衛生福利部食品藥物管理署
106 年度研究成果報告
計畫類別：■委託研究 □委託辦理 □補捐助 □自行研究 計畫編號：106-TFDA-D-011 GRB 編號：PG10604-0136 執行期間：106年4月10日至106年12月31日 執行機構：國立成功大學 計畫主持人：高雅慧 計畫參與人員：陳儒伶、蔡孟耕、陳姿晴、廖姿淇中 華 民 國
106年
12月
27日
＊本研究報告僅供參考，不代表本署意見＊
計畫名稱：臨床藥品安全監控計畫
I
106
年度 研究成 果報告 表
計畫名稱 臨床藥品安全監控計畫 計畫編號 106-TFDA-D-011 填寫日期 106/12/27 執行機構 國立成功大學 計畫主持人 高雅慧 計畫期程 ■一年期計畫 ； □多年期計畫，共______年，本年度為第____年 原計畫書擬達成目標： 一、蒐集國內外評估藥品療效相等性方法之相關文獻，提出建立評估模式的建議。 二、利用健保資料庫相關資料，針對三高藥品(至少一項)分析病人更換同成分不同廠牌 藥品之處方行為及治療差異。 已達成目標及其他成果： 一、2017 年 5 月 2 日舉辦專家會議，討論有關學名藥療效相等性之議題範圍、討論文 獻蒐尋範圍與策略與健保申報資料庫分析之考量。 二、蒐集國內外評估藥品療效相等性方法之相關文獻，提出建立評估模式的建議： 1. 依據初步文獻搜索結果調整關鍵字設定，利用調整後的關鍵字進行搜尋。 2. 於各資料庫找尋到之文獻數量如下：PubMed 1,553 篇、Embase 1,850 篇、 Cochrane 151 篇、華藝線上圖書館 38 篇。 3. 以心血管藥物為主題，進一步將收集的文獻篩選、去重複，並留下有全文、為 觀察性研究之文獻進行評讀。最後進行評讀之文獻共 34 篇。 4. 彙整文獻內容，提出研究報告書一份。 三、利用健保資料庫相關資料，針對三高藥品(至少一項)分析病人更換同成分不同廠牌 藥品之處方行為及治療差異，健保資料庫分析結果報告書一份。 1. 研究納入 2008 年 1 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日初次使用 amlodipine 之高血壓 患者，觀察使用原廠藥與學名藥兩組間藥物使用持續性是否有差異。II （計畫主持人以條列方式逐項填寫，若篇幅不足，可另附頁說明） 2. 研究共納入 17,920 人，以原廠藥使用者為參考組，學名藥使用者發生治療改 變的粗風險比 0.77 (95 % 信賴區間為 0.745-0.797)，校正後風險比為 0.971 (95 % 信賴區間為 0.929-1.015 )，無顯著差異。 性別統計分析成果：（若無，無需填寫）
III
目錄
頁碼 圖目錄... 04 表目錄... 05 中文摘要... 06 英文摘要... 08 壹、前言... 10 貳、材料與方法... 15 參、結果... 21 肆、討論... 伍、結論與建議... 25 33 陸、參考文獻... 34 柒、圖、表... 40 捌、附件... 554
圖目錄
頁碼 圖一：文獻搜尋結果 49 圖二、研究對象納入、排除及分組結果 50 圖三、原廠藥與學名藥治療區間之存活曲線 515
表目錄
頁碼 表 1. 各資料庫搜尋策略 40 表 2. 各檔案間串檔變項說明 41 表 3. 研究藥品定義與 ATC-code 對照 42 表 4. 研究相關疾病定義與診斷碼(ICD-9-CM) 43 表 5. 研究相關操作型定義 44 表 6. 研究對象之人口學特性 46 表 7. 使用學名藥較使用原廠藥發生治療改變之風險比 486
中文摘要
計畫目的與實施方法： 一. 蒐集國內外評估藥品療效相等性方法之相關文獻，提出建立評估模式 的建議： 1. 以心血管疾病用藥為範圍，舉辦專家會議確認搜尋策略。 2. 於 PubMed、MEDLINE、Embase、Cochrane 等資料庫及華藝線上 圖書館、台灣碩博士論文知識加值系統搜索相關文獻。 3. 篩選適合的文獻進行評讀，並彙整藥物療效相等性評估之分析方 法。 4. 依文獻回顧結果，提供建立藥物療效相等性評估模式之參考。 二. 利用健保資料庫相關資料分析病人用藥持續性之差異： 1. 由於用藥持續性可視為整體臨床治療成效的接受度 (proxy)，藉由 分析原廠藥與學名藥用藥持續性差異可以評估療效相等性。 2. IRB 文件送審及相關健保資料庫申請。 3. 利用健保資料庫分析病人使用 amlodipine 的持續性，評估其療效 相等性及藥物處方型態。 計畫成果： 一. 文獻回顧 1. 於各資料庫找尋到之文獻數量如下：PubMed 1,553 篇、Embase 1,850 篇、Cochrane 151 篇、華藝線上圖書館 38 篇。 2. 以心血管藥物為主題，進一步將收集的文獻篩選、去重複，並留 下有全文且為觀察性研究之文獻進行評讀，共 34 篇。 3. 研究文獻中的療效指標約可分為明確指標(hard endpoint) ，如臨床 事件發生；替代性指標(surrogate endpoint) ，如檢驗數據；以及用7 藥順從性等。 二. 利用健保資料庫分析 amlodipine 用藥持續性之差異
1.
研究納入 2008 年 1 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日初次使用 amlodipine 之高血壓患者，觀察使用原廠藥與學名藥兩組間藥物使 用持續性是否有差異。2.
研究共納入 17,920 人，以原廠藥使用者為參考組，學名藥使用者 發生治療改變的粗風險比 0.77 (95 % 信賴區間為 0.745-0.797)，校 正後風險比為 0.971 (95 % 信賴區間為 0.929-1.015 )，無顯著差 異。 三. 建議： 1. 建議將藥品療效不相等通報評估結果整理，定期公布與民眾及醫 療人員參考。 2. 對於同成份不同廠牌藥品之療效相等性評估，若欲得知短期的療 效差異，可以替代性指標如檢驗數據作為研究目標；此時應使用 醫療院所病歷資料進行分析。若欲得知其長期治療結果，可以明 確的指標如死亡率或服藥持續性為研究目標；此時則可利用健保 資料庫進行分析。 3. 健保資料庫的限制在無法得知病患檢驗數據、社交史及家族史， 有時無法提供相關校正因子資訊；可整合其他資料如醫療院所病 歷資料或是某些登錄資料來源進行分析，就研究結果予以確效， 增加可信度。 關鍵詞：學名藥、原廠藥、療效相等性、文獻回顧8
ABSTRACT
Objectives and methods:
1. To collect the study methods on assessing the therapeutic equivalence of generic and branded drugs by literature review for establishing evaluation models, which would be employed in this study.
(1) Among cardiovascular drugs, the literature searching strategy was verified by the expert meeting.
(2) PubMed, MEDLINE, Embase, Cochrane and Airiti Library were used for literature search.
(3) Reviewed and summarized selected literatures.
(4) Summarized the analytical models for assessing therapeutic equivalence between generic and branded drugs.
2. Using claims database to estimate persistence between generic and branded drugs.
(1) Drug use persistence, reflecting the overall treatment effects, could be used as a proxy for therapeutic outcome.
(2) To apply for IRB approval and claims databases.
(3) Evaluate the persistence difference and prescription patterns between generic and brand products of amlodipine.
Results:
1. Literature review
(1) 1,553, 1,850, 151 and 38 articles were retrieved from PubMed, Emase, Cochrane and Airiti Library, respectively.
(2) There were 34 publications met with the criteria and included for final review, which were observational studies for cardiovascular drugs with full-text available.
9
(3) In the retrieved publications, the outcome indicators employed included hard endpoints, eg. clinical events rates; surrogate endpoints, eg.
laboratory data; and adherence. 2. Claims database analysis
(1)
We identified a cohort of patients with hypertension and were new-user of amlodipine between 2008 and 2011. The persistence of brand drugs and generic drugs was computed.(2)
There were 17,920 patients enrolled in this study. Compared to brand drug users, the crude hazard ratio (HR) of treatment change of generic users was 0.77 (95% CI: 0.745-0.797) and the adjusted HR=0.971 (95% CI: 0.929-1.1015). There was no statistical significant between the two groups.Suggestions:
1. To summarize and publish the information of the Therapeutic Inequivalence Reporting System.
2. To analyze therapeutic equivalence of generic and branded drugs, using medical record would be suitable if short-term effect was concerned and surrogate endpoint such as laboratory data change was preferred. On the other hand, claims database would be favored for analyzing long-term effect such as mortality or persistence.Considering the limitation of claims database, lack of lab data, social history or family history,
residual confounders could not be available and further adjusted. Other database such as electric medical record, registry data coulde be
employed to make results robust.
