的腎臟相關照護的信息。新的表二列出了慢性腎臟疾病併發症的描述以及相關的醫學 和實驗室評估。包括了一個關於急性腎損傷的新章節。討論了具體的降血糖藥物對腎臟疾病 的延遲和進展的影響,並參考了最近以檢測腎功能之效應作為次要結果的 CVOT 試驗 (Car- diovascular Outcome Trial)。

關鍵詞:糖尿病腎病變(Diabetic kidney disease, DKD) 急性腎損傷(Acute kidney injury, AKI)

美國糖尿病學會(American Diabetes Association, ADA)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)

前 言

糖尿病腎病變 (DKD) 是許多國家造成腎衰 竭最常見的原因,其早期特徵是尿液中白蛋白排 出率增加,而良好的血糖、血壓和血脂控制可 以減少或減緩腎病變的惡化。這篇文章是取材 自 2017 年 12 月 8 日美國糖尿病學會發布的「標 準化糖尿病照護,2018 年」的第十章糖尿病微 小血管併發症和足部照護章節部分1,討論如何 照護糖尿病腎病變。美國糖尿病學會 (ADA) 出 版的“糖尿病醫療照護標準”包括 ADA 目前的

臨床操作建議,旨在提供糖尿病照護的組成部 分,一般治療目標和指南,以及評估照護品質的 工具。ADA 專業操作委員會的成員是多學科的 專家委員,負責每年更新“照護標準”,或必要 時視需求更頻繁地更新。有關 ADA 標準,陳述 和報告的詳細描述以及 ADA 臨床操作建議的證 據分級系統,請參閱美國糖尿病學會糖尿病照護 2018 年 1 月;41 ( 增 刊 1):S1–S156。(https://

doi.org/10.2337/dc18-S008)1。希望評論“糖尿病 照護標準”的讀者也可以在 professional.diabetes.

org/SOC 上進行評論。

聯絡人:吳明瑞 通訊處:台南市永康區復興路427 號 高雄榮總台南分院內科部腎臟科

(2)

建 議

根據美國糖尿病學會 ADA 的實證醫學分級 系統,將過去相關文獻作一系列技術性評論,

而作出不同等級的建議2

(A) Level evidence 有力的支持證據 (B) Level evidence 不少的支持證據 (C) Level evidence 有限的支持證據 (E) Expert consensus 專家共同意見

治療建議

一、篩選

. 針對第 1 型糖尿病人患病 ≥ 5 年以上,和所 有患有第 2 型糖尿病的患者,以及在所有合 併有高血壓的患者,至少一年一次,評估尿 中的白蛋白,例如,單次測量尿中白蛋白與 肌酸酐的比值 (urine albumin to creatinine ratio, UACR) 和腎小球濾過率的估計值 (eGFR)。(B)

二、治療

. 積極血糖控制以降低糖尿病腎病變的風險或 減緩其惡化。(A)

. 積極血壓控制以降低糖尿病腎病變的風險或 減緩其惡化。(A)

. 對於非透析依賴型糖尿病腎病變患者,膳食 蛋白質攝入量應為每天約 0.8 克 / 公斤體重 ( 建議每日攝入量 )。對於透析患者,應考慮 攝入更高量的膳食蛋白質。(B)

. 在非妊娠糖尿病和高血壓的患者,無論是血 管張力素轉換酶抑制劑 (ACEI) 或血管張力素 受體阻斷劑 (ARB) 被建議用於那些具有中度 升高的 UACR (30-299 mg/ g Cr) (B) 和強烈建 議用於那些UACR ≥300 mg/ g Cr 和 / 或 eGFR

<60 mL / min / 1.73m2的患者。(A)

. 當使用 ACEIs、ARBs 或利尿劑時,應定期監 測血清肌酸酐及鉀離子,以確定血清肌酸酐 升高或鉀離子變化。(B)

. 持續監測那些使用 ACEI 或 ARB 治療而患有 白蛋白尿的患者的 UACR 是合理的,可以評 估對糖尿病腎病變的治療和進展的反應。(E)

. 血壓正常,UACR 正常 (<30 mg / g Cr),eGFR

正 常 的 糖 尿 病 患 者, 不 推 薦 使 用 ACEI 或 ARB 來預防糖尿病腎病變。(B)

