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心肌梗塞之藥物治療新進展

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Academic year: 2021

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心肌梗塞之藥物治療新進展

陳永平1,2 花士哲4 洪培豪1,3,5 陳宗賢1 張瑞月1,2,6,7

戴德森醫療財團法人嘉義基督教醫院 1內科部 2心臟血管科 3腎臟內科

4天主教中華聖母修女會醫療財團法人天主教聖馬爾定醫院 內分泌新陳代謝科

5嘉南藥理大學 生活應用與保健系

6崇仁醫護管理專科學校 護理科

7敏惠醫護管理專科學校 美容保健科

摘 要

心肌梗塞的治療,近年來在台灣藉由緊急醫療網的設立,及各醫學中心與區域醫院設置 急、重症科後,有長足的進步。當心肌梗塞的病患抵達急診室時,首先由急診科專科醫師利 用心電圖快速正確診斷 STEMI 或 NSTE-ACS (NSTEMI 及不穩定性心絞痛 ),及給予口服雙重 抗血小板凝聚劑與肝素等初步藥物治療。心臟專科醫師則對 STEMI 的病患若在症狀發作之黃 金 12 小時內,即刻進行緊急心導管檢查和 90 分鐘內將冠狀動脈病灶打通。而 NSTE-ACS 的 病患依其嚴重程度來給予最適當的治療。當病患接受心導管和冠狀動脈介入治療後,由加護 病房重症科專科醫師進行後續照顧。然而,心肌梗塞病患之藥物治療是長期、不可間斷地,

而且心肌梗塞後會造成心臟衰竭、心肌纖維化等後續問題。本文以專文介紹目前心肌梗塞藥 物處置方法與近期的研究成果。在每位臨床醫師的行醫歲月中,必會遇到心血管相關疾病與 心肌梗塞的病患,因此,了解心肌梗塞的藥物治療是急診科、重症科和所有內科專科醫師都 必須面對的功課。施予必要、適當的藥物治療是每位醫師的責任和義務。

關鍵詞:心肌梗塞 (Myocardial Infarction)

ST節段升高之心肌梗塞 (Non-ST-segment elevation myocardial infarction;

NSTEMI)

ST節段升高之心肌梗塞(ST-segment elevation myocardial infarction; STEMI) ST節段升高之急性冠心症 (Non-ST-elevation acute coronary syndromes;

NSTE-ACS)

藥物治療 (Drug therapy)

前 言

伴 隨 著 醫 療 衛 生 體 系 的 發 展 進 步, 促 使 人 口 逐 漸 老 齡 化, 其 中 心 血 管 相 關 疾 病 (cardiovascular disease,CVD),例如:心臟病和

中風,已成為一種嚴重威脅人類健康之重要疾 病。其中心肌梗塞 (myocardial infarction,MI) 是 一種危險性非常高的疾病,過去有很多患者在 未送醫前即已死亡,所以死亡率常被低估。急 性 MI 的傳統觀念是「血管硬化 - 斑塊 - 栓塞」,

聯絡人:張瑞月 通訊處:60002 嘉義市忠孝路 539 號 戴德森醫療財團法人嘉義基督教醫院內科部

(2)

但隨著檢驗醫學與病理學的發展,除了冠狀動 脈硬化、斑塊破裂、急性栓塞等造成心肌細胞 缺氧、壞死等因素外,亦發現包含血管內皮細 胞發炎反應與功能異常、免疫系統異常等,皆 可能造成冠狀動脈血流改變,導致心肌細胞缺 氧壞死。目前美國心臟病學會基金會 / 美國心臟 學會 (American College of Cardiology Foundation/

American Heart Association,ACCF/AHA) 及歐洲 心臟學會 (European Society of Cardiology,ESC) 對 MI 通用定義 (universal definition) 是,MI 的診 斷可分為五大類,包括:( 一 ) 心肌生物標記物 (biomarker) 的升高及 ( 或 ) 降低,最好以心臟肌 鈣蛋白 (cardiac troponin,cTn) 值作為依據,並 配合心肌缺血症狀、心電圖出現變化、或影像學 上的缺血證據;( 二 ) 合併出現心肌缺氧症狀,

或心電圖出現變化,在心肌生物標記物還未上升 之前,就已發生心臟死亡;( 三 ) 與經皮冠狀動 脈介入治療 (percutaneous coronary intervention,