Keywords：generic drugs, branded drug, therapeutic equivalence, literature review
10
壹、前言
一. 研究背景及重要性：
藥品的療效與安全性係臨床治療上最重要的決定依據，各國相關 主管機關如美國 FDA (The Food and Drug Administration)、歐盟 EMA (European Medicines Agency)及台灣食品藥物管理署(Taiwan Food and Drug Administration, TFDA)等，皆訂有詳盡的上市規範及上市後的監
測機制 1。一般來說，上市前的臨床前試驗(pre-clinical study)及臨床試 驗(clinical trial)可以證明藥品的安全與療效；而上市後監測可以進一步 確認藥物實際使用的狀況與上市前試驗的結果是否一致。 原開發藥廠研發生產的藥品(brand-name drug)，在上市前需通過嚴 格的臨床前研究與臨床試驗的考驗，可做為其安全性與療效的證據。 由於原廠藥受到專利保護，其他藥廠在專利期滿後方能生產相同成份 的藥品，稱為學名藥(generic drug)。依據我國藥品查驗登記審查準 則，學名藥係指與國內已核准之藥品具同成分、同劑型、同劑量、同 療效之製劑；故學名藥與原廠藥是為同成分不同廠牌藥品。相較於原 廠藥，各國主管機關大多認可學名藥可藉由生體相等性(bioequivalence, BE) 試驗來證實其安全性與療效與原廠藥無異；BE 試驗的規範標準對 於那些藥物需進行 BE 試驗、試驗進行的方式、標準藥物(reference drug)的選擇等皆有詳細規定1,2。 然而，藥物上市前的臨床試驗對象通常為健康受試者或是經過挑 選的病人，其人數與結果的代表性不一定與藥物在臨床實務(real-world)的使用結果一致。計劃主持人嘗有研究發現，使用抗癌藥物 trastuzumab 引起的心臟毒性在台灣的發生率較此藥物的臨床試驗報告 來的低 3，顯示了藥物實際使用的結果與臨床試驗結果的差異。考慮學
11 名藥只需通過 BE 試驗便可核准上市，其臨床使用的療效與安全性是 否與原廠藥品相同，確實需要建置良好的監測機制才能評估。 二. 我國於藥物的管理及監測 依據美國 FDA 之定義，所謂的藥品療效相等(Therapeutic Equivalents)係指含相同主成分、劑型、劑量與給藥途徑的藥品，在仿 單核准之給藥途徑下產生相同的藥效與安全性。我國主管機關為了使 學名藥與原廠藥達到療效相等，從上市前的化學製造、BE 試驗、上市 後安全監測等訂有規範及查核制度。 1. 國內藥廠品質管理： 先實施「優良藥品製造標準」(GMP)；後公布「藥品優良製造 規範」(cGMP)，納入了確效作業以確保藥品品質。為了使國內藥 廠具有國際競爭力，於 96 年公告「西藥製劑製造工廠實施國際 GMP 標準」(PIC/S GMP)；102 年公告原料藥也採用 PIC/S GMP 標準，至 104 年初所有西藥製劑製造工廠已全面實施 PIC/S GMP 製藥標準，使國內西藥的製造得與國際標準接軌 4。 2. 藥品上市前的管理： 藥廠需制定製造管制標準書，以確保藥品持續穩定生產；原料 藥及成品之檢驗規格須與原廠或近五年內十大醫藥先進國家藥典 或中華藥典收載規格一致。同時，亦訂定「藥品安全性試驗基 準」明確規範學名藥品需依安定性試驗之結果制定其保存期限。 我國於民國 76 年便制定「藥品生體可用率及生體相等性試驗基 準」，要求藥品需通過此試驗標準證實其藥效與作用時間與原廠藥 相同；並因應國際法規調整與國際 BA/BE 試驗規範同步4,5。 3. 藥品上市後療效相等性之管理：
12 為避免藥物上市後因製程或配方的改變影響藥品生體可用率 及生體相等性，85 年公告藥品於上市後變更登記過程須執行生體 可用率及生體相等性試驗之相關規定，確保變更前後之藥效與品 質無異 4,5。 4. 藥品上市後療效與安全性之監控： 為確保用藥安全，我國設置有「藥物不良反應通報系統」以收 集並評估國內藥物使用的相關風險；並公告「嚴重藥物不良反應 通報辦法」做為藥物不良反應通報的執行依據 6 。另訂有「藥品優 良安全監視規範」、「藥物安全監視管理辦法」等相關法規，藉由 蒐集各國藥品安全訊息以了解藥物安全的相關資訊，進行風險溝 通及管理之相關措施 7 。 在藥品療效方面，訂有藥品療效不等通報系統及機制，收集醫 療人員及民眾關於疑似藥品療效不相等之通報進行分析；99 年建 立線上通報系統以便民眾或醫療人員進行通報。但此通報系統因 沒有法源依據、加上醫院行政考量及病患就醫行為而無法得知療 效不等之情形，其通報案件仍偏低且可能因資訊提供不完整而難 以認定是否為藥品療效不相等 5。 三. 國內藥品使用狀況及各國相關文獻 臺灣自民國 84 年 3 月開始實施「全民健保」，其給付的範圍除了 疾病診療、手術外，亦包含藥品部分；至 104 年健保支出費用約 5,436 億元，藥品支付高達 25%8。主管機關採用了總額制度及藥價調整方 式，希望可以控制持續攀升的健保藥品支付費用，而醫療院所也在有 限的資源下開始進用學名藥來替代原廠藥物。我國健保給付藥品使用 量約有 70%以上為學名藥，即使我國藥廠的製造標準已可與國際標準
13 接軌，且訂有藥品上市前試驗標準及上市後安全監控機制，各界對於 學名藥的安全性及療效是否與原廠藥一致仍有很大的爭論。 1. 國內相關文獻： 國內關於學名藥與原廠藥物的研究大多在政策的施行與處方行為 的影響 9-12。2005 年有關使用原廠 warfarin 與學名藥的治療效果及 耐受性的研究指出，原廠藥及學名藥之間在療效及安全性上並無 顯著差異 13。而 2016 年 Hsin-Yun Sun 等人的研究則顯示，原廠的 levofloxacin 與學名藥在體外的抗菌性試驗及溶離試驗結果不一 致，因此推論其臨床治療效果應該會有差異 14。台中某教學醫院研 究院內病人的治療差異，結果顯示原廠與學名藥 pioglitazone 的治 療效果並無顯著差異 15。 2. 國外相關文獻： 國外有相當多研究討論原廠藥及學名藥之間的效果或安全性差 異，如抗癲癇藥 16,17、三高用藥 18,19、抗生素20等等。2015 年丹麥 一篇回溯性研究顯示：從原廠 warfarin 轉換至學名藥使用，並不會 增加因過度抗凝血(如 INR 過高、出血等)而導致住院的風險21。 Polard E 等人在抗癲癇藥品的研究也表示學名藥不比原廠藥的治療 效果差 16。2016 年發表在 JAHA，比較 atorvastatin 學名藥與原廠 藥的研究指出，其治療效果並無差異，建議可以使用價格相對較 低的學名藥來降低藥費負擔 18。 四. 總結： 綜合以上，療效相等表示藥品的臨床效果與安全性需要相等；而 我國目前的監測機制仍大多建立在醫療人員及民眾之通報，缺乏一個 良好的執行模式來確保同成分不同廠牌的藥品的療效及安全性是一致
14 的。因此，蒐集國內外關於療效相等性評估方法之文獻，做為建立我 國臨床藥品使用療效與安全性評估機制之參酌，應為重要的基礎工 作。 考慮臨床治療的有效性及安全性、病人用藥權利及健保財務負 擔；需要從客觀的角度評估同成分不同廠牌的藥品在治療上的差異。 有鑑於極少數的研究是觀察明確的指標(hard outcome)19，或是研究樣 本數太小而缺乏統計上的準確性。因此，若藉由觀察性研究分析國內 實際藥物使用的處方型態，或可探討同成分不同廠牌藥品間的療效相 等性，以做為主管機關政策擬訂之參考。 五. 本計畫之研究目的包含： 1. 蒐集國內外評估藥品療效相等性方法之相關文獻進行分析及統 整，並提出建立評估模式的建議。 2. 利用健保資料庫相關資料分析病人更換同成分不同廠牌藥品之處 方行為及治療差異。
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貳、材料與方法
1. 蒐集國內外評估藥品療效相等性方法之相關文獻，提出建立評估模式 的建議： 藥品上市前的 BE 試驗的結果，無法完全代表病人實際使用的情形； 因此在臨床上如何評估同成分不同廠牌的藥物是否療效相等變成了一 大課題。本研究將搜尋國內外對於同成分不同廠牌藥品的療效相等性 評估的相關文獻進行文獻回顧分析及統整，再依我國國情、健保給付 相關規定等修正，提出未來藥物療效相等性評估模式的建議。詳細內 容分述如下，： （一） 資料來源： Pubmed、Cochrane Library、Embase、華藝線上圖書館(CEPS 中文電子期刊資料庫+CETD 中文碩博士論文資料庫)。 （二） 關鍵字： 就初步訂定的關鍵字：therapeutic equivalents、bioequivalence、generic drug、brand name drug、effectiveness、 safety 等關鍵字，或其相對應關鍵字或其相對應 MeSH term 進 行搜尋；並利用前述關鍵字之中文辭彙進行搜尋；依照搜尋結 果在專家會議進行討論，再次訂定英文關鍵字：generic drug、 brand name drug、therapeutic equivalence、bioequivalence、 switchback rate，再針對各資料庫做搜尋策略的微調。 於 2017 年 5 月 2 日舉辦專家會議，會議紀錄如附件一。 1. 討論有關學名藥療效相等性之議題範圍，包含學名藥的定 義、品質管控與國內目前相關法規規範內容。
