長期抽煙之自願受試者其紋狀體多巴胺接受體、傳送體、憂鬱情緒及認知功能之研究(2/2)

行政院國家科學委員會專題研究計畫 成果報告

長期抽煙之自願受試者其紋狀體多巴胺接受體、傳送體、憂 鬱情緒及認知功能之研究(2/2)

計畫類別： 個別型計畫

計畫編號： NSC92-2314-B-006-042-

執行期間： 92 年 08 月 01 日至 93 年 07 月 31 日 執行單位： 國立成功大學醫學系精神科

計畫主持人： 楊延光

報告類型： 完整報告

處理方式： 本計畫涉及專利或其他智慧財產權，1 年後可公開查詢

中 華 民 國 93 年 12 月 16 日

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行政院國家科學委員會補助專題研究計畫„成果報告

^{†期中精簡報告}

長期抽煙之自願受試者其紋狀體多巴胺接受體、傳送體、憂

鬱情緒及認知功能之研究(成果報告)

計畫類別：■ 個別型計畫 □ 整合型計畫 計畫編號：NSC 92－2314－B－006－042－

執行期間：91 年 08 月 01 日至 93 年 07 月 31 日

計畫主持人：楊延光 共同主持人：姚維仁

計畫參與人員：葉宗烈、李怡慧、陳柏熹、丁幹

成果報告類型(依經費核定清單規定繳交)：□精簡報告 ■完整報告

本成果報告包括以下應繳交之附件：

□赴國外出差或研習心得報告一份

□赴大陸地區出差或研習心得報告一份

□出席國際學術會議心得報告及發表之論文各一份

□國際合作研究計畫國外研究報告書一份

處理方式：除產學合作研究計畫、提升產業技術及人才培育研究計畫、列 管計畫及下列情形者外，得立即公開查詢

□涉及專利或其他智慧財產權，□一年□二年後可公開查詢

執行單位：成功大學醫學院醫學系精神科

中 華 民 國 93 年 10 月 30 日

中文摘要：

關鍵詞：尼古丁、紋狀體多巴胺接受體、多巴胺傳送體、精神分裂症、認知功 能、憂鬱

一般常人抽煙盛行率(15%-30%)，但精神分裂症患者抽煙之盛行率遠高於常人 (50%-80%)。研究顯示極高的抽煙盛行率不只是因為慢性病患長期療養或使用 抗精神病藥物後的結果，而可能是精神分裂症患者其腦內 nicotine 接受體與精 神分裂症的發生關係密切。抽煙的患者其精神病理可能與不抽煙患者不同，其 認知功能也會受到 nicotine 影響。精神分裂症病患抽煙者藥物副作用較輕微，

然未有 D2 recepotr 影像學上的証據。動物研究顯示 nicotine 與 dopamine receptor 關係極為密切。正常人的研究顯示 nicotine 對巴金遜症認知功能及情緒均產生 顯著的影響，然未有多巴胺接受體及傳送體影像學的資料。目前已知多巴胺(DA) 與成癮關係密切，然現今仍不知道 DA 的變化對抽煙的行為是種原因還是結 果。本研究為兩年計劃其目的有二，一為即在檢驗社區抽煙自願受測者其紋狀 體多巴胺系統、憂鬱症狀及認知功能與不抽煙之自願受測者之差異。二為探討 戒菸者長期其 D2 receptor、 transporter、認知功能及憂鬱症狀之變化。結果：

共計抽煙組 37 名，對照組 33 名。兩組受測者均接受憂鬱症狀、認知功能及 I¹²³IBZM、T_C⁹⁹TRODAT-1 SPECT 之檢查。結果顯示抽煙組 WCST、CPT 功能 及 Finger Taping Test( p < .05)得分較差兩組紋狀體多巴胺接受體兩組並沒差 異 ， 但 多 巴 胺 傳 送 體 抽 煙 組 較 低 (t=5.51, p=.01) 。 抽 煙 成 癮 量 表 得 分 與 T_C⁹⁹TRODAT-1 [DAT]之密度呈現負相關( p < .05)﹔6 名戒煙 6 個月後 D2 接受