PCI) 相關,合併 cTn 值上升至參考值上限 (upper reference limit,URL) 的 5 倍,並配合心肌缺氧 症狀、心電圖出現變化、或血管攝影與影像檢 查異常證據;( 四 ) 與支架血栓 (stent thrombosis) 相關,出現心肌缺氧的症狀,及心肌生物標記 物升高或降低,且至少有一值大於 URL 之 99 百分位值;( 五 ) 與冠狀動脈繞道手術 (coronary artery bypass grafting) 相關,如果病人原先 cTn 值 正 常, 術 後 48 小 時 內,cTn 值 大 於 10 倍 的 URL 之 99 百分位值,此外,並配合心電圖出現 病理性的 Q 波或新的左束傳導阻滯 (Left Bundle Branch Block,LBBB) 發 生 變 化、 血 管 攝 影 證 實新移植的血管或原先血管發生新的血栓、或 新出現的局部心室壁活動異常與新損失的活性 心肌 相關1,2。此 外,MI 依病人的心電圖顯示 ST 節段的下降與上升分類為 NSTEMI (non-ST- segment elevation myocardial infarction) 與 STEMI (ST-segment elevation myocardial infarction),在 美 國 境 內 這 二 類 型 之 患 者 比 例 約 為 3 比 13 STEMI 的定義是:在 V2-V3 以外,只要相鄰的 二個 leads 出現 J point elevation ≧ 1mm (0.1mV) 就符合 ST elevation,而 V2-V3 在男性不同年紀 和女性有不同的標準,男性≧ 40 歲時,≧ 2mm

(0.2mV)、男性< 40 歲時,≧ 2.5mm (0.25mV)、

女性≧ 1.5mm (0.15mV)2。新的 LBBB 被當作是 STEMI 診斷之一。

NSTE-ACS (non-ST-elevation acute coronary syndromes) 的診斷是依據無持續 (non-persistent) ST-elevation ( 但要排除病患是 ST 降低、≧ 2 胸 導 (V1-V4) 的後壁肌梗,true posterior MI)。依 據準則根據嚴重程度分為四種等級:( 一 )“Very High Risk"Criteria: 病 患 呈 現 (1) 生 命 徵 象 不 穩定或是心因性休克、(2) 反覆性或進行性的胸 痛,且藥物治療無效、(3) 致命性的心律不整或 心臟停止跳動、(4) 心肌梗塞後導致結構性的併 發症,例如:心肌破損、嚴重二尖瓣閉鎖不全 等、(5) 急性心臟衰竭、(6) 有動態性的 ST-T 波 變化,特別是間歇性的 ST 段上升;( 二 )“High Risk"Criteria: 病 患 呈 現 (1) 心 肌 cTn 值 的 上 升或下降,符合心肌梗塞、(2) 動態性的 ST 或 T 波變化 ( 有或無症候 )、(3) Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) score > 140;

( 三 )“Intermediate Risk"Criteria: 病 患 是 包 含 (1) 糖 尿 病、(2) 腎 功 能 不 全 (eGFR < 60ml/

min/1.73m2)、(3) 左 心 室 收 縮 分 率 小 於 40% 或 鬱血性心臟衰竭、(4) 早發性的心絞痛、(5) 曾 經 接 受 PCI 治 療、(6) 曾 經 接 受 冠 狀 動 脈 繞 道 手術治療、(7) GRACE score > 109 和< 140;

( 四 )“Low Risk"Criteria:病患都不具有上述 的 特 徵。cTn 是 目 前 診 斷 MI 最 準 確 的 生 物 標 記物。NSTE-ACS 的 cTn 值增高,病患被視為 NSTEMI4,若 cTn 值不增高,病患則被視為不 穩定心絞痛 (unstable angina)。在 2004 至 2008 年期間以台灣全國人口為基礎的調查研究,社 經地位較低的急性 MI 患者死亡風險高於具優勢 社經地位的患者;且急性 MI 病患若為社經地位 低,則日後心管導檢查造影,及隨後接受經皮 冠狀動脈治療的比例較低 (P <0.001)5

急診治療

在台灣,醫學中心和區域醫院已多可馬上 施行緊急心導管和冠狀動脈介入治療 (primary coronary intervention)。依據準則,STEMI 之病 患進入急診室後,必須馬上進行心電圖檢查,