16 2. 確認文獻蒐尋範圍與策略，如關鍵字之修正，文獻回顧時將 以心血管藥物、觀察性研究為主題進行。 3. 將會中專家意見列入後續進行健保資料庫分析時之考量，如 醫療院所層級對結果之影響。 （三） 搜尋策略：
Pubmed 的搜尋策略如表 1.1、Cochrane Library 的如表 1.2、華 藝線上圖書館的如表 1.3、 Embase 的如表 1.4。 （四） 文獻選擇 (Criteria) 1. 納入條件： (1) 病患有使用心血管藥品 (2) 有至少兩組病患分別使用學名藥或原廠藥； 抑或有一組病患經過同成分不同廠牌換藥，即病患使用的 藥品從原廠藥換成學名藥，以及另一組未經歷換藥的病 患。 (3) 所比對的研究目標(outcome)可為藥品的臨床療效(死亡率、 心血管事件發生率、血壓值的降低、膽固醇的降低、血壓 控制達標百分比等)、安全性(藥品副作用)、病患服藥順從 性。 (4) 研究方法為觀察性，回溯性/前瞻性研究。資料來源包括病 歷回顧及資料庫分析。 2. 排除條件： (1) 比較之不同廠牌的同成分藥品皆為學名藥
17 (2) 比較之研究結果為藥物動力學/藥效學相關而非直接臨床相 關 (3) 研究設計為生體相等性研究 （五） 資料彙整 (collection/synthesis) 閱讀所有納入的文獻，並整理其研究類型、所比較藥品、疾病 類別、研究對象、研究年份、地域/國家、追蹤時間、主要和 次要觀察目標(outcome)及其結果(result)。 2. 利用健保資料庫相關資料分析病人更換同成分不同廠牌藥品之處方行 為及治療差異： （一） 研究類型
回溯性世代研究 (Retrospective cohort study) （二） 研究材料與工具
1. 全民健康保險研究資料庫 2010 年承保 100 萬人抽樣歸人 (Longitudinal Health Insurance Database，LHID2010)
由中央健保局所提供之 2010 年承保資料檔，以「身份證字 號加上生日加上性別」歸人，可得 27,378,403 人之資料，作為 資料母檔。資料母檔中，再選取「2010 年在保者」23,251,700 人之資料為抽樣母群體。自抽樣母群體隨機抽樣，取得約 100 萬人之樣本。各項檔案串聯方式依國衛院公佈之連結方式為 主，檔案內容如表 2。
2. 健保給付藥品 ATC ( Anatomical Therapeutic Chemical ) 編碼對
照檔 (高雅慧等人編訂) 22
18
Centre for Drug Statistics Methodology)制定的 ATC 分類法以及 「本國藥品依 WHO/ATC 及 AHFS/DI 而編訂藥理治療分類代 碼之原則」編訂。目前已更新至 2016 年之健保給付藥品共 42,447 項藥品，檔案內容包含全民健保用藥品項之藥品代碼， 成分，品名，劑型、規格含量及 ATC 代碼等。利用此檔與醫 令明細之藥品健保碼連結，將藥品健保碼轉換成藥品歸屬之藥 理分類與主成份等，以便於利用全民健康保險資料庫從事藥品 使用評估研究。本研究藥品定義與 ATC-code 對照如表 3。 3. 國際疾病傷害及死因分類標準 ICD-9-CM，第九版 23 利用此國際疾病分類代碼判別研究族群之疾病類別，本研究疾 病與國際疾病診斷代碼如表 4。 （三） 研究對象與排除條件 研究納入 2008 年 1 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日期間，有 診斷為高血壓(ICD-9=401-405)且被處方 amlodipine (ATC code: C08CA01)之患者，將病患第一次被處方 amlodipine 的日期定 義為「指標日期」。排除條件如下，符合任何一項排除條件， 則予以排除。 1. 指標日期前 365 天(含)曾使用 amlodipine 之患者。 2. 使用多種藥品治療高血壓者。 3. 年齡小於 18 歲者。
4. 指標日期前 365 天(含)出現 episodic mood disorders、
dementia、delirium、anxiety disorder、schizophrenia、cancer 之 診斷碼者。
19 5. 指標日期前後各 365 天(含) 之內，不具有承保資料者。 6. 指標日期後 365 天(含)內，amlodipine 原廠藥與學名藥互換 者。 （四） 分組 依據病患指標日期之 amlodipine 廠牌進行分組，若為原廠 廠牌之藥品者為原廠藥組，其餘廠牌則為學名藥組。 （五） 觀察時間與內容 本研究對象為 2008-2011 年首次使用 amlodipine 治療高血 壓之病患，定義第一次被處方 amlodipine 的日期為指標日期。 自指標日期開始追蹤 1 年，觀察 amlodipine 之療程長度 (treatment duration) 以評估其「持續性」。同時計算各藥物治 療改變(treatment change)之情形，包括「停藥」、「換藥」、 「加藥」與「住院」四種。操作型定義見表 5。 （六） 研究流程 將所使用之全民健康保險 2010 年抽樣全民健康保險研究資 料庫 2010 年承保抽樣歸人檔，篩選出自 2008 年 1 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日有診斷為高血壓(ICD-9：401-405)且被處方 amlodipine (ATC code: C08CA01)之患者，再經由排除條件，篩 選出研究對象，進行分組。分析研究對象基本資料，而後測量 研究對象藥物使用持續性並分析之。
（七） 統計方法
利用 SAS Windows 9.4 版進行資料擷取、除錯、整合和統計 分析。
20 （八） 統計資料分析 1. 敘述性統計 用以呈現各組別研究對象之人口特性，包含年齡、性別、共病 症比率、過去用藥比率、用藥持續性 (治療區間)等。 2. 推論性統計 連續變項(continuous variable)：以平均值±標準差(mean ± SD) 表示，如：用藥持續性 (治療區間)等，再以 Cox proportional hazard model 以分析兩組差異。
21
參、結果
一. 文獻搜尋結果
（一） 文獻搜尋結果 (圖一)
在 2017 年 9 月進行的搜尋結果，從 Pubmed 獲取 1,553 筆紀 錄、Cochrane Library 獲取 151 篇記錄、Embase 獲取 1,850 筆 記錄、華藝線上圖書館獲取 38 筆紀錄。排除重複的文獻後， 篩選出 248 篇在臨床上比較學名藥與原廠藥的文獻。依藥物種 類篩選出 82 篇心血管類藥物的文獻，去除無全文者，最後擷 取 35 篇觀察性研究進入文獻回顧。 （二） 收納文獻特性描述 收納的 34 篇觀察性研究中，3 篇為前瞻性研究24-26，其餘 31 篇為回顧性研究 15,27-56。31 篇回顧性研究中，有 22 篇資料庫 研究 27,28,30,31,33,34,36-42,44-48,51,52,55,56、7 篇病歷回顧15,32,43,49,50,53,54、 2 篇同時進行資料庫研究和病歷回顧 29,35。 1. 依疾病分類 在 34 篇研究中，有 8 篇研究高血壓藥物25,26,28,29,41,45,48,49、 6 篇糖尿病藥物 33,37,39,50,51,54、9 篇降血脂藥物28-32,34,43,53,56、 5 篇抗凝血藥物(4 篇 warfarin、1 篇 clopidogrel)24,36,40,42,53、 2 篇抗心律不整藥物27,35。另外有 4 篇比較多個藥物種類 15,43,44,46，其中一篇為同時研究高血壓藥物 amlodipine 和降 血脂藥物 simvastatin43；另外 3 篇同時比對多種藥物種類， 意圖找出經歷換廠行為的病患的服藥順從性變化是否與藥 品種類有關，其中 2 篇更進一步討論病情的控制是否因換 廠而被影響 46,47。
