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ALK 陽性晚期非小細胞肺癌的治療

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(1)

ALK 陽性晚期非小細胞肺癌的治療

楊麗柔  蔡芳佩  彭姿蓉

佛教慈濟醫療財團法人台北慈濟醫院 藥學部

摘  要

肺癌為國內癌症死因第一位,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) 占肺癌 85%-90%,大部分病人被診斷時已屬晚期。基於可作用分子標記的個人化治療 (personalized therapy) 已完全改變了晚期非小細胞肺癌治療的前景,多種分子標靶可用於靶向這些致癌驅 動的因子(oncogenic drivers),自 2011 年間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 抑制劑核准上市後,陸續有新一代ALK 抑制劑發展出來,能夠增加顱內活性或是針對特 定耐藥性基因進行突破。使大多數病人對治療產生反應,並且延長病人之無病惡化存活期 (progression-free survival, PFS)。本文針對目前已經核准上市之第一代至第三代的 ALK 抑制劑 藥物之臨床試驗及治療結果進行文獻回顧。

關鍵詞:間變性淋巴瘤激酶陽性 (Anaplastic lymphoma kinase-positive) 非小細胞肺癌 (Non-small cell lung cancer)

ALK 抑制劑 (Anaplastic lymphoma kinase inhibitors)

前 言

肺癌為國內癌症死因第一位

1

,非小細胞 肺 癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) 占肺 85%-90%,大部分病人被診斷非小細胞肺 癌時已屬晚期肺癌,亦即腫瘤已無法以手術切 除或是已經轉移至其它器官

2

。基於可作用分 子標記的個人化治療(personalized therapy) 已 完全改變了晚期非小細胞肺癌治療的前景,在 不到15 年的時間裡,現在已有多種分子標靶 如:epithelial growth factor receptor (EGFR)、

anaplastic lymphoma kinase (ALK) 以及多種口服 tyrosine kinase inhibitors (TKIs) 可用於靶向這些 致癌驅動的因子 (oncogenic drivers),期望對大 多數病人治療產生反應,並且延長病人之無病

惡化存活期(progression-free survival, PFS) 超過 10 到 30 個月,比過去單獨使用化學治療方法更 長,且病人的預後也得到顯著的改善。

ALK 基因重組 (Rearrangements)

2007 年時發現非小細胞肺癌中 ALK 染 色體重組徹底改變了非小細胞肺癌 ALK 陽性 的治療方法,ALK 基因重組是在染色體 2p 位 置發生微小的倒置(inversion) 而形成融合基因 (fusion gene),在非小細胞肺癌中包含部分的棘 皮動物微管蛋白4 基因 (echinoderm microtubule- associated protein-like 4) 及 ALK 基因

3

ALK 陽性非小細胞肺癌約佔所有被診斷為非小細 胞 肺 癌 的3~7%

3

。ALK 陽 性 常 出 現 在 一 些 年 輕 非 吸菸 者

3-4

, 目前 可以 透 過熒 光 原位 檢測

聯絡人:彭姿蓉 通訊處:新北市新店區建國路289 號 佛教慈濟醫療財團法人台北慈濟醫院藥學部

(2)

(fluorescence in-situ testing, FISH)、免疫組織化 (immunohistochemistry, IHC) 或者大多使用次 世代定序儀(next-generation sequencing, NGS) 來 鑑定ALK 易位。在晚期非小細胞肺癌中,表 ALK 基因重組強烈預測了對 ALK-TKIs 藥物 ( 例如:crizotinib、ceritinib、alectinib) 的敏感 性,使用這些藥物治療可顯著延長病人的無病 惡化存活期。