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確定診斷,立即會診心臟專科醫師和緊急啟動 心導管室待命小組,在到院 90 分鐘內予以打 通病患阻塞的冠狀動脈病灶。病患如被診斷為 NSTE-ACS,不必立刻啟動心導管小組,但須 安排入住加護病房,依據準則,接受介入性的 時機,可歸分為:“Very High Risk"Criteria 需 於 2 小時內、“High Risk"Criteria 在 24 小時小 時 內、“Intermediate Risk"Criteria 在 72 小 時 小時內接受心導管檢查和介入治療6。阿斯匹 靈 在 急 診 室 就 必 須 給 予 loading dose 為 162 至 325mg, 而 且 是 可 咀 嚼 (chewable), 非 包 膜 型 (non-enteric-coated)7,加上 Clopidogrel (Plavix) 600mg8,9或是 Ticagrelor (Brilinta) 180mg10。抗 凝劑 (Anticoagulant agent):肝素 (unfractionated heparin,UFH) 可 直 接 在 急 診 室 就 給 予 MI 病 患, 對 於 劑 量 的 選 擇,ACCF/AHA 建 議 使 用 劑 量 是:loading dose 為 60 IU /kg ( 最 大 量 4000IU ),接續靜脈注射 (intravenous,IV) 劑量 為 12 IU/kg/h ( 最大量 1000 IU/h ),並隨著活化 部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplas- tin time,APTT) 的測定 (1.5 至 2.5 倍 ) 來調整劑 量;使用期間維持 48 小時,或直到施行 PCI。

ESC 建議是 60-70 IU/kg ( 最大量 5000 IU ),接 著 IV 劑量為 12 至 15 IU / kg/h ( 最大量 1000 IU / h)。對於急性冠心症 (acute coronary syndrome,

ACS) 病患,硝化劑 (Nitrate) 可以降低心肌前負 荷 (preload),對後負荷 (afterload) 有較小程度 的降低。在急診遇到疑似 ACS 病患,收縮壓若 大於 90mmHg,需給予舌下 nitroglycerin (NTG) 0.4mg,若給予三次 NTG 後症狀沒有改善,則 建議根據病患症狀和血壓調整劑量給予點滴注 射乙型阻斷劑 (beta-blockers) 和 nitroglycerin,

最多至 200µg/min,至無缺血症狀後,才可調 降劑量,之後改成口服硝化劑。NSTEMI 病患 給 予 Nitrate 是 Class I 的 建 議。 但 是, 若 患 者 心搏過緩、低血壓、下壁心肌梗塞、右心室梗 塞時,需留意前負荷突然降低,導致嚴重低血 壓。而硝化劑之禁忌症,包括:對其中任何成 份過敏、休克、低血壓、及心包炎 (Pericarditis) 等。除非有禁忌症,硝化劑是緩解 MI 患者“胸 痛"的首選藥物。此外,Morphine Sulfate 是治

療已有急性肺水腫的併發症的 MI 患者,能減輕 呼吸急促,減少焦慮,使用“靜脈"注射,建 議計量為 1-5mg,可以 5 到 15 分鐘給予,老年 人須減量。如要逆轉 Morphine Sulfate 的藥物可 以每 15 分鐘使用 IV Naloxone 0.1 至 0.2mg。

住院治療

一、抗血小板藥 (Anti-platelet agents)

至於住院期間的藥物治療,首先是阿斯匹 靈。阿斯匹靈必須永久給予病患 70 至 100mg/

每 日, 除 非 病 患 有 禁 忌 病11。Clopidogrel (Plavix) 或 是 Ticagrelor (Brilinta) 必 須 給 予 植 入 裸 金 屬 支 架 (bare-metal stent,BMS), 或 植 入 塗 藥 物 支 架 (Drug-eluting Stent,DES) 的 病 患 一 年, 劑 量 為 Clopidogrel 75mg/day12 是 Ticagrelor 180mg/day10。 若 病 患 對 阿 斯 匹 靈 無 法 長 期 耐 受 者, 仍 可 以 使 用 Clopidogrel (Plavix) 75mg/day13。此外,雙重抗血小板藥物 (dual anti-platelet agents,DAPT) 為阿斯匹靈與 Clopidogrel ( 或 Ticagrelor),使用於冠狀動脈血 管疾病及 PCI 病人。依據準則,DAPT 之治療時 間,包括:(1) 於穩定性缺血性心臟疾病 (stable ischemic heart disease,SIHD) 且接受 PCI 治療 放置支架的患者,植入 BMS 至少 1 個月,而植 入 DES 則至少 6 個月;(2) SIHD 且接受 CABG 患 者, 可 考 慮 使 用 12 個 月;(3) SIHD 但 未 接 受 PCI 或 CABG 患者,則不建議使用 DAPT;