22 2. 依研究目標(outcome)分類 收納之文獻中以療效(efficacy)、安全性(safety)、服藥順從 性(adherence) 為主要研究目標。其中，療效依照評估方式 又可分成兩種：一為明確的指標(hard endpoint)：以臨床事 件(clinical event)的發生與否評估藥品的療效，例如死亡率 (mortality)、心血管事件(cardiovascular outcome)等；第二種 為替代性指標(surrogate endpoint)：以監測數值的變化評估 藥品的療效，例如血壓、血脂、血糖的變化或是否達標、 INR 的監測值、藥品使用量的變化等無法直接反應臨床事 件的數據。 在 34 篇研究中，有些研究不只設計一個研究目標，以下歸 類以該篇研究方法中首先提及的主要研究目標為歸類依 據。 使用明確的指標評估療效的有 7 篇研究 31,35,40,41,47,48,53、使 用替代性指標評估療效的有 12 篇15,24-26,29,33,36,42,49-51,54、評 估安全性的有 1 篇 27、評估服藥順從性的 14 篇 28,30,32,34,37-39,43-46,52,55,56。 （三） 整體研究結果 34 篇研究中，19 篇的研究認為學名藥和原廠藥在該研究所評 估的目標中，並未觀察到顯著差異 15,24,26,27,29,31,35,37,41,45,46,48-51,53-56；7 篇的結論認為使用學名藥或換廠的行為會導致療效的降 低或副作用發生率的升高 25,36,38,40,42-44；8 篇的結論發現學名藥 的使用或換廠的行為導致療效或服藥順從性的提高 28,30,32-34,39,47,52。
23 二. 藥物持續性分析結果 （一） 研究對象納入、排除與分組 研究對象之收入排除與分組情況如圖二所示。本研究以全民健 康保險研究資料 2010 年承保歸人檔(內含台灣 2010 年在保人 口之隨機抽樣約 1,000,000 人)，篩選出於 2008/01/01 至 2011/12/31 期間，共有 39,130 人為高血壓患者，且為第一次使 用 amlodipine。排除有精神相關疾病或是癌症相關診斷者 4,402 人；年齡小於 18 歲者 28 人；同時併用其他降血壓藥品者 14,648 人；指標日期前後各 365 天(含)之內，不具有承保資料 者 493 人；指標日期後 365 天(含)內，amlodipine 原廠藥與學 名藥互換者 1,639 人。經過納入條件與排除條件之篩選後， 17,920 人為本研究之研究對象；其中使用原廠藥者為 7,806,人 (43.6%)，10,114 人(56.4%)則是使用學名藥。 （二） 研究對象基本資料分析 各組人數與研究對象基本資料與人口學特性如表 6 所示。總人 數為 17,920 人，共分為使用原廠藥者為 7,806,人，使用學名藥 者為 10,114 人(56.4%)。兩組年齡之平均分別為原廠藥使用者 56.84 歲(SD=13.6)，學名藥使用者 57.15 歲 (SD=13.12)，性別 大約男女參半。 就醫的醫院層級部分，原廠藥在醫學中心、區域醫院、地區醫 院及基層診所開立比率為 16%-37%，學名藥則主要為在基層診 所開立(90%)。各組最主要的共病症為血脂異常，其次為糖尿 病；其餘共病症比率則小於 10%。兩組的過去用藥則以作用在 renin–angiotensin–aldosterone system agents 之藥品為最高，其
24 次為 Beta-blocker。 （三） 藥物持續性與治療改變之分析 兩組藥物持續性，學名藥使用者 (165 天，SD=147.75)比起原 廠藥使用者 (133 天，SD=145.11 天)有較佳的用藥持續性 (p<0.001)。兩組藥物使用持續性與治療改變 (treatment changes)之事件如表 6 所示，分為停藥、換藥、加藥、住院。 依治療改變之情況分析各事件發生之人數，約有 40%的患者最 先因停藥而停止計算治療區間，其次為換藥或加藥，約 5%之 病患因住院而停止計算治療區間，約有 20%之病患在追蹤一年 內都未發生任何治療改變之情形。兩組藥物使用持續性之存活 分析結果顯示如圖三.1，結果顯示使用學名藥藥物治療區間較 原廠藥長；進一步就停藥、換藥、加藥、住院等新事件分析結 果分別如圖三.2-三.5。 相較於原廠藥使用者，學名藥使用者發生治療改變的粗風險比 為 0.77 (95 % 信賴區間為 0.745-0.797) 如表 7，顯示使用學名 藥發生治療改變之風險較原廠藥低，統計結果達顯著意義。校 正後風險比為 0.971 (0.929 – 1.015 )，無顯著差異。依治療改變 之事件分析，學名藥使用者停藥事件校正後之風險較原廠藥使 用者高；其餘事件則維持學名藥較佳或是未達統計意義。
25
肆、討論
一. 文獻搜尋結果討論 此文獻回顧的目的為提出適用我國之臨床藥物使用療效相等性評估模 式建立的建議，我們將納入條件設置為觀察性研究。一方面期待能參 考國內外學者運用資料庫研究的方式，善用已設置之「全民健康保險 研究資料庫」；另一方面，也尋找利用各醫院建置之電子病歷系統來建 立療效相等性評估模式的方法。在此次文獻回顧中亦暫不將成本較高 的隨機分派研究列入。 以下針對四類不同研究目標在臨床研究上所能提供的資訊及特色做進 一步的討論： （一） 療效 療效是否與原廠藥相等經常是討論學名藥時第一個被關注的議 題。按照所評估的指標的不同可分為明確的指標(hard endpoint) 和替代性指標(surrogate endpoint)。1. 以替代性指標評估療效 (Efficacy: surrogate endpoint) 在 34 篇研究中，有 12 篇採用替代性指標評估療效：1 篇 高血脂研究的研究目標是各膽固醇監測指數(cholesterol level)的變化 29、5 篇糖尿病研究的研究目標是糖化血色素 (HbA1C)的變化15,33,50,51,54、2 篇高血壓研究的研究目標是 血壓的變化 26,49、3 篇 warfarin 的研究皆為檢驗病患的 INR 數值 24,36,42；另有 1 篇 bisoprolol 的研究比較特別，是看 COPD 和缺血性心臟病共病患者的內皮功能(endothelial function)是否有改善 25。 這些替代性指標能較即時的反應出病患服用藥物時的變
26 化，因此研究的追蹤時間一般較短。在這次回顧所收納的 12 篇文獻中，追蹤時間最短者為 8 週，最長者為 1 年。 以研究藥物類別來分的話：1 篇高血脂研究追蹤了 9 個 月；2 篇監測 HbA1C 的追蹤時間分別為 6 個月和 12 個 月；3 篇監測 INR 值的 warfarin 研究分別為 8 週、90 天和 1 年。這與臨床上追蹤這些數值的方式有關，台灣的醫療 習慣在追蹤高血壓、高血脂、糖尿病的慢性疾病病患時， 只要病患病情已穩定，通常是 3 個月回診一次，因此追蹤 時間常常是 3 個月的倍數。在此也可觀察到 warfarin 換藥 時對 INR 值的變化較為即時，臨床上會在病患剛開始使用 warfarin、疾病狀態改變、或換廠時，有一段較密集監測的 時期，因此研究的追蹤時間可以較高血脂和糖尿病研究來 的短。統合以上，可察覺替代性指標的變化較即時，能在 較短的觀察時間下獲得研究結果。
2. 以明確的指標評估療效 (Efficacy: hard endpoint)
在 24 篇研究中，有 7 篇採用明確的指標評估療效：1 篇高 血脂研究和 2 篇高血壓研究的研究目標心血管事件 (cardiovascular events)的發生 31,41,48、1 篇糖尿病研究的觀 察的是由單用口服降血糖藥到需開始使用胰島素注射的病 人數 47、1 篇 warfarin 研究是觀察栓塞事件數(thrombotic events)40、1 篇 propafenone 研究是觀察病患掛急診、住院 或看心臟科門診的次數 35、1 篇 clopidogrel 研究是觀察病 患發生心臟病或中風等病症的次數 53。 這些明確的指標能較替代性指標更明確的觀察到病患的病
27 情是否有臨床上顯著的變化，以致需要進一步就診或調整 藥物。 然而此類研究目標需追蹤比較久，在這 7 篇研究中，大多 的追蹤時間為 1 年，另有 1 篇追蹤 2 年，並有 2 篇未明白 寫出追蹤時間 32，只註記是追蹤病患到資料庫截止。 （二） 安全性 (Safety) 當療效等同，另一個會被討論的就是藥物的安全性，也就是學 名藥是否會較原廠藥更容易引起副作用的發生。 在 34 篇研究中，只有 1 篇 amiodarone 的研究是觀察藥物導致 甲狀腺異常的事件數 27。在其他文獻中，有 3 篇文獻將安全性 作為次要的追蹤指標，其中 1 篇是 warfarin 研究觀察出血性事 件(hemorrhagic events)的次數 40，1 篇高血脂研究有討論肌肉病 變(myopathy)或橫紋肌病變(rhabdomyolysis)的事件數 31，以及 另一篇高血脂研究觀察肝指數的上升幅度 29。 在討論安全性，也就是副作用時，會需要區別輕中度副作用和 嚴重副作用。在觀察性研究中，能獲知的副作用較容易被侷限 於嚴重副作用，例如甲狀腺異常、出血性事件和橫紋肌病變， 因為病患較不會因輕中度的副作用，例如腹瀉(diarrhea)、乾咳 (dry cough)等而就醫。因此，在這次文獻回顧中，以安全性為 研究目標的觀察性研究比例較少，而僅有的研究大多以嚴重副 作用為研究目標。 （三） 服藥順從性 (Adherence) 服藥順從性是一個較綜合性的指標，因為病患的服藥順從性會 受很多因素的影響。例如一些口服學名藥的錠劑可能較大顆難