. 當 eGFR<60 mL / min / 1.73 m2,評估和處理 慢性腎臟疾病的潛在併發症。(E)

. 如果 eGFR<30 mL / min / 1.73 m2,則應將患 者轉診至腎臟科評估腎臟替代治療。(A)

. 對腎臟疾病的病因不確定性、處理有困難和 腎臟疾病快速惡化的,應及時將患者轉診到 對腎臟疾病有照護經驗的腎臟科醫師。(B)

糖尿病腎病變的流行病學

慢性腎臟病 (CKD) 的診斷是靠持續存在有 升高的尿白蛋白排泄 ( 白蛋白尿 )、低 eGFR、

或 其 他 腎 損 害 的 表 現3,4。 糖 尿 病 腎 病 變, 或 CKD 歸因於糖尿病本身,發生在 20-40% 有糖 尿病的患者身上3,5-7。糖尿病腎病變通常發生在 第 1 型糖尿病有 10 年的病程之後,但可能存在 於第 2 型糖尿病剛被診斷時。糖尿病腎病變可 以發展為需要血液透析或腎移植的終末期腎病 變 (ESRD),並且是美國 ESRD 的主要原因8 此外,在第 1 型或第 2 型糖尿病患者中,CKD 的存在會顯著增加心血管疾病的風險9

評估白蛋白尿和腎小球濾過率的估 計值

白 蛋 白 尿 的 篩 選 可 以 很 容 易 地 進 行, 通 過在隨機點收集尿中的白蛋白與肌酸酐比率 (UACR)3,4。定時或 24 小時的收集比較麻煩,對 預測或準確性的助益不大。在沒有同時測量尿 肌酸酐 (Cr) 的情況下,隨機點收集尿單獨測量 白蛋白是較便宜的 ( 不管是通過免疫測定還是 通過使用特異於白蛋白尿的敏感性試紙測試 ),

但是容易受到假陰性和假陽性測定的影響,由 於水合作用引起的尿液濃度的變化造成。正常 UACR 通常定義為 <30 mg / g Cr,尿白蛋白排 泄增加定義為≥30mg / g Cr。然而,UACR 是一 種連續的測量,正常和異常範圍內的差異與腎 臟和心血管結局有關9-11。此外,由於尿白蛋白 排泄的生物學變異性,在考慮病人患有蛋白尿 之前,在 3 至 6 個月期間收集的三個 UACR 標 本中的兩個應該是異常的。24 小時內運動、感

(3)

染、發燒、充血性心臟衰竭、明顯的高血糖、

月經和明顯的高血壓可能與腎臟損傷無關但是 會升高 UACR。

eGFR 應使用經驗證的公式並從血清 Cr 計 算得出。慢性腎臟疾病流行病學協作 (CKD-EPI) 方程式通常是優選的4。實驗室常規報告使用 血清 Cr 來計算 eGFR,eGFR 計算器可從 http://

www.nkdep.nih.gov 獲得。eGFR <60 mL / min / 1.73 m2通常被認為是異常的,儘管臨床診斷的 最佳閾值是有爭議的12。尿白蛋白排泄和 eGFR 隨時間變化每個人不同,並且不正常的結果應 該被確認並做 CKD 分級3,4

糖尿病腎病變的診斷

糖尿病腎病變的臨床診斷通常是基於白蛋 白尿的存在和 / 或 eGFR 降低而沒有其他腎損害 的主要原因的徵兆或症狀。糖尿病腎病變的典 型表現被認為包括糖尿病的長期持續時間、視 網膜病變、沒有血尿的白蛋白尿和漸進性腎病 變。然而,第 2 型糖尿病患者在診斷或沒有視 網膜病變時可能就存在有 CKD 徵兆,而第 1 型 和第 2 型糖尿病中經常報告 eGFR 降低但並無 白蛋白尿,在美國隨著糖尿病患流行率的上升 而變得更加常見5,6,13,14

活性尿沉渣 ( 包含紅血球或白血球或細胞 柱狀體 casts),迅速增加的白蛋白尿或合併腎病 症候群,eGFR 迅速下降,或無視網膜病變 ( 在 第 1 型糖尿病 ),可能暗示存在著腎臟疾病的替 代或附加的原因。對於有這些特徵的患者,應 考慮轉診至腎臟科醫師進一步診斷,包括考慮 作腎臟切片的可能性。第 1 型糖尿病患者很少 發生沒有視網膜病變的腎臟疾病。在第 2 型糖 尿病中,腎臟切片證實視網膜病變僅對糖尿病 引起的 CKD 具有中等敏感性和特異性15