(4) 急性冠心症 (acute coronary syndrome,ACS) 患 者 而 未 接 受 PCI 則 至 少 使 用 12 個 月;(5) ACS 患 者 且 接 受 PCI 則 至 少 使 用 12 個 月;(6) ACS 患 者 且 接 受 CABG 則 使 用 12 個 月14。若 無過去有出血病史、正口服抗凝血劑、女性、

高齡、體重過輕、慢性腎臟疾病、糖尿病、貧 血、長期使用 NSAID 或類固醇治療等危險因 子,或使用 DAPT 期間無顯著出血,可考慮延 長使用時間14。如果要保護病患的胃黏膜,氫 離子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitors, PPIs) 是好的選擇,對象包括:曾有胃腸出血、老年 人、同時使用非類固醇抗發炎藥物 (non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)、 和 幽 門 桿 菌 (Helicobacter pylori) 感染15

(4)

二、乙型阻斷劑 (Beta-blockers,BB)

BB 具有周邊及中樞神經藥理作用,可減 慢心跳、減緩心臟肌肉收縮能力,從而達到降 低血壓的目的。依據 ACCF/AHA 準則,BB 必 須 給 予 STEMI 的 病 患, 且 須 於 24 小 時 內 投 16,除非病患有禁忌症:諸如心搏過慢、活 動 性 哮 喘、 心 臟 衰 竭 (heart failure,HF) 的 症 候, 心 輸 出 量 極 度 不 良, 會 增 加 心 因 性 休 克 危 險 ( 表 一 )。BB 必 須 在 住 院 中 與 出 院 後 持 續 給 予 病 患 使 用, 除 非 有 如 上 之 臨 床 禁 忌 症

17,18。但是,ESC 的準則強調可等到病患臨

床生命徵候穩定後,再開始給予口服 BB ( 非靜 脈注射 )。BB 在 MI 後,目的是用於二次預防 (secondary prevention),特別是病患因為 MI 後 有心臟衰竭、LV 功能障礙、或心室性心律不 整 (ventricular arrhythmia)。在 NSTE-ACS 的病 患,使用 BB 要選擇不具內交感活性 (intrinsic sympathetic activity) 的藥物,包括心臟選擇性 乙一型阻斷劑 (cardio-selective beta-1 blocker),

如:長效性 metoprolol succinate (Betaloc-Zok)、

bisoprolol (Concor);或兼具甲一型及乙一型阻 斷劑 (alpha-1 and beta-1 blocker),如:carvedilol (Dilatrend)。因上述藥物可以減低心臟衰竭病 患的死亡率19,20。如果病患有慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease,COPD) 或 哮 喘 (asthma) 病 史, 要 看 當 下 病 患 是 否 有 支氣管痙攣 (bronchospasm) 狀況。如果沒有,

具心臟選擇性貝他一型阻斷劑 (cardio-selective beta-1 blocker) 則應優先考慮,如:metoprolol、

bisoprolol 等是安全的,並不會降低呼吸流速指 標 (forced expiratory volume 1,FEV1),也不會 增加呼吸道的反應,更不會拮抗乙二型促進劑 (beta-2 agonist) 的 支 氣 管 擴 張 作 用21。 因 此,

Beta-1 selective BB 是首選藥物,但需要從低劑 量開始使用22

三、 鈣離子阻斷劑 (Calcium Channel Blocker,

CCB)

CCB 可 使 血 管 平 滑 肌 放 鬆, 造 成 血 管 擴 張,並減低心肌收縮,而有降壓效果。CCB 對 於 MI 之病患而言,是無助益的,無法降低梗 塞面積 (infarct size) 和減少再發率23。但是當 病患無法耐受 BB 的治療時,可以利用 CCB 取 代, 用 於 減 輕 症 候、 降 低 血 壓、 和 控 制 心 房 顫動 (atrial fibrillation) 之心室速率。但須特別 留意,CCB 施用於 MI 病患時,必須先知道左 心 室的收縮功能。此外,即效性的 Nifedipine (Adalat) 不 能 用 於 MI 病 患, 因 為 會 造 成 低 血 壓 (hypotension) 和 反 射 性 交 感 神 經 興 奮 和 心 跳 過 快24。CCB 亦 可 以 考 慮 使 用 於 COPD 病 患。CCBs 分 為 dihydropyridines (DHP) 和 non-dihydropyridines (non-DHP)。(1) DHP:

nifedipine (Adalat) 和 amlodipine (Norvasc) 會使 周邊動脈擴張,但對於心肌收縮、心房心室傳 導無影響。(2) Non-DHP:diltiazem (Herbesser) 和 verapamil (Isoptin) 會使心肌收縮率降低、心 率速度下降。此外,所有的 CCBs 皆可考慮使 用於有冠狀動脈痙攣 (coronary spasm) 的病患。