28 以吞服，或學名藥的味道較原廠藥來的難以接受，都會影響到 病患的服藥意願。同時，一些心理因素，例如病患對學名藥的 觀點，或對自己健康的重視度，都會影響到服藥順從性。故服 藥順從性可以代表一個治療綜合結果，通常病患對藥物治療的 反應佳、疾病控制穩定及病人對藥物耐受性良好，其服藥順從 性才會高。 在 34 篇研究中有 14 篇是觀察病患的服藥順從性。這 14 篇研 究中，5 篇未達統計學上意義 37,45,46,55,56，另外 3 篇認為原廠藥 優於學名藥 36,38,42，最後有 6 篇是學名藥優於原廠藥 28,30,32,34,39,52。這可能因為國外的服藥順從性也會受到經濟因素 的影響，而藥品價格的降低有助於國外的病患更亦持續使用藥 品。 （四） 評估模式之建議 依上述討論，可得知不同研究的觀察目標可以回答的臨床問題 不同，所需要的資料格式與條件亦不同。參考各國文獻中運用 資料庫的方式與我國具備的資料庫系統，提出以下建立評估模 式的建議： 1. 運用我國之健保資料庫 我國目前全民健保納保率達到 99%以上，使得健保資料成 為醫藥衛生相關領域研究中具有代表性的實證資料，其研 究成果可作為醫藥衛生政策的參考，為重要的研究資源。 57自 2001 年起，健保資料庫正式啟用，目的為在保障民眾 隱私及資料安全之前提下，提供予學術單位及非營利機構 之學者專家進行醫藥衛生相關之學術研究。
29 參考各國使用保險申報檔資料庫(claims database)的文獻， 能應用於健保資料庫的研究目標為「明確的療效指標(hard endpoint)」、「安全性」和「服藥順從性」。其中又以服藥順 從性具有最佳的適用性，原因有二： 其一、明確的療效指標和安全性均需慎選研究指標，例如 死亡率、心血管事件、甲狀腺異常等，僅能回答個別藥品 之療效相等性疑慮，所得研究結果較不具有外推性。另 外，前述之療效或安全性事件容易受病患實驗室數據、社 交史及家族史等因素影響，而健保資料庫無法提供這些因 子進行校正，因此需謹慎詮釋該研究結果。 其二、服藥順從性在慢性疾病藥品中，能作為綜合性的指 標，同時反應病患使用藥品後，是否認為有效、是否產生 副作用、醫師是否對治療效果滿意、藥品是否能有效預防 慢性疾病惡化等狀況。簡而言之，服藥順從性高的病患， 有一定比率對藥物治療的反應佳、疾病控制穩定及對藥物 耐受性良好。另一方面，國外同成分不同廠牌藥品有藥價 差，因此其服藥順從性研究容易受病患部份負擔影響；而 我國全民健保的三同政策使同成分不同廠牌藥品不具藥價 差，慢性疾病連續處方箋之藥品費用亦由全民健保全額負 擔，使我國之服藥順從性研究較不會受經濟因素影響。最 後，已有運用我國健保資料庫發表之藥品療效研究文獻是 使用服藥順從性為主要研究目標 58，由此佐證服藥順從性 是一個恰當的藥品療效研究目標。 2. 運用醫療院所病歷資料
30 我國之大型醫療院所現今多以建置電子病歷系統，較舊的 病歷資料亦多有留存紙本資料。這些資料能提供健保資料 庫無法詳查之資訊，包含病患實驗室數據、社交史及家族 史等資料。受益於較完整和詳細的資料，各國使用醫療院 所病歷資料進行療效相等性研究時，觀察的研究目標除了 「明確的療效指標」和「安全性」，還包含「替代性的療效 指標(surrogate endpoint)」。相較於健保資料庫，我們能進 行更多干擾因子(confounding factor)的校正，也能觀察到更 多細微的療效或安全性變化。另外，亦有文獻整合保險申 報檔資料庫(claims database)和醫療院所病歷資料進行療效 相等性研究。 然而，資料的詳細度高，亦代表需更多人力和時間成本進 行彙整與分析。各醫療院所的資料樣本亦不如健保資料庫 全面，可能造成研究上的選擇性偏差(selection bias)；若欲 要求取樣之全面性，則需彙整不同醫療院所的資料，但我 國醫療院所之病歷系統多為個別建置，整合作業可能需要 大量的人力及時間。 綜合上述，健保資料庫方面，建議可以「服藥順從性」為研究目 標。若有個別藥品具有同成分不同廠牌之療效相等性疑慮，可依 據藥品或所觀察之警訊個別研議使用「明確的療效指標」和「安 全性」作為研究目標的可行性。而健保資料庫的限制在有時無法 提供相關校正因子資訊；因此後續可整合其他資料如醫療院所病 歷資料或是某些登錄資料來源進行分析，以增加研究結果之可信 度。
31 二. 藥物使用持續性分析 （一） 研究期間設定 依據專家意見，考慮 amlodipine 於 2007 年專利到期，故本研 究設定於 2008 年 1 月 1 日開始，以使學名藥有足夠時間進入 市場。至 2012 年 12 月 31 日乃為確保病患有足夠資料能往後 追蹤一年。 （二） 納入與排除條件之探討 過去的研究指出，患有憂鬱症之病患可能會影響其藥物使用持 續性 45，故將精神疾病相關之疾病者排除；同時為了避免干擾 也將患有癌症之病患排除。依據治療指引 59，病患血壓控制不 佳時需使用兩者以上藥物合併治療；由於本研究資料來源為健 保資料庫，無法取得血壓等數值來判斷疾病嚴重程度，故只納 入指標日期只使用 amlodipine 單一藥物治療高血壓之病患以減 低疾病嚴重程度造成之干擾。 （三） 研究對象之基本資料分析 兩組病患在性別、年齡、共病症及過去用藥之比率差異不大。 唯在醫療層級上，學名藥使用者大多在基層診所就醫；顯示層 級較高之醫院使用原廠藥 amlodipine 較多，基層診所則大多使 用學名藥，此結果與林等人 2012 年之研究結果12相仿。 （四） 研究藥物治療改變情況 藥物使用之治療區間是從指標日期計算至治療改變的事件發 生，包含停藥、換藥、加藥及住院。高血壓為慢性疾病，需長 期服藥；故病患發生治療改變時，可能代表病患使用藥品的療 效不佳或是發生副作用，因此治療區間的長短可以做為藥品療
32 效與安全性的綜合指標。 研究結果顯示，學名藥與原廠藥的藥物使用持續性並無顯著差 異。進一步依治療改變原因進行分析，除了停藥此事件為使用 學名藥的風險較高以外；其餘事件則為無顯著差異或是學名藥 較佳。考慮學名藥使用者大多在基層診所就醫，疾病診斷的確 定性可能較不確定，可能因為急性症狀的緩解而停藥。 （五） 研究限制 1. 本研究挑選 amlodipine 進行原廠藥與學名藥療效相等性之 分析。故僅能代表此藥品同成分不同廠牌藥品間是否有療 效不相等之情況發生。 2. 受限於健保資料庫的資料結構與特性，無法得知病患開始 使用藥物時疾病嚴重程度與實際藥物治療血壓的改變。由 於血壓較高之病患應使用兩種以上藥品，本研究只納入單 一使用藥品之病患，其疾病嚴重程度應較低，並以藥物使 用持續性作為療效的替代指標。 3. 本研究藥物治療區間是根據病患處方日期與給藥天數的情 形計算。病患實際的藥物服用情形無法從資料庫得知，對 於未服藥但仍持續回診領藥的病患，可能高估其藥物使用 持續性。由於健保給付大部分的藥費，因此使用原廠藥或 學名藥對病患之經濟負擔無太大差異；故未服藥但仍持續 回診領藥之病患在兩組間應無明顯差異。
33
伍、結論與建議
本計畫蒐集國內外評估藥品療效相等性方法之相關文獻，作為建立評 估模式的參考；並利用健保資料庫分析同成分不同廠牌藥品療效是否一 致。文獻回顧結果發現觀察性研究常以療效(efficacy)、安全性(safety)、服 藥順從性(adherence)作為研究目標。此三種研究目標可以回答的臨床問題 不同；可依據研究目的、特性及資料來源選擇適合的研究目標進行分析。 另健保資料庫分析結果顯示，amlodipine 原廠藥與學名藥的藥物使用持續 性並無顯著差異。 本計畫對未來臨藥藥品安全監控之方向及建議如下： 1. 我國建有藥品療效不相等通報系統，建議將通報評估結果整理， 定期公布與民眾及醫療人員參考。 2. 對於同成份不同廠牌藥品之療效相等性評估，若欲得知短期的變 化，可以替代性指標如實驗室數據作為研究目標；此時應使用醫 療院所病歷資料進行分析。若欲得知其長期治療結果，則可以明 確的指標如死亡率或服藥持續性為研究目標；此時則可利用健保 資料庫進行分析。 3. 健保資料庫的限制在無法得知病患實驗室數據、社交史及家族 史，有時無法提供相關校正因子資訊；可整合其他資料如醫療院 所病歷資料或是某些登錄資料來源進行分析，就研究結果予以確 效，增加可信度。34
陸、參考文獻
1. Handoo S, Arora V, Khera D, Nandi PK, Sahu SK. A comprehensive study on regulatory requirements for development and filing of generic drugs globally. International Journal of Pharmaceutical Investigation 2012;2:99-105.
