高敏感度C-反應蛋白 (hsCRP) 在偵測及預防心血管疾病方面的臨床應用 林世鐸 杜思德 謝芳傑 許上人 林國川 許惠恆*
財團法人彰化基督教醫院 內分泌新陳代謝科
*台中榮民總醫院 內分泌新陳代謝科
摘 要
雖然血脂異常和心血管疾病的發生有很明確的關聯性，但從佛明罕心臟試驗 (Framingham Heart Study)卻發現，超過三分之一的心血管疾病患者，其總膽固醇 濃度還在正常範圍內。因為發炎在動脈粥狀硬化的形成過程中都扮演著重要角 色，發炎指標顯然是個評估心血管疾病風險之重要因子。在所有的發炎指標中，
C-反應蛋白 (C-reactive protein, CRP)是目前臨床上應用的最普遍的。從臨床證據 顯示：用高敏感度分析法所測得的血清CRP 值 (high sensitivity CRP, hsCRP)，和 新陳代謝症候群組成分的多寡有正相關性，而且它也可以用來預估未來糖尿病的 發生。它是一個比低密度脂蛋白膽固醇 (low dense lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 更好的心血管疾病風險之預測指標，把它加諸在Framingham 風險計分表
( Framingham risk score) 時，還可以告訴我們在同樣的十年心血管疾病風險 下，較高的hsCRP 值會有較差的預後。hsCRP 也比其他的風險評估指數來得準
確。從動物及人體外的細胞實驗都發現，CRP 不但是個相當好的發炎指標，也
直接參與了動脈粥狀硬化的形成。雖然如此，並沒有足夠的證據顯示，下降CRP
值與心血管疾病的風險改變有直接相關。所以仍需要更多的臨床證據來決定，是 否能用hsCRP 作為降低心血管疾病風險的治療準則。在此建議把 hsCRP 用在特 定的危險族群，當患者的CRP 值在小於 1mg/L, 1mg/L 到 3mg/L之間及大於 3mg/L 時，分別代表心血管疾病發生的低，中及高危險群。藉由這樣的篩檢，做更積極 的治療，或許可以更降低心血管疾病之發生。
關鍵詞：高敏感度C-反應蛋白 ( High sensitivity C-reactive protein, hsCRP ) 心血管疾病 ( Cardiovascular disease )
新陳代謝症候群 ( Metabolic syndrome ) 糖尿病 ( Diabetes mellitus )
前言
雖然傳統的心血管危險因子如高血脂，和心血管疾病的發生有很明確的關聯性，
但從Framingham Heart Study 卻發現，超過三分之一的心血管疾病患者，其總膽 固醇濃度還在正常範圍內 ( total cholesterol < 200 mg/dL ) 1。這表示除了血脂肪 之外，應還有其他指標可用來作心血管疾病之危險評估。目前研究顯示發炎在動 脈粥狀硬化的形成過程中都扮演著重要角色 2，發炎指標當然就是最佳的選擇。
早在西元1930 年，因為對鏈球菌 C-抗原的研究，開啟了人類對於 CRP 的認識 3。
近代，因為對於動脈粥狀硬化形成的了解，知道心血管疾病本身就是個發炎反應
4，更讓 CRP 的研究歷久彌新。雖然它的專一性較差，但卻有高敏感度的優點。
到目前為止，已經有相當多的文獻證實，在評估健康者罹患心血管疾病的風險方 面，hsCRP 比過去所有的指標 ( 如 LDL-C ) 更加準確 5-6 。以下，我們將針對 hsCRP 在預估心血管疾病發生這方面，進行文獻回顧。
hsCRP 與新陳代謝症候群 (Metabolic syndrome) 及糖尿病的關係
不論是新陳代謝症候群或是糖尿病的患者，都是心血管疾病的高危險群， hsCRP 與他們之間，會有什麼關係呢？根據美國國家膽固醇教育計畫成人治療顧問群第 三次會議報告 (NCEP ATP-III ) 對代謝症候群的定義，只要符合 ( 1 ) 腹部肥 胖，男性腰圍大於120 公分，女性腰圍大於 88 公分 ( 在亞洲，男女的腰圍各自 訂為大於90 及 80 公分 ) ( 2 ) 三酸甘油酯大於 150 mg/dL ( 3 ) 血壓大於或等於 130/85 毫米汞柱 ( 4 ) 空腹血糖高於或等於 110 mg/dL ( 5 ) 高密度膽固醇，在 男性低於40 mg/dL 而女性低於 50 mg/dL 等五項裡面的三項或以上，就屬於新陳
代謝症候群。當用hsCRP 與這些項目做比較時可以發現，符合上述五個項目中
越多的人，其hsCRP 也愈高 7。換句話說，符合代謝症候群內各項因子愈多者，
其hsCRP 就愈高，兩者成正相關。當把這些罹患有代謝症候群的患者，用 hsCRP 值高低加以分析時可發現：hsCRP 值大於 3 mg/L 的屬於罹患心血管疾病的高危 險群，小於1 mg/L 的屬於低危險群，介於 1 到 3 mg/L 之間的屬於中度危險群 7。
hsCRP 也可以用來預測第二型糖尿病的罹病風險。從 Women's health study 追蹤 四年的結果發現，當把所有會影響糖尿病發生的因素都加入並加以調整後，