四、硝化劑 (Nitrates)

Nitroglycerin (NTG) 可以減輕 MI 病患之症 候。它藉由減少左心室的前負荷 (preload) 和增 強冠狀動脈血流來達成治療目的。但它不能減 緩心肌受損。IV 給予 NTG,可以用於高血壓、

STEMI 和 HF 的病患。但 Nitrates 不可用於病患 併發低血壓、心跳過慢 ( < 40bpm)、或心跳過

表一:乙型阻斷劑的常規醫學療法

藥物 適應症 劑量 / 給藥 避免 / 注意

Beta-Receptor Antagonists

• 口服:沒有禁忌證的患者;

• IV:難治性高血壓或持續缺 血的患者,且無禁忌症

• Metoprolol tartrate 每 6 至 12 小時口服 25-50mg,之後 2 至 3 天每日兩次劑量 的 metoprolol tartrate 或每日 metoprolol succinate 最大劑量 200mg;

• Carvedilol 6.25mg 每日兩次,最多至 25mg;Metoprolol tartrate IV 每 5 分鐘 5mg,最多 3 劑。

• 心臟衰竭的跡象;

• 低輸出狀態;

• 增加心源性休克的風險;

• 長期第一度或高度房室節 阻滯;

• 反應性氣道疾病

(5)

快 ( > 150bpm)、右心室梗塞 (RV infraction) ( 表 二 )。需留意口服 Nitrates 在 MI 病患進入癒合 期時,為非必需的;因此,口服 Nitrates 不必長 期使用。

五、 腎 素-血 管 張 力 素-醛 固 酮 (renin-angio- tension-aldosterone, RAA)系統阻斷劑

血管張力素轉化酶 (angiotensin converting enzyme,ACE) 是 RAA 系 統 中 的 一 個 重 要 環 節,該系統對血壓、心肌纖維化,心臟衰竭的

調節有極其重要的意義 ( 圖一 )。ACE 的主要 作用是活化 angiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ ) 與催化有促 血管舒張作用的 bradykinin 水解。Ang Ⅱ可刺 激腎上腺皮質細胞產生醛固酮 (aldosterone),

而促進遠曲小管對鈉離子和水的再吸收,來增 加總血液量,使血壓上升;Ang Ⅱ亦能直接促 進小動脈 (arteriole) 的收縮,增加血管周邊阻力 (peripheral resistance),使血壓上升25。除非病患 臨床有禁忌症,ACEI 必須要在 24 小時內26 給予 STEMI 病患,包含前壁梗塞、HF、或是左

表二:硝化劑的常規醫學療法

適應症 劑量 / 給藥 避免 / 注意

• 持續胸痛

• 高血壓

• 心臟衰竭

• 每 5 分鐘 0.4mg 舌下,最多 3 次;

• IV 給藥以 10mcg/min 開始;至所需的 BP • 避免使用於疑似右心室梗塞

• 避免使用 SBP < 90mm Hg 或 SBP 低於基線 30mm Hg

• 如果 24 至 48 小時內有使用 5’-phosphodiesterase inhibitors,

應避免使用 參閱 2013 ACCF/AHA STEMI Guideline

圖一: 腎素-血管張力素-醛固酮 (renin-angiotension-aldosterone) 系統簡圖 ACE:angiotensin converting enzyme (血管張力素轉化酶);ACEI:ACE inhibitor;ARB:angiotensin receptor blockers (血管張力素受體拮抗劑);

EC:endothelial cell (內皮細胞);EDHF:endothelium-derived hyperpolarizing factor (內皮源性過極化因子);

eNOs:endothelial NO synthase (內皮型一氧化氮合酶);MI:myocardial infarction (心肌梗塞);NO:Nitric oxide (一氧化氮);LVH:Left ventricular hypertrophy (左心室肥厚)。

(6)