ALK 陽性非小細胞肺癌的治療

過 去 晚 期 的 非 小 細 胞 肺 癌 治 療, 仰 賴 傳 統 化 學 治 療 及 放 射 線 療 法, 不 論 是 治 療 期 間 的 不 適 與 生 活 品 質 皆 受 影 響, 且 存 活 時 間 及 預後成效皆有限。自2011 年 crizotinib 為第一 個獲准用於治療ALK 陽性非小細胞肺癌的口 ALK-TKI,可以延長晚期非小細胞肺癌病人 無病惡化存活的時間。之後為能增加腦轉移或 其他實質部位效果而發展出新的第二代ALK- TKIs,如:ceritinib、alectinib、brigatinib能將 第一線的無病惡化存活期延長至34.8 個月。甚 至發展第三代ALK-TKIs 如:lorlatinib,針對

許多特定的耐藥基因有所突破,使病人有機會

根據新的基因檢測結果來決定是否接續其它的 ALK 抑制劑治療。以下針對 ALK 抑制劑藥物進 行介紹。

第一代 ALK 抑制劑

Crizotinib

ALK、hepatocyte growth factor receptor (HGFR, c-MET) 及 ROS Proto-Oncogene 1, Receptor Tyrosine Kinase (ROS1) 受體口服小分 子抑制劑,在ALK 陽性晚期非小細胞肺癌病 人顯示重大的抗腫瘤療效。crizotinib 用於 ALK 陽性轉移性非小細胞肺癌是基於兩項隨機分 派 第 三 期 臨 床 試 驗, 分 別 為 設 計crizotinib 用 於第二線治療(PROFILE 1007) 及第一線治療 (PROFILE 1014)

5-8

2013 年 Shaw 等人之一項隨機分派、活 性 對 照 臨 床 試 驗 中(PROFILE 1007),收錄包 含台灣、日本、中國、香港以及南韓等21 個 國 家, 共 有347 位 ALK 陽性非小細胞肺癌病

人, 隨 機 分 派 為crizotinib 組或化學治療組;

在化學治療組中,接受pemetrexed 佔 57%、接 docetaxel 佔 41%。研究之主要療效指標為無 病惡化存活期,其 crizotinib 與化學治療組分別 7.7 個 月 及 3.0 個 月 (HR: 0.49, 95% CI 0.37- 0.64, p < 0.001);客觀反應率 (objective response rate, ORR) 則分別為 65% vs. 20% (p < 0.001),

兩項研究結果皆顯示兩組間有統計學上的差 異。另外,次要療效指標為整體存活期 (overall survival, OS) 分別為 21.7 個月和 21.9 個月 (HR:

0.85, 95% CI 0.66-1.10, p = 0.11),兩組並未達統 計學上差異

5-6

。在次族群分析中,在腦轉移之 病人使用crizotinib 的治療,其無病惡化存活期 未顯示較化學治療組有更多的益處

5

另一研究為2016 年 Solomon 等人之多國多 中心,第三期隨機分派之臨床試驗(PROFILE 1014),用於治療轉移性 ALK 陽性非小細胞肺 癌病人第一線治療,收錄343 位病人,隨機分 派至crizotinib 組或化學治療組;化學治療組分 別接受 pemetrexed 合併 cisplatin 或 pemetrexed 合併carboplatin。主要療效指標為無病惡化存 活期,在crizotinib 組及化學治療組分別為 10.9 個月及7.0 個月 (HR: 0.45, 95% CI 0.35-0.60, p <

0.001),客觀反應率 (ORR) 顯示優於化學治療 (74% vs. 45%, p < 0.001)。追蹤中位數約為 46 個月,crizotinib 未達到整體存活期中位數,而 化療組則為47.5 個月 (HR: 0.76, 95% CI 0.548- 1.053, p = 0.078)。

不 論 是 在PROFILE 1007 或 是 PROFILE 1014 試驗中,crizotinib 皆顯示較化學治療組 有較長的無病惡化存活期或較好的客觀反應

7-9

,在晚期ALK 陽性非小細胞肺癌病人疾病 惡化後繼續用ALK 抑制劑,如 crizotinib,可能 為存活帶來益處

10

第二代 ALK 抑制劑

一、Ceritinib

ceritinib 為 第 二 代 的 ALK 抑 制 劑, 是 高 選擇性的ALK 抑制劑 ( 比 crizotinib 效力強 20 ), 也 是 IGFR-1 抑 制 劑, 但 對 c-MET 無 抑