2. Davit B, Braddy AC, Conner DP, Yu LX. International Guidelines for Bioequivalence of Systemically Available Orally Administered Generic Drug Products: A Survey of
Similarities and Differences. The AAPS Journal 2013;15:974-90.
3. Chien HC, Kao Yang YH, Bai JP. Trastuzumab-Related Cardiotoxic Effects in Taiwanese Women: A Nationwide Cohort Study. JAMA oncology 2016;2:1317-25.
4. 我國學名藥品質之把關機制. 衛生福利部食品藥物管理署, 2014.
http://www.ey.gov.tw/News_Content.aspx?n=E7E343F6009EC241&s=9672FF807403A 295.)
5. 鄒玫君 詹楊陳戴. 上市後藥品療效相等性監控機制之現況與展望. In: 食品藥物管 理局藥品及新興生技藥品組, ed. Ann Rept Food Drug Res: 行政院衛生署; 2012:198-203. 6. 嚴重藥物不良反應通報辦法. 全國法規資料庫, 2004. http://law.moj.gov.tw/LawClass/LawAll.aspx?PCode=L0030049..) 7. 衛生福利部食品藥物管理署. http://www.fda.gov.tw/TC/siteContent.aspx?=4220#.WMo- M1V96Uk.) 8. 民國 104 年國民醫療保健支出. 衛生福利部統計處, 2017. http://www.mohw.gov.tw/cht/DOS/Statistic.aspx?f_list_no=312&fod_list_no=6482.) 9. 張竹君. 健保藥品給付制度與國內學名藥市場的發展-醫療提供者對學名藥之認 知、態度與行為研究. 台北市: 國立陽明大學; 2016. 10. 陳珮甄. 健保藥品給付價格對門診口服降血糖藥品處方型態的影響. 台南市: 國立 成功大學; 2006. 11. 林于婷. 健保藥價調整與醫師處方行為之相關研究：以糖尿病用藥為例. 台北市: 國立臺灣大學; 2010. 12. 林姿妙. 臺灣地區治療心血管疾病之原廠藥與學名藥使用趨勢--以 Amlodipine 為
35
例. 台北市: 國立陽明大學; 2012.
13. Lee HL, Kan CD, Yang YJ. Efficacy and tolerability of the switch from a branded to a generic warfarin sodium product: an observer-blinded, randomized, crossover study. Clinical therapeutics 2005;27:309-19.
14. Sun HY, Liao HW, Sheng MH, Tai HM, Kuo CH, Sheng WH. Bioequivalence and in vitro antimicrobial activity between generic and brand-name levofloxacin. Diagnostic microbiology and infectious disease 2016;85:347-51.
15. 林志綱、張倪芳、陳世爵. 探討糖尿病藥品 Pioglitazone 原廠藥與學名藥療效相等 性評估. 澄 清 醫 護 管 理 雜 誌 2014;10:16-9.
16. Polard E, Nowak E, Happe A, Biraben A, Oger E. Brand name to generic substitution of antiepileptic drugs does not lead to seizure-related hospitalization: a population-based case-crossover study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015;24:1161-9.
17. Talati R, Scholle JM, Phung OP, et al. Efficacy and safety of innovator versus generic drugs in patients with epilepsy: a systematic review. Pharmacotherapy 2012;32:314-22. 18. Jackevicius CA, Tu JV, Krumholz HM, et al. Comparative Effectiveness of Generic
Atorvastatin and Lipitor(®) in Patients Hospitalized with an Acute Coronary Syndrome. Journal of the American Heart Association: Cardiovascular and Cerebrovascular Disease 2016;5:e003350.
19. Manzoli L, Flacco ME, Boccia S, et al. Generic versus brand-name drugs used in cardiovascular diseases. European journal of epidemiology 2016;31:351-68.
20. Lin YS, Jan IS, Cheng SH. Comparative analysis of the cost and effectiveness of generic and brand-name antibiotics: the case of uncomplicated urinary tract infection.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:301-9.
21. Hellfritzsch M, Rathe J, Stage TB, et al. Generic switching of warfarin and risk of excessive anticoagulation: a Danish nationwide cohort study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016;25:336-43.
22. 高雅慧, 鄭靜蘭.藥品品項的藥品藥理治療分類代碼之建立，105 年度委託科技研究 計畫期末報告.
23. 中央健康保險局/醫事機構. 2001 年 ICD-9-CM 疾病碼一覽表.2001; Available from:
https://www.nhi.gov.tw/Content_List.aspx?n=B2F4F9610CEB71C0&topn=D39E2B72B 0BDFA15
36
24. Swenson C, Fundak G. Observational cohort study of switching warfarin sodium products in a managed care organization. American journal of health-system pharmacy : AJHP : official journal of the American Society of Health-System Pharmacists2000:452-5.
25. Grigor'eva N. [Assessment of therapeutic equivalence of original bisoprolol and its generics in patients with ischemic heart disease with concomitant chronic obstructive pulmonary disease]. Kardiologiia 2012;52:10-4.
26. Szczotka B, Jaźwińska-Tarnawska E, Wedlarski R, Łapiński Ł, Wiela-Hojeńska A. Evaluation of efficacy and safety of hypertension treatment with original angiotensin-converting enzyme inhibitors. The comparison of original and generic formulations. Polski Merkuriusz Lekarski 2013;34:140-4.
27. Tsadok MA, Jackevicius CA, Rahme E, et al. Amiodarone-induced thyroid dysfunction: brand-name versus generic formulations. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne 2011;183:E817-23.
28. Corrao G, Soranna D, Arfe A, et al. Are generic and brand-name statins clinically equivalent? Evidence from a real data-base. European journal of internal medicine 2014;25:745-50.
29. Rahalkar AR, Ban MR, Hegele RA. Clinical equivalence of proprietary and generic atorvastatin in lipid clinic patients. The Canadian journal of cardiology 2013;29:418-22. 30. Gagne JJ, Choudhry NK, Kesselheim AS, et al. Comparative effectiveness of generic and
brand-name statins on patient outcomes: a cohort study. Annals of internal medicine 2014;161:400-7.
31. Jackevicius CA, Tu JV, Krumholz HM, et al. Comparative Effectiveness of Generic Atorvastatin and Lipitor(R) in Patients Hospitalized with an Acute Coronary Syndrome. Journal of the American Heart Association 2016;5:e003350.
32. Romanelli RJ, Jukes T, Segal JB. Compliance after switching from branded to generic statins. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014;23:1093-100.
33. Loebstein R, Katzir I, Vasterman-Landes J, Halkin H, Lomnicky Y. Database assessment of the effectiveness of brand versus generic rosiglitazone in patients with type 2 diabetes mellitus. Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research 2008;14:Cr323-6.