心室輸出率 (ejection fraction,EF) ≦ 40%27,28 然而臨床的禁忌症包含:低血壓、休克、或是 急性腎衰竭、藥物過敏、懷孕等 ( 表三 )。ACEI 給予病患,首要考慮是否會造成低血壓和腎功 能變壞。因此,使用短效型是較佳的選擇,例 如:Captopril (Capoten) 或 Enalapril (Renitec)。

血管張力素受體拮抗劑 (angiotensin receptor blockers,ARB) 亦 可 阻 斷 RAA 系 統25。ARB 可降低高血壓的死亡率,保護心、腎功能,並 可改善血管重構等29。ARB 可影響纖溶蛋白系 統,防止動脈硬化與血栓形成,降低冠狀動脈 內皮細胞分泌內皮素 (endothelin)、血纖維蛋白 溶解酶原活化劑抑制劑第一型 (procoagulatory substance plasminogen activator inhibitor 1) 及基 質 金 屬 蛋 白 酶 1 (matrix metalloproteinase 1,

MMP1) 等,抑制纖維化程度30。ARB 可使用於 病患因無法耐受於 ACEI ( 表三 ) ( 例如:咳嗽,

在台灣及亞洲地區,估計有三成病患無法耐受 ACEI)31。Valsartan 和 Captopril 在 過 去 研 究 顯 示,對於急性 MI 病患之臨床保護相當28

醛固酮誘導氧化應激、內皮功能障礙、心 臟的炎症和纖維化,主要是經由 mineralocorti- coid receptor (MR),而 MR 的拮抗作用會降低 充血性 HF 與 MI 患者的死亡率32。醛固酮拮抗 劑 (Aldosterone Antagonist,AA) 是必需使用於 STEMI 之病患。新藥 Eplerenone 的臨床研究,

在適當的病患 ( 男性 Creatinine ≦ 2.5mg/dl;女 性 Creatinine ≦ 2.0mg/dl,鉀離子≦ 5.0mEq/L),

於七天內給予,可降低死亡率 (all-cause mortal- ity) 和心臟猝死 (sudden cardiac death)33

六、血脂的治療

血脂的治療首推 Statin,高強度的 Statin 使 低密度脂蛋白膽固醇值降低 50%,適用於所有 MI 之病患 ( 表四 )。先前研究證實,Statin 可以 降低死亡率、MI 的再發、中風和冠狀動脈介入

治療34,35。譬如:在臨床研究中,Atorvastatin

(Lipitor) 80mg 可有效的降低死亡率和冠心症的 再發率36。病患在 MI 的住院期間,雖低密度脂 蛋白膽固醇 (low-density lipoprotein cholesterol) 值 < 70mg/dl, 但 施 用 Statin 對 MI 病 患 仍 有 助 益37。 近 來 IMPROVE-IT 臨 床 研 究 結 果 顯 示,急性冠心症病人,使用 Vytorin (Simvastain/

Ezetimibe) 組,使低密度脂蛋白膽固醇值降低至

< 70mg/dl ( 平均 55mg/dl),在 7 年的時間裡,

心臟病死亡率,MI,不穩定型心絞痛,冠狀動 脈血管重建術或腦中風的發生率顯著低於僅使 用 Simvastatin38。建議 MI 病患出院前,即需要 開始投與 Statin 或 Vytorin 治療。在 2016 年 11 月 30 日,台灣七大專科醫學會聯手制訂本土版 高風險病人血脂治療指引,建議高風險病人血 表三:RAA system 阻斷劑的常規醫學療法

藥物 適應症 劑量 / 給藥 避免 / 注意

ACE Inhibitors • 對於前壁梗塞,MI 後收縮功 能障礙 (EF ≦ 40%) 或心臟衰 竭的患者;

• 可定期給予所有沒有禁忌證 的患者。

• Lisinopril 2.5 至 5mg/ 天,最多 10mg / 天;

• Captopril 6.25 至 12.5mg 3 次 / 天;最多 25 至 50mg 3 次 / 天;

• Ramipril 2.5mg 每日兩次;最多 5mg,每日兩次;

• Trandolapril 0.5mg; 最多 4mg/ 天。

• 低血壓;

• 腎衰竭;

• 高鉀血症。

ARB 對於不能耐受 ACEI 的患者 Valsartan 20mg 每天兩次;最多 160mg,每日兩次 • 低血壓;

• 腎衰竭;