制效果

11-12

ceritinib 用於 ALK 陽性轉移性非

(3)

小細胞肺癌是基於兩項隨機分派第三期臨床試 驗,分別為設計ceritinib 用於第一線治療研究 ASCEND-4 及第三線治療研究 ASCEND-5

13-15

2017 年 Soria 等 人 之 一 項 隨 機 分 派,

開放性試驗(ASCEND-4),收錄未治療之晚期 IIIB/IV ALK 陽性非小細胞肺癌病人,隨機分 派至ceritinib 組或化學治療組;ceritinib 組則 使 用750 mg/day 空腹使用,化學治療組則使 cisplatin 75 mg/m² 合 併 pemetrexed 500 mg/

m² 或 是 carboplatin AUC 5–6 合 併 pemetrexed 500 mg/m²。研究發現在主要療效指標無病惡化 存活期中位數分別為16.6 個月和 8.1 個月 (HR:

0.55, 95% CI 0.42-0.73, p < 0.001), 總 反 應 率 (overall response rate) 及整體顱內反應率 (overall intracranial response rate) 在此兩組分別皆為 73%

27%

13-14

,且結果皆顯示兩組間有統計學的差

13

另 一 研 究 為 2017 年 Shaw 等 人 之 一 項 隨 機 分 派, 安 慰 劑 控 制, 開 放 性 第 三 期 臨 床 試 (ASCEND-5),用於先前已接受過一線或二 platinum doublet 及 crizotinib 治療隨後有疾 病惡化情形之ALK 陽性之非小細胞肺癌病人,

隨機分派至ceritinib 組及化學治療組;ceritinib 組使用750 mg/day 空腹服用,化學治療組使用 docetaxel 75 mg/m² 或 pemetrexed 500 mg/m

2

。主 要療效指標為無病惡化存活期於ceritinib 及化 學治療組分別是5.4 個月及 1.6 個月 (HR: 0.49, 95% CI 0.36-0.67, p < 0.0001)。總反應率分別為 39.1% 及 6.9%

15

、整體顱內反應率分別為35%

5.0%。研究結果顯示在先前使用化學治療 加上crizitinib 治療後產生 ALK 基因重組之病 人,後續第三線使用ceritinib 可得到較化學治 療更好的臨床效益。腦轉移之病人,建議使用 ceritinib 優於使用化療,及病人報告結果顯示使 ceritinib 組較使用化療組較少的疾病快速惡

15

目前臨床使用劑量與臨床試驗ASCEND-4 ASCEND-5 中使用劑量不同,是基於 2017 Cho 等人一項多中心、隨機分派第一期臨床 試驗中(ASCEND-8),探討了不同的給藥劑量 和 方 式( 分 別 為 450 mg 與 食 物 併 服、600 mg

與食物併服、750 mg 空腹 ) 的療效及安全性。

ASCEND-8 試驗結果為使用 ceritinib 治療的患 者提供新的見解,因為將劑量減至450 mg 與食 物併服,可能減少腸胃道毒性( 腹瀉、噁心、嘔 ) 發生之頻率及嚴重程度,同時維持與原先核 750 mg 空腹服用有相同的暴露量

16

。因此目 前仿單所採的建議劑量為每日一次,於同一時 間隨餐口服使用450 mg 的劑量。

二、Alectinib

alectinib 在 未 使 用 過 crizotinib 或 是 使 用 crizotinib 而產生耐藥性之病人,皆呈現口服 高 選 擇 性 之 ALK 抑 制 劑

, 臨 床 前 試 驗 顯 示

alectinib 對於許多 crizotinib

基因突變之靶位有 效,但非針對

ROS1 及 IGF-1R 17-19

。以下分別 alectinib 使用於曾接受 crizotinib 治療的 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌仍出現惡化現象之病人 的研究 (ALUR)

20

。以及

alectinib

用於第一線治 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌患者 (ALEX、

J-ALEX、ALEXIA)