37
therapy: a nationwide population-based study. BMC health services research 2014;14:626.
35. Amit G, Rosen A, Wagshal AB, et al. Efficacy of substituting innovator propafenone for its generic formulation in patients with atrial fibrillation. The American journal of cardiology 2004;93:1558-60.
36. Witt DM, Tillman DJ, Evans CM, Plotkin TV, Sadler MA. Evaluation of the clinical and economic impact of a brand name-to-generic warfarin sodium conversion program. Pharmacotherapy 2003;23:360-8.
37. Trotta F, Da Cas R, Maggini M, Rossi M, Traversa G. Generic substitution of
antidiabetic drugs in the elderly does not affect adherence. Annali dell'Istituto superiore di sanita 2014;50:333-40.
38. Van Wijk BL, Klungel OH, Heerdink ER, de Boer A. Generic substitution of antihypertensive drugs: does it affect adherence? The Annals of pharmacotherapy 2006;40:15-20.
39. Ude M, Schuessel K, Quinzler R, Leuner K, Muller WE, Schulz M. Generic switch after ramipril patent expiry is not associated with decreased pharmacy refill compliance: a retrospective study using the DAPI database. Journal of hypertension 2011;29:1837-45. 40. Ghate SR, Biskupiak JE, Ye X, et al. Hemorrhagic and thrombotic events associated with
generic substitution of warfarin in patients with atrial fibrillation: a retrospective analysis. The Annals of pharmacotherapy 2011;45:701-12.
41. Ahrens W, Hagemeier C, Muhlbauer B, et al. Hospitalization rates of generic metoprolol compared with the original beta-blocker in an epidemiological database study.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16:1298-307.
42. Halkin H, Shapiro J, Kurnik D, Loebstein R, Shalev V, Kokia E. Increased warfarin doses and decreased international normalized ratio response after nationwide generic switching. Clinical pharmacology and therapeutics 2003;74:215-21.
43. Sicras Mainar A, Navarro Artieda R. Influence of substitution of brand name for generic drugs on therapeutic compliance in hypertension and dyslipidemia. Gaceta Sanitaria 2010;24:473-82.
44. Briesacher BA, Andrade SE, Fouayzi H, Chan KA. Medication adherence and use of generic drug therapies. The American journal of managed care 2009;15:450-6.
38
and brand-name blood pressure-lowering agents. Journal of hypertension 2014;32:1146-53; discussion 53.
46. Colombo GL, Agabiti-Rosei E, Margonato A, Mencacci C, Montecucco CM, Trevisan R. Off-patent generic medicines vs. off-patent brand medicines for six reference drugs: a retrospective claims data study from five local healthcare units in the Lombardy Region of Italy. PLoS One 2013;8:e82990.
47. Gagne JJ, Polinski JM, Jiang W, et al. Outcomes Associated with Generic Drugs Approved Using Product-Specific Determinations of Therapeutic Equivalence. Drugs 2017;77:427-33.
48. Corrao G, Soranna D, Merlino L, Mancia G. Similarity between generic and brand-name antihypertensive drugs for primary prevention of cardiovascular disease: evidence from a large population-based study. European journal of clinical investigation 2014;44:933-9. 49. Kobayashi H, Obara T, Takahashi N, et al. [Evaluation of efficacy and safety of
manidipine hydrochloride among essential hypertensive patients: Substitution from branded product (Calslot) to Generic Product (Manidip)]. Yakugaku Zasshi
2007;127:2045-50.
50. Kaneshige S, Arima N, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S, Kamimura H. Pharmaceutical and therapeutic equivalence study of the generic drug containing gliclazide. Japanese Pharmacology and Therapeutics 2010;38:1133-41.
51. Triki N, Greenberg D, Mossinson D, Shani S. What is the impact of generic substitution of rosiglitazone on patient outcomes and treatment costs? An hmo experience. Value in Health 2011;14:A101-A2.
52. Helin-Salmivaara A, Korhonen MJ, Alanen T, Huupponen R. Impact of out-of-pocket expenses on discontinuation of statin therapy: a cohort study in Finland. J Clin Pharm Ther 2012;37:58-64.
53. Park YM, Ahn T, Lee K, et al. A comparison of two brands of clopidogrel in patients with drug-eluting stent implantation. Korean Circulation Journal 2012;42:458-63. 54. Chen HY, Chang HR, Lang HC. Effects of hospital generic drug substitution on diabetes
therapy. Patient Preference and Adherence 2014;8:127-33.
55. Mano Y, Fukushima S, Kuroda H, et al. Adherence to changing from brand-name to generic atorvastatin in newly treated patients: A retrospective cohort study using health insurance claims. Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 2015;1.
39
56. O'Brien EC, McCoy LA, Thomas L, Peterson ED, Wang TY. Patient adherence to generic versus brand statin therapy after acute myocardial infarction: Insights from the Can Rapid Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart
Association Guidelines Registry. American heart journal 2015;170:55-61. 57. 全民健康保險研究資料庫. http://nhird.nhri.org.tw/brief_01.html
58. Lai EC, Chang CH, Kao Yang YH, Lin SJ, Lin CY. Effectiveness of sulpiride in adult patients with schizophrenia. Schizophrenia bulletin 2013;39:673-83.
59. James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: Report from the panel members appointed to the eighth joint national committee (jnc 8). Jama 2014;311:507-20.
40
柒、表、圖
表 1. 各資料庫搜尋策略
1. (((((generic drugs) OR "generic drugs") OR ("drugs, generic"[MeSH Terms]))) AND (((((("branded drugs" OR "branded medication")) OR (("brand name" AND drugs) OR "brand-name" AND drugs)) OR (("brand name" AND medication) OR "brand-name" AND medication))) OR ((((therapeutic equivalence) OR therapeutic equivalencies[MeSH Terms]) OR therapeutic equivalency[MeSH Terms])) OR
((switchback rate) OR ("switch-back") OR ("switchback") OR (drug switching[MeSH Terms])) OR ("comparative effectiveness") OR (interchange OR interchangeability OR interchangeable))) NOT "Biosimilar Pharmaceuticals"[MeSH Terms] AND "humans"[MeSH Terms]
2. [Drugs, Generic](MeSH descriptor: explode all trees) AND ([Therapeutic Equivalency](MeSH