• 高鉀血症。

參閱 2013 ACCF/AHA STEMI Guideline

表四:高風險心血管疾病病人血脂治療指引之不同的

LDL-C濃度控制目標

疾病 低密度膽固醇

(LDL-C) 目標值

急性冠心症候群 < 70mg/dl

穩定冠狀動脈疾病 < 70mg/dl

缺血性腦中風或暫時性腦部缺氧 < 100mg/dl

心血管疾病 + 糖尿病 < 70mg/dl

急性冠心症候群 + 糖尿病 < 55mg/dl 參閱中華民國血脂及動脈硬化學會等七大醫學會共同制 訂「高風險病人血脂治療指引」

(7)

脂治療之不同的 LDL-C 濃度控制目標 ( 表四、

表 五 )。 但 是, 魚 油 (n-3 polyunsaturated fatty acid) 已被證實對 MI 的病患是無助益的39,40

七、其他

第 II 型環氧合酶抑制劑 (COX-2 inhibitor) 和 NSAID 在 STEMI 之 病 患 是 被 禁 止 使 用 的, 在 先 前 研 究 證 實, 他 們 會 增 加 死 亡 率、

再 次 MI、 心 肌 破 裂、 高 血 壓、 腎 功 能 不 全、

和 心 臟 衰 竭41,42。 此 外,MI 病 患 例 行 性 使 用 鎂 (magnesium)、葡萄糖 - 胰島素 - 鉀 (glucose- insulin-potassium) 和 Lidocaine 是不需要的。

研究進展

STEMI 的 患 者 經 緊 急 處 理 後, 心 肌 受 損 傷而顯著發生變化,受釋出生長因子之刺激,

因心肌細胞無法分裂以致過度生長,引起心肌 重塑 (myocardial remodeling),而心肌壞死的部 份就會由纖維組織所替代,數週後心肌纖維化 (myocardial fibrosis),最終造成心臟的結構和功

能變化43,44。心肌壞死主要是受梗塞血管再灌注

時所造成的損傷,如:微血管的遠端栓塞、血 小板阻塞、釋放毒性炎症介質、產生氧自由基 和細胞內鈣累積45。於 MI 再灌注後之晚期微血 管阻塞的程度與脂肪酸利用、淋巴細胞分化、

吞噬細胞、細胞存活和血管功能障礙等相關基 因表達有關聯46

一、抗炎症藥物

急性 MI 會引起炎症反應、增強細胞因子、

產生氧化應激 (oxidative stress),並啟動補體系 統 反 應 (complement cascade) 等47-49。 這 些 反 應會加重心肌損傷與復發的心肌梗塞 (recurrent MI)50

利用免疫抑制劑 (immunosuppressive drug)- Tacrolinus 治療 MI 模式動物,由調節促分裂原 活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase,

MAPK) 機制51,與 Akt 信號調控血管平滑肌細 胞移動等52,抑制炎症反應和氧化應激,降低 急性 MI 後的左心室重塑與維持左心室功能53 此外,美國正進行 The Cardiovascular Inflamma- tion Reduction Trial (CIRT) 計 劃, 係 針 對 心 血 管炎症降低為主的臨床測試 (ClinicalTrials.gov number: NCT01594333), 利 用 Methotrexate 治 療曾經罹患 MI 的患者,進行該藥物治療效果評 估。

二、心肌重塑調控

MI 後會引起心肌纖維化,而依據心肌細 胞缺失、壞死和瘢痕形成與否分為:發生在血 管周圍或間質之反應性纖維化,及發生在心肌 細胞缺失、壞死和瘢痕位置之修復性纖維化二 種,且二者常並存在54。心肌纖維化會導致心 臟結構變形、心肌僵硬,造成心臟收縮和舒張 功能障礙、心室心律失常,逐漸發展為心律不 整與心臟衰竭55。肌纖維母細胞產生 MMPs,可 切割膠原與細胞外基質蛋白56,57,主要為與細胞 生長因子、神經激素和氧化應激的轉錄調控,

此外,亦分泌 tissue inhibitor of metalloprotein- ases (TIMPs)/cardiac inhibitor of metalloproteinase (CIMP)。正常生理條件下 MMPs 和 TIMPs 之間 維持平衡58,但當受刺激因子影響後,可過度 誘導基質降解或增生59,導致 MMPs 和 TIMPs 的濃度與活性不平衡。其中 TIMP1 是 MI、壞死 等檢測重要因子60。此外,MMP-9 參與心臟基 質的降解和纖維化的誘導,也參與抑制心臟幹 細胞 (cardiac stem cell) 的存活和分化61