21-26

alectinib 使 用 於 曾 接 受 crizotinib 治 療 的 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌仍出現惡化現象之 病人於一項第三期臨床試驗(ALUR) 中獲得確 立。在2018 年 Novello 等人之一項隨機分派、

多中心開放性第三期臨床試驗中(ALUR),用於 先前已接受過鉑類之化學治療或是crizotinib 治 療之病人在晚期或轉移性ALK 陽性非小細胞 肺癌,隨機分派至alectinib 組或化學治療組,

分別使用alectinib 600 mg 一天兩次與化學治療 pemetrexed 500 mg/m

2

docetaxel 75 mg/m

2

,皆 為每三周一次之療程。主要療效指標為無病惡 化存活期,在alectinib 組及化學治療組分別為 9.6 個月及 1.4 個月 (HR: 0.15, 95% CI 0.08–0.29, p < 0.001),在可測得的基線中樞疾病之病人當 中為alectinib 24 位以及化學治療 16 位,中樞之 客觀反應率 (CNS objective response rate) 分別為 54% 及 0%,alectinib 組顯著高於化學治療組。

研究顯示在先前使用過crizotinib 治療 ALK 陽 性非小細胞肺癌之病人,使用alectinib 較使用 化學治療顯著增加全身性及中樞療效

20

alectinib 用於 ALK 陽性非小細胞肺癌未

(4)

曾接受過ALK 抑制劑治療之病人與 crizotinib 之 療 效 與 安 全 性 比 較, 於 三 項 第 三 期 臨 床 試 (ALEX、J-ALEX、ALESIA) 獲 得 確 立。 在 2017 年 Peters 等人之一項隨機分派、開放式第 三期臨床試驗中(ALEX),用於先前未受過治療 ALK 陽性非小細胞肺癌病人,兩組分別使用 alectinib 600 mg 或 crizotinib 組 250 mg 一天兩 次。主要療效指標為無病惡化存活期,當追蹤 中位數約為alecitinib 27.8 個月及 crizotinib 22.8 個月時,無病惡化存活期分別為alectinib 34.8 個月及crizotinib 組為 10.9 個月 (HR: 0.15, 95%

CI 0.08-0.29, p < 0.001)

21-22

。 在 基 線 評 估 測 得 中樞轉移之病人的無病惡化存活期中位數分別 27.7 個月與 7.4 個月 (HR: 0.35, 95% CI 0.22- 0.56);在基準評估測得中樞轉移 / 未轉移之病人 的無病惡化存活期中位數則分別為34.8 個月與 14.7 個月 (HR: 0.47, 95% CI: 0.32-0.71)

5,22

。次要 療效指標為客觀反應率,在alectinib 與 crizotinb 組分別為82.9% 與 75.5%。以上研究顯示在未 治療過ALK 陽性非小細胞肺癌病人無論是否有 腦轉移,使用alectinib 較使用 crizotinib 有較長 的無病惡化存活期。在另外兩項研究為2017 年 Hida 等人 (J-ALEX) 及 2018 年 Zhou 等人之隨機 分派、開放式第三期臨床試驗中(ALESIA) 研究 中,則分別是用針對日本族群使用alectinib 300 mg 一天兩次及亞洲多國族群使用 alectinib 600 mg 一天兩次,不論是在無病惡化存活期、客觀 反應率皆顯示與ALEX 試驗一致的結果

23-26

三、Brigatinib

brigatinib 為第二代的 ALK 抑制劑,在美國 及歐盟被核准治療ALK 陽性非小細胞肺癌病人 疾病惡化或無法耐受crizotinib。在對 crizotinib 有耐藥性的患者之療效在第二期試驗中得到驗 (ALTA)

27-28

2017 年 Kim 等人的一項第二期臨床試驗 (ALTA),為對 crizotinib 耐藥的 ALK 陽性非 小細胞肺癌患者評估brigatinib 之使用劑量,隨 機分派至brigatinib 90 mg 或 brigatinib 180 mg 一 天一次( 起始 7 天使用 90 mg 一天一次 ),追蹤 中位數為19.6 個月及 24.3 個月,主要療效指標