第 1-2 期 CKD 定 義 為eGFR≥60mL / min / 1.73 m2的 腎 損 害 證 據 ( 通 常 為 白 蛋 白 尿 ),

而 第 3-5 期 CKD 則 定 義 為 逐 漸 降 低 的 eGFR 範 圍16( 表 一 )。 最 近, 腎 病: 改 善 全 球 結 局 (KDIGO) 建議採用更全面的 CKD 分期,納入白 蛋白尿並與心血管疾病 (CVD) 和 CKD 的進展 風險有更密切的相關性4。但目前尚未確定應用 更複雜的系統是否有助於臨床照護或改善健康 結果。

急性腎損傷

急性腎損傷 (AKI) 通常是經由血清 Cr 的快 速升高來診斷,這在很短時間內也反映為 eGFR 的 快 速 下 降。 糖 尿 病 患 者 的 AKI 風險高於無

表一:慢性腎臟病分期及相對應的腎臟照護重點1

慢性腎臟病分期+ 腎臟相關照護的重點

分期 估算的腎絲球過濾率 ( 毫升 / 分鐘 /1.73 平 方公尺 )

腎臟受損 的證據 *

診斷腎臟 傷害的原因

評估及治療慢性 腎臟病惡化的危 險因子 **

評估及治療慢性 腎臟病的併發症

***

準備腎臟 替代療法

無慢性腎臟病

的臨床證據 ≧ 60 -

1 ≧ 90 + V V

2 60-89 + V V

3 30-59 +/- V V V

4 15-29 +/- V V V

5 < 15 +/- V V

+慢性腎臟病第 1 期和第 2 期的定義是有腎臟受損的證據 (+),而慢性腎臟病第 3 期到第 5 期的定義是估算的腎絲球過濾 率下降,不一定有腎臟受損的證據 (+/-)。

* 腎臟受損最常以白蛋白尿 ( 尿液白蛋白和尿液肌酐酸比值≧ 30 毫克 / 克 肌酐酸 ) 來表現,但也包括腎小球性血尿、尿 液沉渣檢查的其他異常、放射學影像的異常、或其他表徵。

** 慢性腎臟病惡化的危險因子包括血壓升高、高血糖、及白蛋白尿。

*** 見表二。

(4)

糖尿病患者17。AKI 的其他危險因素包括既往 存在的 CKD、使用可引起腎損傷的藥物 ( 例如 NSAIDs)、以及使用改變腎血流量和腎內血流動 力學的藥物。特別是許多抗高血壓藥物 ( 例如利 尿劑、ACEI 和 ARBs) 可以減少血管內容量、

腎血流量和 / 或腎小球過濾能力。有人擔心,

鈉 - 葡萄糖協同轉運蛋白 2 (SGLT2) 抑制劑可 能經由體液減少而促進 AKI 的產生,特別是當 與利尿劑或其他減少腎小球過濾能力的藥物聯 合使用時。然而,從現有的臨床試驗和觀察性 研究證據表明,SGLT2 抑制劑並不會顯著增加

AKI18,19。及時發現和治療 AKI 是相當重要的,

因為 AKI 和進行性的 CKD 以及其他不良健康 結局的風險增加有關20

監 控

應定期監測白蛋白尿和 eGFR,以便及時診 斷糖尿病腎病變,監測糖尿病腎病變的進展,

偵 測 包 括 AKI 在內的累加性腎臟疾病、評估 CKD 併發症風險、適當的給藥劑量、確定是否 需要腎臟科轉診。如上所述,在患有腎臟病的 人群中,白蛋白尿和 eGFR 可能由於糖尿病腎 病變的進展、腎臟病的各別單獨累加原因、AKI 或藥物的其它作用而發生改變。使用 ACEI、

ARB 和利尿劑治療的患者,血清鉀離子也應該 監測,因為這些藥物會導致高血鉀症或低血鉀 症,這是與心血管風險和死亡率相關21-23。對 於 eGFR <60 mL / min / 1.73 m2的患者,應確認 合適的用藥劑量,並盡量減少腎毒素暴露 ( 例如 NSAIDs 和碘化對比劑 ),並評估潛在的 CKD 併發症。