descriptor: explode all trees) OR (("branded drugs" or "branded medication") OR (("brand name" drugs) or "brand-name" drugs)) OR (("brand name" medication) OR "brand-name" medication)) OR switchback OR "comparative effectiveness" OR (interchangeability OR interchangeable))
3. [ALL]:學名藥 OR [ALL]:(generic drug) OR [ALL]:同成分不同廠牌 主題：醫藥衛生
4. ('generic substitution*' OR 'generic substitution*':ab,ti,de OR 'generic drug*' OR ‘generic drug*’/exp OR 'generic drug*':ab,ti,de OR 'nonproprietary':ab,ti,de OR 'nonproprietary' OR proprietary' OR 'non-proprietary drug*':ab,ti,de)
AND (‘branded drug*’ OR (‘branded’ NEAR/2 ‘medication’) OR 'brand$name drug*'/exp OR 'brand name drug*' OR (‘brandname’ NEAR/1 ‘drug*’) OR (‘brand’ NEAR/2 ‘name’ NEAR/2 ‘drug’) OR 'brand name drug*':ab,ti,de OR 'innovator':ab,ti,de OR 'proprietary':ab,ti,de OR 'therapeutic
equivalence'/exp OR 'therapeutic equivalence' OR 'therapeutic equivalence':ab,ti,de OR 'comparative study'/exp OR 'comparative study' OR 'comparative study':ab,ti,de OR 'switchback':ab,ti,de OR 'switchback' OR 'switch back' OR 'switch-back' OR 'drug substitution'/exp OR 'drug substitution' OR 'comparative effectiveness'/exp OR 'comparative effectiveness' OR ‘interchange*’)
NOT ('biosimilar agent*' OR 'biosimilar agent*':ab,ti,de OR 'biosimilar':ab,ti,de OR 'biosimilar drug*':ab,ti,de OR 'biosimilar' OR 'biosimilar agent' OR 'biosimilar drug*') AND [humans]/lim
41 表2、各檔案間串檔變項說明 檔案名稱 內容說明 門診處方及治療明細檔 (CD) 門診就醫資訊，包括性別、生日、就醫日期、治療 結束日期、身份證編號、疾病分類號、主手術代 碼、給藥日份等，共37個欄位。 門診處方醫令明細檔 (OO) 門診藥物耗用資訊，包含藥品(項目)代號、用量、 頻率、單價、總量與金額等，共有14個欄位。 住院醫療費用清單明細檔 (DD) 住院資訊，包括性別、生日、初入院日期、診斷、 手術、轉歸代碼、各項醫療處置費用等，共有70個 欄位。 住院醫療費用醫令清單明細 檔 (DO) 住院藥品耗用資訊，包含：醫令代碼、醫令數量 等，共13個欄位。 特約藥局處方及調劑明細檔 (GD) 健保局特約藥局領藥劑資訊，包含性別、生日、處 方日期、調劑日期、給藥日份等，共 26 個欄位。 特約藥局處方調劑醫令檔 (GO) 健保局特約藥局藥物耗用資訊，包含藥品代號、藥 品用量、總量等，共 12 個欄位。 承保資料檔 (ID) 承保人相關資訊，包含：個人身分證字號、身分 別、投保金額、投保地郵遞區號、加退保日期等， 共 12 個欄位。 醫事機構基本資料檔 (HOSB) 醫事機構資訊，包含：醫事機構代碼、特約類別、 縣市區碼等，共 28 個欄位。
42 表 3.研究藥品定義與 ATC-code 對照
藥物 Drug ATC-code
降血糖藥品 Blood sugar lowering agents A10
降血脂藥物 Lipid lowering drug C10
利尿劑 Diuretics C03
乙型接受體阻斷劑 Beta-blocker C07
鈣離子通道阻斷劑 Calcium channel blocker，CCB C08
43
表 4.研究相關疾病定義與診斷碼(ICD-9-CM)
疾病 Disease ICD-9 code
精神相關疾病
Episodic mood disorders 296, 300.4,311
Dementia 290, 294, 331.0-331.2, 331.7-331.9 Delirium 292, 293, 780.09 Anxiety disorder 293.84, 300.0, 300.2, 300.3 Schizophrenia 295 非精神相關之慢性疾病 Hypertension 401-405 Cancer 140-239 Diabetes mellitus 250 Hyperlipidemia 272 Stroke 430-438 IHD 410-414 CHF 428 Liver disorders 571-573 Renal diseases 580-589
44 表 5.研究相關操作型定義 變項 定義 一、病患基本資料分析 年齡 利用指標日期之年份減去ID檔中出生日期前四碼(出生年代) 換算而來 性別 於ID檔的性別紀錄為該病人之性別，「M，男性」，「F， 女性」。 共病症 (1) 回溯研究對象指標日期前1年至指標日期(含)，在CD檔 或DD檔中，出現疾病診斷碼至少一次所定義之共病 症。 (2) 門診紀錄可提供3個診斷碼，而住院紀錄可提供5個診 斷碼，故可以降低遺漏共病症的可能性。 (3) 共病症包括：糖尿病 (diabetes mellitus)、高血脂 (dyslipidemia)、中風 (stroke)、缺血性心臟病 (IHD)、 鬱血性心衰竭 (CHF)、肝臟疾病 (liver disorders)、腎 臟疾病 (renal disease)，疾病與診斷碼對照見表4。 過去藥物 (1) 回溯研究對象指標日期前 1 年至指標日期(不含)，在 OO 檔、DO 檔或 GO 檔中，出現至少一次所定義之藥品。 (2) 合併藥物包括： 降血糖藥品(Anti-DM agents)、降血脂藥物(Anti-lipid agents)、利尿劑 (diuretics)、乙型接受體阻斷劑、(beta-blockers)、作用於 renin–angiotensin–aldosterone system agents (RAAS)，ATC-code 對照請見表 3。 醫療層級 以研究對象指標日期當次之 CD 檔連結 HOSB 檔之特約類 別。 二、研究結果測量 觀察期間 (observation period) 各組研究對象將觀察 365 天，即為「指標日期」至「指標 日期+365 天」。
45
追蹤終點 (follow-up end point) (1) 研究對象若發生「新事件」，則代表病患之「治療改 變」 (treatment change)，則追蹤至新事件之前一個處 方，追蹤終點即為「最後一個指標藥物處方日期+處方 藥物天數」。
(2) 研究對象若無發生任何「新事件」，則追蹤終點為「指
標日期+365 天」。
藥品持續性(persistence) (1) 測量研究藥物療程之「長度」 (treatment duration)。 (2) 當指標藥品處方與處方之間隔(treatment gap)小於 90 天 (含)，則兩筆處方視為同一事件。治療長度則由指標日 期算起，至同一事件「最後一筆處方之處方日期+給藥 天數」。 (3) 處方之間隔大於 90 天之後的處方視為治療終止(即新事 件所定義之停藥)。 新事件 (new episode) 新事件共分為停藥者、換藥者、加藥者與住院，共 4 項。 1. 停藥者 (discontinuer) 研究對象停止使用指標藥物。且自指標藥物之「最後一個 處方日期+給藥天數」算起，持續追蹤 90 天內並無任何降 血壓藥物之處方者。 2. 換藥者 (switcher) 研究對象停止使用指標藥物。且自指標藥物之「最後一個 處方日期+給藥天數」算起，持續追蹤 90 天內有其他降血 壓藥品之處方者。 3. 加藥者 (augmenter) (1) 指標藥物並未停止使用，而有另一個降血壓藥物 (單方 利尿劑除外)之處方者，且二藥物併用超過 56 天以上 者。 (2) 若併用未超過 56 天以上則視為換藥者。 (3) 其追蹤終點為新併用之降血壓藥物之處方日期。 4. 住院 (hospitalization) (1) 研究對象發生任何原因引起之住院。 (2) 其追蹤終點為開始住院的「第一天」。
46 表 6.研究對象之人口學特性 原廠藥 學名藥 變項名稱 研究人數 7806 43.6 % 10114 56.4％ 年齡：mean[SD] 56.84 [13.6] 57.15 [13.12] 性別 男性 4468 57% 5500 54% 女性 3338 43% 4614 46% 醫療層級 醫學中心 1285 16% 31 0.3% 區域醫院 2083 27% 173 1.7% 地區醫院 1578 20% 778 8% 基層診所 2860 37% 9132 90% 開立慢性連續處方箋 有 1614 21% 2159 21% 共病症* 糖尿病 (DM) 975 12% 1234 12% 血脂異常 (Dyslipidemia) 1507 19% 1676 17% 中風 (Stroke) 415 5% 284 3% 缺血性心臟病 (IHD) 588 8% 579 6% 鬱血性心衰竭 (CHF) 75 1% 67 1% 肝臟疾病 (Liver disorders) 714 9% 816 8% 腎臟疾病 (Renal disease) 200 3% 167 2% 過去用藥＃ Anti-DM agents 644 9% 870 9% Anti-lipid agents 682 9% 764 8% Diuretic 469 7% 699 7% Beta-blockers 905 13% 1264 13%
47
*DM: Diabetes mellitus, IHD: Ischemic heart disease, CHF: Congestive heart failure # Anti-DM agents: Blood sugar lowering agents, Anti-lipid agents: Lipid lowering agents, RAAS: renin–angiotensin–aldosterone system agents
RAAS 1027 14% 1256 13% 治療改變情形 停藥 2801 36% 4135 41% 換藥 1482 19% 1594 16% 加藥 1588 20% 1446 14% 住院 381 5% 411 4% 無治療改變 1554 20% 2528 25% 追蹤時間(天)：mean[SD] 133.14 [145.11] 165.16 [147.75]
48 表 7. 使用學名藥較使用原廠藥發生治療改變之風險比 Ref=原廠藥 粗風險比 (95% 信賴區間) 校正後風險比 (95%信賴區間)* 治療改變 0.77 (0.745 - 0.797 ) 0.971 (0.929 – 1.015 ) 停藥 0.989 (0.936 – 1.046 ) 1.105 (1.03 – 1.186 ) 換藥 0.698 (0.656 – 0.743) 0.913 (0.843 – 0.99) 加藥 0.704 (0.62 – 0.799) 0.991 (0.839 – 1.171) 住院 0.596 (0.555 - 0.639 ) 0.828 (0.755 - 0.91 ) *校正因子：年齡、性別、醫療層級、共病症、過去用藥
49 圖一、文獻搜尋結果
50 圖二、研究對象納入、排除及分組結果 2008 年 1 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日期間，有 診斷為高血壓(n=177,404) 首次使用 amlodipine 者 (n=39,130) 排除條件 (n=21,210) : 1. 兩種以上藥物合併治療 2. 過去一年曾有精神疾病及癌症相關診斷者 3. 年齡小於 18 歲 4. 指標日期前後一年內，不具承保資料者 5. 指標日期後後一年內，amlodipine 原廠藥 與學名藥互換者 排除過去曾使用 amlodipine 者 (n=51,030) 原廠 amlodipine 使用者 (n=7,806) 學名藥 amlodipine 使用者 (n=10,114) 使用 amlodipine 者 (n=90,160)
51 圖三、原廠藥與學名藥治療區間之存活曲線
1. 治療改變
52
3. 換藥
53
54