hsCRP 最高的族群 (hsCRP> 6.1mg/L ) 罹患糖尿病的相對風險，是 hsCRP 最低 的族群 ( hsCRP<1 mg/L ) 的 4.2 倍 8；從 the West of Scotland Coronary Prevention Study ( WOSCOPS ) 的五年追蹤結果我們得知，血中 hsCRP 值是預估將來會不 會發生糖尿病的一個獨立危險因子，即使追蹤了五年，仍可發現：hsCRP 值較高 的族群發生糖尿病的風險高於hsCRP 值較低的族群 9。
hsCRP 應用在健康者發生心血管疾病的風險評估
Ridker 等人針對一千多名美國健康的男醫師所做的研究發現：血清 hsCRP 愈高
者，將來發生心肌梗塞及中風的可能性就愈大10；另外，他在針對三百多名健
康的美國中年婦女所做的研究也發現，hsCRP 愈高者，將來發生心血管疾病的風 險也愈高，而且它是一個獨立因子，不會受到高血壓、糖尿病、抽煙，血清膽固
醇濃度及家族史的影響11。到目前為止，已有近二十篇的文獻指出 5：在心血管
疾病 ( 包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、腦中風、週邊血管疾病、突發性心猝死 等 ) 的罹病風險方面，血清 hsCRP 值最高的族群要比最低的族群多出兩倍至四 倍。根據台中榮總游慧宜、許惠恆醫師等所作之糖尿病週邊血管疾病的研究也證 實12，糖尿病發生週邊血管疾病的族群，其 hsCRP 值要比沒有發生週邊血管疾
病的族群高。這代表著hsCRP 或許可以反映糖尿病病人動脈粥狀硬化的嚴重度
與程度。
血中的LDL-C 值也有類似的預測能力，那兩者有何不同呢？當把所有的心血管
疾病之危險因子都加入並加以調整後，血中LDL-C 值在預測心血管疾病罹病風
險的能力就會降低，然而hsCRP 卻還可保有相當的鑑別度 6。進一步的次族群分 析也發現，即使是相同的LDL-C，只要 hsCRP 愈高，心血管疾病的罹病風險仍 然較高6 。在血中 LDL-C 濃度小於 130 mg/dL 而 hsCRP 大於 3 mg/L 的這族群，
其心血管疾病的風險，甚至高於LDL-C 大於 160 mg/dL 而 hsCRP 小於 1mg/L 的 族群6。因此，用單一的心血管事件危險因子作風險評估時，hsCRP 可能是比 LDL-C 更準確的。而且，即使血中 LDL-C 濃度已經小於 130 mg/dL 者，最好能 再用hsCRP 確認其罹病風險。值得注意的是，hsCRP 與血中總膽固醇及高、低
密度脂蛋白膽固醇濃度等並無顯著的線性相關13，所以在臨床上，並不能用
hsCRP 取代膽固醇的測量。
依據Framingham Risk Prediction Score，可以判定患者在未來十年內罹患心血管 疾病的絕對風險，在同樣的分數下，hsCRP 愈高者，心血管事件發生的機會還是 會較高5。至於其它的危險因子，不論是發炎指標如介白素-6 ( interleukin-6, IL-6 ) 或內皮細胞的附著因子 ( adhesion molecule )、與血液凝固相關的因子如纖維蛋 白原 ( fibrinogen )、酯蛋白(a) ( apoprotein(a)) 及同胱胺酸 ( homocystein )，hsCRP
也都比這些因子在預測心血管事件之發生方面來得準確14。綜合以上的證據顯
示：到目前為止，在預測心血管疾病罹病風險方面，hsCRP 是最好的一個單一危 險評估因子。
用hsCRP 來評估或決定心血管疾病之治療
心血管疾病的發生，和很多危險因子相關，因此很多的治療方針，就是在降低這 些危險因子，其中如statin 類藥物，就是針對血中膽固醇濃度過高這個心血管疾
病之危險因子加以治療，而且在降低hsCRP 方面，已經有多篇的文獻證實：在
使用statin 後兩星期左右，hsCRP 值便開始下降 15，而在使用六週時，hsCRP 值 更是已經下降至百分之十五至二十五16，且下降的幅度與使用的 statin 劑量有關 17。有趣的是，hsCRP 值的下降，和 LDL-C 值的下降卻沒有成正相關 8,16；但 是，用藥前的LDL-C 值愈高者，hsCRP 值下降的幅度也愈大，心血管疾病的風 險也下降最多18。而根據 Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/ TexCAPS )，如果病人的 LDL-C 是正常的 ( 甚至低於 ATP-III 所訂的標準 )，但卻有高的 hsCRP 數值，這時使用 statin 在預防心血管疾病的發 生方面，仍有相當大的好處6。所以使用 statin 在降低心血管疾病發生的治療方 面，hsCRP 可能比 LDL-C 提供了更多額外的資訊 19。至於，hsCRP 對於已經發 生心血管疾病的患者，有無利用價值呢？有些文獻顯示20-23，血中 hsCRP 值 可以預測罹患急性冠心症的病患，其早期及晚期的死亡率，並且可以增加cardiac troponin 對於預後的評估價值。但是，對於在何時測 hsCRP 及其絕對值多少才算 高危險群，目前並無共識5。不過有一研究指出 24，針對以急性胸痛為初始表現，