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體、DAT 密度及認知功能不變。長期抽煙對認知功能的影響不若短期抽煙的作 用會使認知功能增強，其原因除考慮尼古丁之作用外，尚須考慮抽煙對心血管 功能的影響。而抽煙成癮性與 DAT 密度的可能關聯及 DAT 密度之變化，可能 是抽煙後對 DA 系統影響之結果。本研究顯示戒煙後 DA 系統未變化之結果，

由於樣本數過小，推論時宜小心。

英文摘要：

Keywords: nicotine, striatal dopamine receptor, dopamine transporter, schizophrenia cognitive function, depressive mood

The prevalence of tobacco smoking is 15％∼30％ in general population, however, the prevalence of cigarette smoking in patients with schizophrenia (50%-85%) is significantly higher than general population. The dramatically elevating the prevalence of smoking among individuals with schizophrenia raises the interesting possibility that the common co-occurrence of nicotine dependence and schizophrenia is manifestation of shared underline neurobiology. Preclinical findings support a potential role of nicotine in mediating psychopathology. Some data indicates that nicotine intake will improve the sensory gating function, cognitive function and eye tracking function in patients with schizophrenia or health individuals. The extra-pyramidal symptoms in schizophrenics are less than patients who are non-smokers. Regarding the result from healthy individuals, the effectiveness of nicotine will highly influence in the manifestation of parkinson’s disorder, depression and cognitive function. There is complexity among nicotine-dopamine interaction in CNS. Our understanding of this relationship, however, is far from complete.

The goal of this proposal is to examine the potential effect of the nicotine in volunteers who smoked. In this first year results, firstly, fifteen paired volunteers who were matched in age, gender, and years of education will be recruited into this study. A battery of neuropsychological tests, Hamilton Depression Rating Scale, smoking behavior assessment, scan of SPECT using I-123 IBZM and TC

99m

TRODAT ligands were performed. The results showed the executive function in depressive symptoms. Perseveration errors (t = 2.79, p < .02) of WCST, performance of CPT, and Finger Tapping Test (t = -2.05, p < .06) were significantly worse in smokers than those of the controls. There were no significant differences in other

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cognitive tasks and the results of D2 receptor density study between smokers and non-smokers, although nicotine has positive effects on some aspects of cognitive processing, particularly in acute administration. There may be some negative effects on executive function of cognition in chronic smokers. The findings are consistent with the reports of impaired performance on complex information-processing tasks, particularly in executive function. In addition to the long-term effect of nicotine in cognitive impairment in chronic smokers, the cerebral vascular insufficiency may play a role in impairing cognition in smoking. It requires further exploration in the future. In the second year, the difference trend of cognitive function between smoked and non-smoked groups is similar to those in the first year. However, the performance of CPT became better in controls than those in smokers (p < .00). the DAT density is lower in smokers that in than controls. Besides, the negative correlation between TC

99m TRODAT-1 density and addictive tendency (FTND, Fagerstion Test for Nicotine Dependence) was noted. The authors speculated that the negative correlation between DAT and addictive tendency and lower DAT smokers may be due to the results of heavy smoking. Only 6 smokers who quit smoking 6 months later were assessed again. No significant difference was noted between pre-and post smoking states in any variable. Regarding the small sample size, to generalize the findings should be cautious.