在診斷病人有白蛋白尿之後,需要每年定 量評估病人的白蛋白排泄情形,給予 ACEI 或 ARB 治 療, 以 及 達 到 血 壓 控 制 目 標, 這 是 一 個爭論的話題。持續的監測可以評估治療反應 和疾病的進展,並有助於評估對 ACEI 或 ARB 治 療 的 順 從 性。 此 外, 在 ACEI 或 ARB 治 療 第 2 型糖尿病的臨床試驗中,降低患有蛋白尿

≥300mg / g Cr 的病人的蛋白尿之後,發現與改 善腎功能和心血管預後有關,因此有人建議調 整藥物以使 UACR 減到最小。然而,這種方法

尚未經過前瞻性試驗的正式評估。在第 1 型糖 尿病中,白蛋白尿的緩解可能會自發性發生 , 但 是世代研究評估白蛋白尿的變化與臨床結果的 關聯有不一致的結果報告24,25。CKD 併發症的 流行率與 eGFR 相關,當 eGFR <60 mL / min / 1.73 m2時,對 CKD 的併發症進行篩檢是適當 的 ( 表二 )。在有可能進展為 ESRD 的患者中,

早期接種 B 型肝炎病毒的疫苗是適當的。

處置介入

一、營養

對於非透析依賴性糖尿病腎病變患者,膳 食蛋白質攝入量應為每天約 0.8 公克 / 公斤體重 ( 每日建議允許量 )3。與較高水平的膳食蛋白質 攝入量相比,這一水平減緩了腎小球過濾率的 下降,並且隨著時間的推移,這一現象的影響 更大。膳食蛋白質攝入量的增加 ( 每天蛋白質攝 入熱量 > 20%,或者每天攝入量 > 1.3 公克 / 公 斤體重 ) 與白蛋白尿增加、加快的腎功能損失 和心血管疾病死亡率有關,因此應該避免。不 建議將膳食蛋白量減少到推薦的每日 0.8 公克 / 公斤體重以下,因為它不會改變血糖測量值、

心血管風險測量值或 GFR 的下降過程。在透析 中,蛋白質能量消耗是常見的,因此增加膳食

表二:慢性腎臟病的併發症1 併發症 醫療及實驗室評估 血壓升高 血壓、體重

體液過載 病史、身體評估、體重 電解質異常 血清電解質

代謝性酸中毒 血清電解質

貧血 血紅素;如果必要,可檢驗血清鐵 代謝性骨疾病 血清鈣、磷、副甲狀腺素、25- 羥基

維生素 D

慢性腎臟病的併發症通常在估算的腎絲球過濾率下降 至小於 60 毫升 / 分鐘 /1.73 平方公尺 ( 慢性腎臟病第 3 期,甚至更差 ),才會變得明顯,而且隨著慢性腎臟病 的惡化,會變得更常見及更嚴重。在每次臨床接觸時,

都應該評估血壓升高及體液過載;實驗室評估則通常在 慢性腎臟病第 3 期時每 6 到 12 個月執行一次、慢性腎臟 病第 4 期時每 3 到 5 個月執行一次、慢性腎臟病第 5 期 時每 1 到 3 個月執行一次、或在治療當中評估症狀或改 變時有需要就執行一次。

(5)

蛋白質攝入量可能是幫助保持肌肉質量和功能 所必需的。

對 於 一 些 糖 尿 病 患 者, 飲 食 鈉 的 限 制 對 於控制血壓和降低心血管的風險可能是有用 26,並且飲食鉀的限制以控制血清鉀濃度可 能是必要的17,21-23。對於 eGFR 降低的患者,這 些介入措施可能是最重要的,因為尿鈉和尿鉀 的排泄可能會受損。飲食中鈉和鉀攝入量應根 據病人的合併症、藥物使用、血壓、和實驗室 數據進行個別化的建議。