而最後被診斷為急性冠心症的病人，測量患者入院十分鐘內血中的hsCRP 及
troponin 值，若 troponin 值為陰性，而且 hsCRP 值 ( hsCRP< 155mg/L ) 也不高 時，患者十四天內的死亡率是很低的 (mortality rate =0.36% )；反之，若 hsCRP 值是上升的 ( hsCRP >= 155mg/L )， 即使 troponin 值為陰性，其死亡率仍是明
顯的增加 ( 5.8%)。
目前所有關於hsCRP 與心血管疾病發生的研究，都是針對已知的危險因子，給
予不同的治療方法，來觀察是否達到降低心血管疾病的發生；在這些研究中，同
時發現了心血管疾病發生率愈低者，其最初的hsCRP 也較低。到目前為止，並
沒有一個已發表的文獻，直接針對“下降CRP 值可以降低心血管疾病的發生”
這個議題作研究。換句話說，我們尚不能用hsCRP 是否下降，來預估某種的治
療方式是否能夠或已經達到下降心血管事件發生的目的。所以目前依據美國心臟 醫學會及疾病管制局 ( AHA/CDC ) 的建議 25：對於在心血管疾病屬於中度危險 群的人 ( 如 Framingham 心血管事件十年風險百分之十至二十者 )， 可以用 hsCRP 作為輔助評定心血管疾病風險的工具，對於罹患穩定型冠狀動脈疾病及急 性冠心症的患者，hsCRP 則可以用來評定復發事件的預後；至於使用 hsCRP 來
作所有人口的心血管罹病風險評估，或者用它來監測治療效果，以及利用hsCRP
作心血管疾病的次級預防及治療急性冠心症的治療準則等方面，尚待更多的臨床 研究以取得醫界共識及臨床使用規範。
hsCRP 在動脈粥狀硬化形成過程中所扮演的角色
從以上的討論中，我們知道hsCRP 在心血管疾病的發生方面，有相當不錯的預
估價值。它到底只是一個指標還是本身也參與了動脈粥狀硬化的形成呢？從許多
的動物實驗及人體外細胞試驗都可發現，血管內皮細胞在高濃度的hsCRP 環境
下，會製造出大量的巨噬細胞趨化蛋白-1 (macrophage chemoattractant protein-1, MCP-1 )、介白素-6 ( IL-6 ) 及內皮素-1 ( endothelin-1 ) ，細胞表面的細胞附著因 子 ( 如 intracellular adhesion molecules [ ICAM ] ) 會增加 26，而一氧化氮的製造
能力則會下降27，這些都是血管內皮細胞功能受損的證據。另外，CRP 還可以
讓血管平滑肌細胞的血管收縮素接受體的表現增加，促進血管平滑肌的增生及移 形；讓巨噬細胞吞噬LDL-C 的能力增強 28，更容易演變成泡沫細胞 (Foam cell)，
使動脈粥狀硬化形成的腳步加速。總之，從動脈粥狀硬化一開始的脂肪條紋 ( fatty streak ) 到發炎細胞的浸潤及血管內皮細胞功能的破壞，甚至血管平滑肌 細胞的增生，及最後硬化瘢塊 (plaque ) 的破裂等，CRP 都參與其中 19。將來，
若能再把血管內皮細胞下的CRP 濃度與血中 CRP 濃度作相關性的研究，hsCRP 在所有心血管疾病中所扮演的角色將會更明確，而其臨床應用也會更廣泛。
hsCRP 的臨床判讀
要作為一個理想的指標，當然必須有穩定的血中濃度及標準的測量方法。由於 CRP 是五個分子組成的蛋白質，加上半衰期接近 20 小時，故在體外時仍然相當
穩定29；它在血中的濃度不會受飲食影響，也沒有晝夜的差別 29，所以在臨床
上，hsCRP 是一個相當有用且方便的指標。既然 hsCRP 的高低，可以預測未來 發生心血管疾病的風險高低，那到底有沒有一個絕對值，告訴我們大於多少是屬 於高危險群呢？從多個大型的研究歸納，一般人的血清濃度大概區分成五等份 7：亦即 <0.5, 0.5-1.0, 1.0-2.0, 2.0-4.0, >4.0 mg/L；若依照發生心血管疾病的風險，
可以大致分成 <1, 1-3, >3 mg/L，分別代表低、中、高三個不同的危險族群 7,30。
但是，因為hsCRP 的敏感度相當高，有很多的狀況都會讓它的血清濃度升高；
所幸一般而言，在身體受到壓力或感染時，hsCRP 的上升幅度都在一百倍至一千 倍5。所以當 hsCRP 值大於 10 mg/L 時 30，就不應當用來評估心血管疾病的風 險，而應該去找其它會導致hsCRP 上升的相關因素。
總結
心血管疾病多年以來一直是國人十大死因的前五名，而且在今日糖尿病人年輕 化，以及多吃少動的生活型態所造成新陳代謝症候群人口不斷增加的情況下，心
血管疾病勢必造成龐大的醫療負擔。應用hsCRP 的高敏感度，對高危險族群進
行評估，可提供我們更多的資訊，來及早或更積極的做預防及治療。依文獻上記 載，臨床上測量hsCRP 的適應症如下：( 1 ) 心血管疾病之罹病風險屬於中度危 險群者，應再用hsCRP 作進一步的風險評估 ( 2 ) 對於罹患穩定型冠狀動脈疾病 及急性冠心症的患者，可以用來評定復發的風險及預後 ( 3 ) 對罹患糖尿病的高
危險族群，作罹患糖尿病的風險評估。希望藉由hsCRP 這個檢查，可以提供臨