為客觀反應率在兩組分別為46% 及 56%,次要 療效指標為無病惡化存活期分別為9.2 個月及 16.7 個月,顱內無病惡化存活期分別為 12.8 個 月及18.4 個月,整體存活期為 29.5 個月及 34.1 個月。此研究顯示在crizotinib 具耐藥性患者,

使用brigatinib (180 mg 每天一次,起始 7 天使 90 mg 一天一次 ) 有高的客觀反應率,以及 較長的無病惡化存活期及顱內無病惡化存活期

27-28

brigatinib 在先前未接受過 ALK 抑制劑的晚 ALK 陽性 NSCLC 患者的療效在

ALTA trial 得到驗證。在

2018 Camidge 等人的一項開放式 的第3 期隨機分派臨床試驗中 (ALTA-1L),用 於先前未接受過ALK 抑制劑治療的晚期 ALK 陽性非小細胞肺癌病人,隨機分派至brigatinib 180 mg 一天一次 ( 起始 7 天使用 90 mg 一天一 ) 或 crizotinib 250 mg 一天兩次。主要療效 指標為無病惡化存活期,整體追蹤至36 個月 時,brigatinib 及 crizotinib 之無病惡化存活期分 別 為24.0 個 月 及 11.0 個 月 (HR: 0.49, 95% CI:

0.35–0.68, p < 0.0001);次要療效指標客觀反應 率分別為79%、75%,顱內無病惡化存活率分 別為45% 及 65% (HR: 0.31, 95% CI: 0.17–0.56, p

< 0.0001)

29-30

第三代 ALK 抑制劑

Lorlatinib

即便第二代ALK 抑制劑擁有較第一代更強 之效力,對於第一代產生耐藥性之病人或是中 樞轉移的病人效果顯著,仍無法滿足臨床上的 需求,因此針對第二代ALK 抗藥性之機轉,

進而發展了第三代之ALK 抑制劑

19

。在接受更 強效力第二代ALK 抑制劑治療之病人中,二 ALK 耐藥性基因突變發生率高達 50%,這些 病人有一半以上都具有高度耐藥的G1202R 突

19

G1202R 突變特別重要,因為 G1202R 突 變代表對大多數ALK-TKI 有高度的抗藥性

33

lorlatinib 可 以 克 服 這 樣 的 問 題

19,32

。 目 前 lorlatinib 已被美國、歐盟以及台灣主管機關核 准用於ALK 陽性之晚期非小細胞肺癌病人可使 1. crizotinib 和後續至少一種其他的 ALK 抑制

(5)

劑或2. 以 alectinib 或 ceritinib 做為第一種 ALK 抑制劑治療非小細胞肺癌發生惡化。其療效及 安全性於一項第二期臨床試驗中證實

33

2018 年 Solomon 等 人 一 項 第 二 期、 多 國多中心、開放式試驗中,納入患有轉移性非 小細胞肺癌且呈現ALK 或 ROS1 基因重組的成 年病人,其中ALK 陽性病人有 228 位,分為以 6 組,EXP 1 組 (n = 30):ALK 陽 性、 未 接

受 過 治 療 之 病 人;EXP 2 組 (n = 27):ALK 陽 性、接受過crizotinib 仍疾病惡化之病人;EXP 3 組 (n = 60) 又分為兩組,EXP 3A 組 (n = 32):

ALK 陽性、接受過 crizotinib 以及一種或兩種 化療( 不分是否於 crizotinib 治療前後給予 ) 仍 疾病惡化之病人;EXP 3B 組 (n = 28):ALK 陽 性、接受過其他非crizotinib 之 ALK 抑制劑 ± 化療後仍疾病惡化之病人;EXP 4 組 (n = 65):

表一:ALK 抑制劑之臨床試驗數據

藥品 適用族群 臨床試驗

( 比較品 )

治療排序

(1st/2nd/3rd) Medium PFS

(months) Medium OS

(months) ORR (%)

第一代

Crizotinib ALK METROS-1

PROFILE 1007 (Pemetrexed or Docetaxel)