前言與研究目的：

尼古丁（nicotine）是抽煙成癮過程中最重要的物質[1]，全美國尼古丁成癮的 調查報告顯示其終其生盛行率約 24％（15 歲到 54 歲）[2]，台灣流行病學調查，

抽煙之盛行率於男性約為 15％∼24％，於女性約為 1％∼2％[3]。抽煙對人體 造成呼吸系統及心臟血管相關嚴重之醫療問題已被多數研究證實[4]，nicotine 尚與精神疾患關係密切。而其中主要的物質-nicotine，雖然會引起不良的生理 作用，但從晚進的研究顯示 nicotine 也許對某些（中樞神經）疾病具有某些特 定療效；從某些相關研究顯示 nicotine 成癮者其得 ulcerative colitis, neurodegenerative disorders 及 Parkinson`s disease 及 Alzheimer’s disease 等之比率較低[5]。且 nicotine 本身已確定是不具 carcinogenic properties。 Nicotine 不只與上述疾病有關也與精神分裂症有關。

一般抽煙的研究

於非精神病患的研究顯示，抽煙者其 nicotine 會對其注意力、記憶力及 情緒具改善之功用[6]。故若逕予 nicotine 戒斷，則受試者會呈現明顯的注意 力缺失、躁動不安，腦血流量的研究顯示 nicotine 的確可以改善 anterior cingulate cortex、小腦（cerebellum）及 occipital lobe，然而上述的研究 均以短期的 nicotine 投予，長期雙盲性的投予 nicotine 於研究上有實際上的 困難，故 nicotine 長期對情緒的變化，認知功能的影響 nicotine 扮演何種角 色至今仍未完全明瞭。

本研究之目的即探討抽煙對於人之認知功能及多巴胺傳輸體(dopamine transports, DAT)及多巴胺第二型接受體系統是否有影響。

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研究方法：

一、樣本選取：

本研究計畫選取二組樣本為：抽煙組及非抽煙組，取抽煙組37名，自願受 測者33名。配對時控制年齡、性別及教育年數。社區居民之選取為透過媒體廣 告。

本研究計畫已通過國立成功大學醫學中心之人體試驗委員會審核，上述各 組樣本接受本研究之前，研究者將詳盡說明各項研究之相關事宜，並取得受測 者本身同意函後，方進行研究。並排除使用任何藥物之可能。所有的受測者於 納入本研究前即先行排除生理上重大之內外科疾病，及酒癮或藥癮之病史，並 經研究者親自使用MINI診斷工具進行會談以排除任何其他精神疾病（除抽煙之 外）之可能性。

二、抽煙行為之評估:依據研究者觀察及受測者會談決定抽煙狀態。並施測下 列兩種量表：

1. 抽煙史量表(A Smoking History Form)

2. Fagerstrom Test for Nicotine Dependence (FTND) ^[7]。根據楊等的 研究[8]此量表的得分高低與受測者血中nicotine濃度呈正相關。

除了上述兩種量表之外，抽煙受測者於接受評估階段之當天早上10:00 接 受 單 次 吐 氣 之 CO 濃 度 之 檢 查 , 使 用 carbon monoxide monitor ( Vitalograph.Inc, Lenexa Kan, USA)。根據楊等人的研究單次吐氣CO濃度 與 血 中 nicotine 及 其 代 謝 產 物 nicotine 濃 度 相 關 良 好 ， 可 間 接 代 表 血 中

nicotine及nicotine之濃度^（8）。

三、影像理過程：

1)同時使用I¹²³-IBZM SPECT (I¹²³-Iodo-6-methoxybenzamide, single positron emission computer tomography, SPECT) （ dopamine receptor ） 及 2 ） Tc^99m-TRODAT-1 SPECT（dopamine transporter）攝影：

於檢查前充分告知受檢者檢查程序並取得同意書

1.在接受 I¹²³-IBZM SPECT及Tc^99m-TRODAT-1以前至少兩天以上，受檢者不得使 用dopamine agonist類藥物。

2.於受檢查前先服用Lugol’s solution 9ml以保護甲狀腺(3ml x 3 times)。

3.I¹²³-IBZM SPECT檢查之步驟

經靜脈注射185 MBq(5mCi)I¹²³-IBZM之後2小時，開始做SPECT取像攝影。

SPECT取像條件為：

a. 使 用 三 頭 並 配 上 fan-beam collimator 的 伽 瑪 攝 影 機 （ MultiSPECT3, Siemens, Germany ）。