二、血糖的控制

密集的血糖控制以達到接近正常血糖值的 目標已在大規模的前瞻性隨機研究中被證明可 以延遲第 1 型27,28和第 2 型糖尿病患者3,29-34 蛋白尿的發作、惡化以及 eGFR 的降低。在第 1 型糖尿病控制與併發症試驗 (DCCT) / 糖尿病介 入與併發症流行病學 (EDIC) 研究中單獨使用胰 島素降低血糖,以及使用多種藥物於第 2 型糖 尿病的臨床試驗中,皆支持血糖控制本身有助 於預防糖尿病腎病變及其惡化的結論。對糖尿 病腎病變的降血糖治療作用有助於確定 A1C 的 達標點。

糖尿病腎病變的存在影響了積極血糖控制 和一些特定降血糖藥物的風險和益處。在以控 制第 2 型糖尿病心血管風險的試驗 (ACCORD) 中,密集的血糖控制的不利影響 ( 低血糖和死亡 率 ) 在腎病變患者中增加35,36。此外,在第 2 型 糖尿病至少有 2 年以上的滯留時間 (lag time),

在第 1 型糖尿病超過 10 年的強化血糖控制的效 果,呈現出改善 eGFR 的結果33,37,38。因此,在 一些普遍患有糖尿病腎病變和有實質性合併症 的患者,目標 A1C 值可能較不積極3,39

三、特定的降血糖藥物

一些降血糖藥物對腎臟也有直接作用,也 就是不經由血糖介入。例如,SGLT2 抑制劑經 由獨立的血糖機制,可以減少腎小管葡萄糖再 吸收、減重、降低全身的血壓、減少腎小球內 壓和白蛋白尿和減慢 GFR 損失19,40-42。昇糖素 類似胜肽 -1 (Glucagon-like-peptide-1, GLP-1) 受

體促進劑和二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制劑也有對 腎臟的直接作用,並且已經被報導與安慰劑相 比較可以改善腎臟病變的預後43-46

一 些 用 在 第 2 型 糖 尿 病 的 心 血 管 疾 病 高 危群或已存在心血管疾病患者的大型心血管預 後事件試驗 ( 第 2 型糖尿病患者的 EMPA-REG 結 果 [BI 10773 (empagliflozin) 心 血 管 預 後 事 件 試 驗 ],CANVAS [canagliflozin 心 血 管 評 估 研 究 ],LEADER [liraglutide 在 糖 尿 病 中 的 作 用 和 效 果: 評 估 心 血 管 預 後 結 果 - 長 期 評 估 ] 和 SUSTAIN-6 [ 在 第 2 型 糖 尿 病 受 試 者 評 估 semaglutide 的心血管和其他長期預後結 果的試驗 ] ) 檢查腎臟的效果當作次要預後結

果分析42,43,46,47。具體而言,與安慰劑相比,

empagliflozin 降低了 39% 腎臟病變的發生或腎 臟病變惡化的風險 (UACR> 300 mg / g Cr,血 清 Cr 升高兩倍以上,終末期腎病或因為 ESRD 死 亡 ), 伴 有eGFR≤45mL/ min / 1.73m2患 者 的 血 清 Cr 升 高 兩 倍 以 上 的 風 險 下 降 44%;

canagliflozin 降低 27% 白蛋白尿的進展風險,並 降低 40% eGFR 的下降風險,以及 ESRD 或因 為 ESRD 而死亡的風險;liraglutide 降低 22% 腎 臟病變的新發生或惡化的風險 ( 持續性 UACR>

300 mg / g Cr,血清 Cr 升高兩倍以上,ESRD 或因為 ESRD 死亡 );並且 semaglutide 減少了 36% ( 每個 P<0.01) 腎臟病變的發生或腎臟病變 惡化的風險 ( 持續性 UACR> 300 mg / g Cr,血 清 Cr 升高兩倍以上或 ESRD)。尚需要額外的主 要腎臟預後試驗來確定特定的降血糖藥物是否 能改善腎臟病變的預後。

糖 尿 病 腎 病 變 患 者 有 心 血 管 事 件 的 高 風 險,並且一些 SGLT2 抑制劑和昇糖素類似胜 肽 -1 (Glucagon-like-peptide-1, GLP-1) 受 體 促 進劑已經顯示出心血管的益處。也就是說,在 EMPA-REG OUTCOME、CANVAS 和 LEADER 的 試 驗 中,empagliflozin、canagliflozin 和 liraglutide 與安慰劑相比較,分別降低心血管事 件的主要結果。所有這些試驗都包括大量腎臟 病變患者 ( 例如,EMPA-REG OUTCOME 中白 蛋白尿的基本罹病率為 53%),一些心血管預後 終點試驗 (CANVAS 和 LEADER) 通過基於白蛋