2nd (Chemo- pretreated)

7.7 vs. 3.0 (HR: 0.49, 95%

CI 0.37-0.64)

21.7 vs. 21.9 (HR: 0.85, 95%

CI 0.66-1.10)

65% vs. 20%

(p < 0.001) PROFILE 1014

(Pemetrexed + Platinum)

1st 10.9 vs. 7.0 (HR: 0.45, 95%

CI 0.35-0.60)

NR vs. 47.5 (HR: 0.76, 95%

CI 0.548-1.053)

74% vs. 45%

(p < 0.001)

第二代

Ceritinib ALK IGF-1R ROS1

ASCEND-4 (Pemetrexed + Platinum)

1st 16.6 vs. 8.1 (HR: 0.55, 95%

CI 0.42-0.73)

NIL 73% vs. 27%

(intracranial ORR:

73% vs. 27%) ASCEND-5

(Pemetrexed or Docetaxel)

3rd

(Chemo and Crizotinib- pretreated)

5.4 vs. 1.6 (HR: 0.49, 95%

CI 0.36-0.67)

NIL 39.1% vs. 6.9%

(intracranial ORR:

35% vs. 5.0%) Alectinib ALK

LTKGAK

ALUR(Pemetrexed or Docetaxel)

3rd

(Chemo and Crizotinib- pretreated)

9.6 vs.1.4 (HR: 0.15, 95%

CI 0.08-0.29)

NIL 37.5% vs. 2.9%

(CNS ORR:

54% vs. 0%, p < 0.001) ALEX

(Crizotinib) 1st (treatment- naïve)

34.8 vs. 10.9 (HR: 0.43, 95%

CI 0.32–0.58)

NIL 82.9% vs. 75.5%

(CNS ORR:

85.7% vs. 71.4%) J-ALEX

(Crizotinib) 1st (treatment- naïve)

34.1 vs. 10.2 (HR: 0.37, 95%

CI: 0.26-0.52)

NR vs. 43.7 (HR: 0.80; 99%

CI: 0.35-1.82)

85% vs. 70%

ALESIA

(Crizotinib) 1st (treatment- naïve)

NR vs. 11.1 (HR: 0.22, 95%

CI: 0.13-0.38,)

NIL 91% vs.77%

(CNS ORR:

73% vs. 22%) Brigatinib ALK

T790M-mutant EGFRROS1

ALTA-1L

(Crizotinib) 1st (treatment- naïve)

24.0 vs. 11.0 (HR: 0.49, 95%

CI: 0.35-0.68)

NIL 79% vs. 75%

(intracranial ORR:

78% vs. 30%)

第三代

Lorlatinib ALK ROS1EGFR

NCT01970865 (Phase I/II, dose escalation)

N/A NR NR 53.1%

註:NIL, nothing; N/A, not applicable; NR, not reached.

(6)

ALK 陽性、接受過兩種 ALK 抑制劑 ± 化療後 仍疾病惡化之病人;EXP 5 組 (n =46):ALK 陽 性、接受過三種ALK 抑制劑 ± 化療後仍疾病 惡化之病人。與目前核准適應症最相近之組別 EXP 3B 組、EXP 4 組、EXP 5 組。 結 果 顯 EXP 3B 組、EXP 4 & 5 組的客觀反應率分別 32.1% (95% CI: 15.9-52.4) 及 38.7% (95% CI:

29.6-48.5)

33

。以上臨床試驗之療效詳細整理如表 一。

結論

針 對 具 有ALK 陽 性 的 NSCLC 病 人 使 用 ALK 抑制劑,已被核准能夠取代常規之化學治 療,完全翻轉了過去對晚期非小細胞肺癌常規 的治療方式。即便目前各代ALK 抑制劑在療效 及安全性都得到證實但未來仍須透過更多試驗 及檢驗方法,進一步去證實包括ALK 抑制劑最 合適之使用排序,或是針對中樞轉移病人疾病 的控制及與其他免疫治療的併用,未來能夠提 供更多不同次族群病人更個人化之治療方案。

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參考文獻

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