b. 取像條件：360度取像，以128x128 matrix，每張攝影時間50秒，共取120 張投射影像。

SPECT影像重現：

a. 以Butterworth filter,由投射影像重組出橫切面影像。

b. 以modified Chang’s method做attenuation correction。

SPECT影像半定量分析：

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a. 圈畫有興趣區（Region of interest）紋狀體(st)及小腦(Cb)由核醫專 科醫師執行(邱)。並借由MRI協助腦部相關位置之定位。

b. 計算紋狀體(st)及小腦(Cb)放射線強度之比值，BG/Cb之平均值做為代表 D2 receptor之密度。

4.Tc^99m-TRODAT-1 SPECT檢查之步驟

a 在 充 分 告 知 受 檢 者 檢 查 程 序 並 取 得 其 同 意 書 後 才 對 患 者 做 Tc^99m –TRODAT-1 SPECT 檢查。

b 經靜脈注射 414MBq （11.2 m Ci）Tc^99m –TRODAT-1 之後兩小時，開始做 SPECT 取像攝影。

SPECT 取像條件為：

a. 使用三頭並配上 fan-beam collimator 的伽瑪攝影機（Multi SPECT3，

Siemens ，Germany）。

b.取像條件：360 度取像，以 128x128 matrix 每張攝影時間 50 秒，共 取 60 張投射影像。

SPECT 影像重現：

a.以 Butterworth filter，由投射影像重組出橫切面影像。

b.以 MODIFIED CHANG’S METHOD 做 attenuation correction。

SPECT 影像半定量分析：

a.由核醫科專家標出興趣區（Region of interest）於基底核及小腦 區。

b.計算基底核及小腦區放射線強度之比值。

所有受試者均同時接受MRI之攝影。

四.神經心理測驗及憂鬱症狀評估：

所有的樣本皆接受魏氏智力測驗 Wechsler Adult Intelligence Scale- Revised (WAIS-R)[9]，並接受下列之神經心理測驗及憂鬱症狀評估

1. 注意力測驗[10]

2. Continuous Performance Task (簡稱CPT)[11]

3. Wisconsin Card Sorting Test（簡稱WCST）[12]

4. Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R)[13]:記憶力測驗。

5. Standard Progressive Matrices (簡稱SPM)[14]

6. Finger Tapping Test (簡稱FTT)[14]

7. Hamilton Depression Rating Scale：為17題之憂鬱症狀評估由研究者 評估。

五、37 名抽煙者中有 6 名接受戒煙後 6 個月的各項檢查含認知功能及影像學檢 查。

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結果與討論：

結果

本研究計選取 37 位抽煙自願受測者及 33 位，其基本資料及臨床特性詳如 表 1。

認知功能抽煙組的 WCST 之 perseveration error (t=2.79, p<.02)、

CPT(t=4.56, p<.00)及 FTT(t=-2.05, p<.06)較對照組差。而抽煙組也有較高 的 HAM-D 得分(t=2.47, p<.05)。

影像分析結果顯示抽煙組與對照組於 D² receptor density [(¹²³I IBZM st/Fc)]兩組無顯著差異。但 DAT density (^99mTc TRODAT-1) 抽煙組明顯較對照 組低(t=5.51, p<.05)詳如表 1。但 FTND 之得分^99mTc TRODAT-1 之密度呈現顯著 負相關(圖一)由於供藥之問題本研究只檢查 10 名抽煙者之 DAT density。只有 6 名抽煙者接受 6 個月戒煙成功之檢查，其影響學及認知功能之結果與抽煙抽 煙時比較(前測)，並沒有顯著差異。

討論

本研究顯示長期抽煙者，其認知功能不若短期抽煙者認知功能的變化，短 期的投予尼古丁可改善認知功能 [16]，然長期抽煙對認知功能將產生如何的影 響呢?從橫斷面的結果顯示抽煙者之 WCST, CPT 及 FTT 均可能產生下降之現象。