(6)

白尿或降低的 eGFR 的合格標準,也包括大量 腎臟病變患者。SGLT2 抑制劑的降血糖效果受 eGFR 的鈍化影響19,47。然而,不管參與者本來 有或沒有腎臟病變,empagliflozin、canagliflozin 和 liraglutide 的心血管益處是類似的42,43,47,48

隨著 eGFR 的減少,藥物劑量可能需要修 3。美國食品藥物管理局 (FDA) 修訂了 2016 年使用二甲雙胍 (metformin) 治療糖尿病腎臟病 變的指南49,建議使用 eGFR 代替血清 Cr 來指 導治療並擴大腎病患者群考慮使用 metformin 治 療。經修訂的 FDA 指南指出,metformin 禁止 使 用 在 eGFR <30 mL / min / 1.73 m2的 患 者,

在 服 用 metformin 時 應 監 測 eGFR, 當 eGFR 下 降 <45 mL / min / ml 時 應 重 新 評 估 繼 續 使 用 metformin 治 療 的 益 處 和 風 險。 eGFR <45 mL / min / 1.73 m2的 患 者 不 應 一 開 始 就 使 用 metformin,並且 eGFR 在 30-60 mL / min / 1.73 m2的患者在接受碘造影成像過程中或之前,應 暫時停用 metformin。其他降血糖藥物也需要在 低 eGFR 時適度調整劑量或停藥3

四、心血管疾病和血壓的控制

高血壓是糖尿病腎病變發展和惡化的強大 危險因素50。抗高血壓治療降低了白蛋白尿的

危險51-54,並且在患有第 1 型或第 2 型糖尿病

已併發糖尿病腎病變的病人 (eGFR <60 mL / min / 1.73 m2UACR≥300 毫克 / 克 CR),ACEI 或 ARB 治療可以降低惡化為 ESRD 的風險55-57 此外,抗高血壓治療降低了心血管事件的風險

51

一般建議血壓控制 <140 / 90mmHg,以降 低糖尿病患者的 CVD 死亡率和減緩 CKD 的進 54。根據個體預期的益處和風險,可以考慮 降低血壓目標 ( 例如 <130/80 mmHg)。糖尿病腎 病變患者的 CKD 和 CVD 進展風險增加 ( 特別 是那些有白蛋白尿者 ),因此在某些情況下可能 適用於降低血壓的目標值。

ACEI 或 ARBs 是糖尿病、高血壓、eGFR

<60 mL / min / 1.73 m2UACR≥300 mg / g Cr 患者血壓治療的首選藥物,因為它們已經被證 明可以有效預防 CKD 的惡化55-58。在一般情況

下,ACEI 和 ARB 被認為具有類似的益處59,60 和風險。在白蛋白尿值較低 (30-299 mg / g Cr) 的情況下,ACEI 或 ARB 治療已被證明可以降 低惡化至更嚴重的白蛋白尿(≥300mg / g Cr) 和 降低心血管事件,但尚未被證實可以防止進入

ESRD58,61。雖然 ACEI 或 ARBs 經常用於沒有

高血壓的白蛋白尿患者,但在這種情況下目前 還沒有進行臨床試驗以確定這是否可以改善腎 臟結果。

若 沒 有 腎 臟 疾 病,ACEI 或 ARBs 可 用 於 控制血壓,但可能不會優於其他種經證實有效 的抗高血壓治療藥物,包括 thiazide-like 利尿 劑和 dihydropyridine CCB ( 二氫吡啶類鈣通道 阻斷劑 )62。在一項第 2 型糖尿病患者具有正常 白蛋白尿排泄的試驗中,ARB 能減少或抑制白 蛋白尿的發生,但卻會增加心血管事件的發生 63。在一項第 1 型糖尿病既無白蛋白尿也無 高 血 壓 的 患 者 進 行 試 驗 時,ACEI 或 ARBs 並 不能阻止腎活檢所評估的糖尿病腎病變的發 64。因此,對於沒有高血壓的患者,並不推 薦使用 ACEI 或 ARBs 來預防糖尿病腎病變的 發生。兩項臨床試驗研究 ACEI 和 ARB 的組合 治療,發現在 CVD 或糖尿病腎病變並無效益,