床醫師更多的資訊以期早日介入，達到減少罹患心血管疾病的最終目的。
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Clinical Application of hsCRP for Cardiovascular Disease Detection and Prevention Shi-Dou Lin, Shih-Te Tu, Hon-Ke Sai, Shang-Ren Hsu,
Kwo-Chuan Lin, and Wayne Huey-Herng Sheu*
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine Chang-hua Christian Hospital
*Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine Taichung Veterans General Hospital
Despite the well-established association between dyslipidemia and cardiovascular disease, the Framinham heart study showed that more than one third of people with cardiovascular events had below "normal" total cholesterol levels. Inflammatory biomarkers have surfaced as prime candidates, given the integral role of inflammation
in atherosclerosis. Among all the inflammatory makers, C-reactive protein (CRP) is the most common one in clinical practice. The serum level of high sensitivity CRP (hsCRP), measured by high sensitivity CRP assay, is positively correlated to the number of the components of the metabolic syndrome that are present, and it also predict incident type 2 diabetes. It is a stronger predictor of cardiovascular events than LDL-cholesterol (LDL-C) level and it adds prognostic information to that conveyed by the same Framingham risk score (the higher the level of hsCRP, the poorer the prognosis). In addition, hsCRP is better than other cardiovascular risk predictors.
From animal and in vitro studies, CRP is not only an excellent biomarkers of
inflammation but it is also a direct participant in atherosclerosis. Nevertheless, there is not enough evidence showing that lowering CRP levels is directly correlated with a change in cardiovascular risk. More clinical trials are needed to determine if hsCRP may be used to guide interventions for lowering cardiovascular risk. So, we suggest that hsCRP is used in particular risk group. Patients with hsCRP levels below 1mg/L, between 1 and 3 mg/L and above 3 mg/L are low, intermediate and high risk group respectively. Cardiovascular events may be decreased more with more intensive management by this screening method. (J Intern Med Taiwan 2004; 15: 43-48 )