此結果與國外報告類似 [17]。推論長期抽煙除與尼古丁有關外，腦血流量的變 化也是原因之一 [18]。而 FTT 一般咸信與 D² receptor 之 density 有關 [19]。

本研究亦顯示抽煙組 [¹²³I] IBZM st/Fc 並沒如先前預測較對照組高，且 [^99mTc]

TRODAT 的 st/Fc 之 ratio 兩組的變化沒顯著差異，究小組推論其原因有二：第 一，其內因性多巴胺的變化並不能由單次阻斷之模式來推估(single occupancy model)，研究顯示其誤差達 10%~20% [20]；其二，長期抽煙會導致心臟血管的 病變，其結果將減消因 nicotine 引起的 DA 上升之效應。

就文獻回顧至目前並沒有報告顯示 DAT(Dopamine transporter)與 addictive tendency(FTND 之得分)之相關，且亦無文獻報告抽煙者其 DAT 密度 下降，本研究顯示由此負相關可能源於 FTND 得分高者其抽煙量大，故 DA 之影 響即傷害大，而 DAT 下降原因亦同，故 FTND 之得分會與 DAT 之密度呈負相關，

然近一步的推論，宜更多的研究證實。

由於本研究戒煙成功者 6 個月再測之樣本數太少(n=6)。所得結果若要進一 步類推宜更小心。

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總結

由橫斷面的結果顯示在控制大，長期抽煙的探討認知功能會有不良影響，而戒 煙 6 個月後，其改善仍不明顯。

Table 1. Demographic and clinical characteristics in both groups

Smoker Control Statistic

(N=37) (N=33)

Mean SD Mean SD t P

Sex

Male 31 27 Χ²=0.52 0.64

Female 6 6

Age (yrs) 29.42 11.23 24.43 5.00 -1.92 0.07 Educational level (yrs) 17.35 3.28 15.68 1.92 -1.95 0.06 Years smoking 11.46 10.92

CO monitor ^a (ppm) 8.93 8.21

FTND ^a 4.86 2.33

Age first smoked 18.15 3.03 Current cigarettes/day 11.67 8.34

HAM-D 1.07 1.86 0.94 1.43 -0.25 0.80 WAIS-R (FIQ) ^a 104.00 14.06 112.73 14.73 1.66 0.11 WMS-R (General memory index) ^a 122.07 8.78 126.53 13.42 1.08 0.29 WCST ^a

Percent of correct (%) 68.33 16.21 80.52 10.28 2.46* 0.02 Perseveration errors (%) 15.94 8.72 10.83 5.46 -1.92 0.07 Number of Categories Completed 2.93 1.62 4.20 1.32 2.34* 0.03 CPT ^a

Unmask task (d) 4.01 0.66 4.81 0.06 4.56** 0.00 Mask task (d') 4.42 0.62 4.46 0.57 0.15 0.88 FTT ^a

Dominant hand 50.80 8.65 45.16 6.51 -1.99 0.06 Nondominant hand 45.40 8.16 44.44 6.19 -0.36 0.72

123IIBZM St/Cb 2.16 0.61 1.95 0.08 -0.97 0.34

99mTc TRODAT-1 St/Cb 1.98 0.24 2.03 0.34 5.51* 0.01

a: CO monitor: Carbonoxide monitor; FTND: Fagerstrom Test for Nicotine Dependence;

WAIS-R: Wechsler Adult Intelligence Scale – Revised; WMS-R: Wechsler Memory Scale – Revised; WCST: Wisconsin Card Sorting Test; CPT: Continuous Performance Test; FTT:

Finger Tapping Test, HAM-D: Hamilton Depression Rating Scale.

*p<0.05, **p<0.01 (two-tailed)

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smoker, however, not in D2/D3 bindings.

TRODAT

2.4 2.3

2.2 2.1

2.0 1.9

1.8 1.7

1.6

FTND

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5

參考文獻：

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