並且聯合用藥有更高的不良事件發生率 ( 高血 鉀症和 / 或 AKI)65,66。因此,應該避免 ACEI 和 ARBs 合併使用。

鹽皮質激素受體拮抗劑 (spironolactone、

eplerenone 和 finerenone) 合 併 使 用 ACEI 或 ARBs 仍然是一個值得關注的領域。鹽皮質激 素受體拮抗劑對於頑固性高血壓的治療是有效 的,在短期研究中,已經證明可以降低糖尿病 腎病變的白蛋白尿,並且可能有額外的心血管

益處67-69。然而,雙重合併治療的高鉀血症發

作頻率會增加,在推薦這種治療之前需要更大 型和更長的臨床結果試驗支持。

五、血脂的控制

DKD 會誘發脂質代謝異常,同時脂質異常 也會造成腎臟傷害。因 DKD 之危險因子的多 樣性,脂質異常較難呈現 DKD 之預測性。因 多數臨床試驗已證實尚未接受透析的 CKD 病

(7)

人,服用 statin 能減少心血管事件和死亡率,

所 以 KDIGO 建 議 未 透 析 糖 尿 病 病 人 應 接 受 statin 治療4。2018 年美國糖尿病學會的標準治 療建議,針對已有動脈粥樣硬化性心臟血管疾 病 (ASCVD) 的糖尿病患者,應該給予高強度之 statin,控制目標為 LDL-C 低於 70mg/dL;針對 沒有 ASCVD 的糖尿病患者,則視年紀 (40 歲以 下或以上 ) 以及動脈粥樣硬化疾病危險因子,

來決定是否給予 statin,以及給予中或高強度的 statin,而 DKD 就是其中的一個危險因子70 CKD 病人的 statin 劑量應依腎臟功能作適當調 整,而接受透析前已服用 statin 的病人,在進入 透析時可繼續服用 statin。

六、轉診給腎臟科醫生

如 果 對 腎 臟 疾 病 的 病 因 存 在 不 確 定 性,

有難以解決的處理問題 ( 貧血症,繼發性副甲 狀腺功能亢進症,代謝性骨頭疾病,頑固性高 血壓或電解質紊亂 ) 或晚期腎病變 (eGFR <30 mL / min / 1.73m2) 需要討論腎臟替代療法治療 ESRD,考慮轉診給有腎臟疾病治療經驗的醫 生。轉診門檻可能因照護提供者遇到糖尿病和 腎 臟 病 患 者 的 頻 率 而 異。 當 發 現 第 4 期 CKD (eGFR≤30mL / min / 1.73 m2) 時,與腎臟病專家 進行會診協商可以降低成本,提高照護質量並 延緩洗腎透析71。然而,其他專家和照護提供 者也應該教育他們的病人關於糖尿病腎病變的 進展性質,控制好血壓和血糖的腎保存益處,

以及將來腎臟替代治療的潛在需要。有研究證 72,未接受腎臟科照護時,腎功能平均每年 降低 7.4 mL / min / 1.73 m2,而接受腎臟專科醫 師照護後,可明顯改善腎功能惡化速率至每年 降低 1.0 mL / min / 1.73 m2

七、台灣糖尿病腎病變之現況

包括台灣在內,如美、日等國末期腎臟病 的諸多原因中,40% 以上都是糖尿病引起73 台灣末期腎臟病發生率從 1990 年每百萬人口 126 人, 逐 年 上 升 到 2007 年 每 百 萬 人 口 421 人,成長超過 200%73,74。隨著糖尿病盛行率上 升,臺灣 DKD 的罹病人數也逐年增加,已成

為透析患者的主要原因74。根據臺灣健保資料 庫的研究報告,臺灣糖尿病患者的腎臟疾病盛 行率從 2000 年的 13.32%,逐年上升至 2009 年 的 15.42%,不到十年間,成長了 15% 以上。並 且接受透析的盛行率也從 2000 年的 1.50% 上升 至 2009 年的 2.46%75;1999-2012 年第 1 型糖尿 病的 DKD 累積發病率更高達 30.2%76。在 DKD 的危險因子方面,我國國家衛生院 DMIDS (Di- abetes Management through an Integrated Delivery System)77-80和國內其他研究81-84,可以發現高 A1C、A1C 變 異 度 大、 高 收 縮 壓、 高 TG、 低 HDL-C、體重過重、胰島素阻抗性大、吸菸、

不 運 動、 低 eGFR、 高 UACR、 視 網 膜 病 變、

心血管疾病、肌酸酐增加、尿酸增加、白蛋白 降低、血紅素降低、及男性、高年齡、腎臟疾 病家族史、糖尿病病期、C 型肝炎以及低教育 程度,可以預測 DKD 的發生或惡化!總結來 說,年齡、男性、腎臟疾病家族史、糖尿病病 期是不可改變的危險因子;體重過重、胰島素 阻抗性大、不運動、及吸菸是生活型態可以改 善的;低 eGFR、高 UACR、尿酸增加、低白蛋 白、或低血紅素是 CKD 的表徵;高血壓、A1C 和血脂異常是必需積極治療的危險因子85

2011 年 度 健 保 署 統 計「 全 民 健 康 保 險 初 期 CKD 醫療給付改善方案」醫療院所針對高血 壓、糖尿病或其他慢性疾病病人加以篩檢,或 經由新制成人健康檢查篩檢條件符合的病人,

共收錄 77,590 病人,CKD 第 1 期佔 17%、第 2 期佔 36%、第 3 期佔 47%;加入本計畫後,病 人疾病改善比率分別為血壓 13.7%、DM 病人 A1C 7.6%、LDL-C 為 19.3%、及戒菸為 8.4%,

証實已全面提升各層級 CKD 照護的品質86。目 前已有研究指出87,88,PKCb1 基因變異和華人 笫二型糖尿病形成腎病變有關,其中四個單一 核苷酸多型性很容易導致末期腎臟病,而進入 透析。雖然近年來持續有些重要研究指出89 使 用 一 些 特 殊 基 因 或 基 因 體 相 關 複 雜 性 狀,

甚至發展高效能全基因組關聯研究 (GWAS) 來 預測糖尿病腎病變相關性90,但是檢測方法仍 不一致91,造成結果較難令人信服。不久的將 來,若能找出高相關性、高敏感性對等基因組

(8)

合,對糖尿病病人產生腎病變預測與防止將會 有突破性進展。

結 論

應 積 極 同 時 控 制 可 以 治 療 的 危 險 因 子,

台 灣 本 土 及 國 外 研 究 指 出 高 血 壓、 高 血 糖 以 及脂質異常的共同控制可以防治 DKD 的發生 及進行。病人亦需戒菸、治療體重過重、避免 或減少腎毒性藥物和顯影劑的使用。轉介至腎 臟專科照護的好處除了改善透析後存活率、降 低併發症外,經由跨團隊提供的整合性照顧,

更可延緩病人進入透析時間及使用緊急透析情 92。台灣衛生福利部全民健康保險署 2006 年 起實施末期腎臟病前期 (Pre-ESRD) 病人照護 與衛教計畫,針對第 3b 期以後 CKD 病人加強 個案管理及衛生教育,這些措施經台灣實證證 明,可有效延緩第 4、5 期 CKD 病人的腎功能 惡化速度、較高比率選擇腹膜透析、降低死亡 率,並減少醫療費用支出93-96。因此,在當前 台灣醫療環境下,建議所有第 4、5 期 CKD 病 人皆應轉介給腎臟專科照顧,並接受整合照顧 計畫,以給予病人周全的糖尿病腎病變照護。

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7Department of Administration, 8Department of Nephrology, Kaohsiung Veteran General Hospital Tainan Branch;

2Division of Endocrinology and Metabolism, Chi-Mei Medical Center;

9Chung Hwa University of Medical and Technology, Tainan, Taiwan

A new table (Table 1) was added in this standard medical care, that combines information on staging chronic kidney disease and the appropriate kidney-related care for each stage. A new Table 2 was included describing the complications of chronic kidney disease and related medical and laboratory evaluations. A new section on acute kidney injury was included. The effect of specific glucose-lowering medications on the delay and progression of kidney disease was discussed, with reference to recent CVOT trials that examined kidney effects as secondary out- comes. (J Intern Med Taiwan 2018; 29: 250-261)

參考文獻

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