利用 MMP inhibitors (MMPi) 可改善 MI 小 表五:Statins藥物強度與劑量

強度 Statins 藥物 ( 劑量 )

Atorvastatin (40-80mg) Rosuvastatin (20-40mg)

Atorvastatin (10-20mg) Rosuvastin (10mg) Pravastin (40-80mg) Fluvastatin (80mg) Pitavastin (2-4mg) Pravastin (10-20mg) Fluvastatin (20-40mg) Pitavastin (1mg)

參閱 Diabetes Care

(8)

鼠的心臟功能障礙62。MI 的模式動物,經廣效 型 MMPi 治療後,可降低左心室擴張,促進新 血 管 形 成62,63、 降 低 MI 範 圍64、 降 低 左 心 室 舒 張 末 容 積65與 增 加 存 活 率66。 此 外,MI 的 模 式 動 物, 經 MMP-9 null 治 療 後, 可 降 低 左 心室增大,膠原積聚67;或經選擇性內皮素受 體 A 拮抗劑 (endothelin A receptor antagonists,

ETaRA) 的 Sitaxsentan 治 療 後, 可 降 低 左 心 室 擴張68。MI 病患,使用 Doxycycline 抑制 MMP 的 mRNA, 可 降 低 內 皮 功 能 障 礙 和 MMP-2、

MMP-8、MMP-12、TIMP-1 和 TIMP-269。這些 研究證明,藉由 MMPs 抑制特異性靶向心肌逆 轉的重塑機制是重要與新興領域70

三、細胞或粒線體治療

心臟本身是一個自我修復能力非常有限的 器官,而 MI 會導致大量心肌細胞迅速死亡,形 成組織纖維化,接著是心室重塑、擴大及功能 變差,最終導致心臟衰竭,終至死亡。利用幹 細胞進行心肌細胞再生與組織修補也正進行研 究中71,如利用造血幹細胞治療 MI 後的心肌損 72。此外,骨髓細胞衍生的循環細胞,與原 本存在於心臟內的心肌細胞融合,再透過轉分 化 (transdifferentiation) 形成新的心肌細胞,進而 修補 MI 鼠的心肌細胞73。另外,近期利用 MI 的靈長類動物進行自體誘導多能幹細胞 (induced pluripotent stem cells) 移植,於移植後 4 週與 12 週可改善心臟收縮功能 5% 至 10%74

心肌粒線體構成總心肌細胞體積的 30%,

提供心臟大部分的能量,並且由冠狀動脈遞送 氧的情況下,維持心肌細胞的能量需求。當冠 狀 動 脈 血 流 暫 時 減 弱 或 停 止 時, 會 嚴 重 改 變 心肌粒線體結構75、功能76、粒線體細胞色素 氧化酶活性 (cytochrome oxidase)77、電子傳遞 鏈 複 合 體 活 性78、 能 量 合 成79、 粒 線 體 DNA (mitochondrial DNA,mtDNA) 變 異80、 粒 線 體 調 節 的 細 胞 死 亡 途 徑81和 粒 線 體 轉 錄 組 和 蛋 白 質 組82等, 導 致 心 肌 細 胞 功 能 障 礙 與 細 胞死亡83。但是,當再恢復心臟的血流與氧供 應後,粒線體的損傷仍然存在,心肌功能與心 肌細胞存活率仍顯著的降低84。此外,心肌缺

血時會顯著增加心肌細胞質鈣的累積,導致粒 線體鈣累積顯著增加85,促使水分子進入粒線 體, 造 成 粒 線 體 基 質 (mitochondria matrix) 和 嵴 (mitochondrial cristae) 嚴重腫脹、粒線體破裂 與心肌細胞功能障礙84。粒線體會不斷進行融 合及分裂方能保持動態平衡,以維持粒線體正 常的形態、分布和功能86。在粒線體融合過程 中,粒線體之間可進行 mtDNA 的交換,以修復 衰老和環境因素導致的 DNA 損傷或基因突變。

此外,異常的粒線體膜電位通常會降低,最終 經粒線體自噬作用清除。自體粒線體的分離與 製備,目前已可在 30 分鐘內獲得純化的線粒 體,於臨床移植手術後,可恢復粒線體能量合 成與改變心肌蛋白組成,拯救細胞功能和替換 受損的粒線體 DNA87

四、未來展望

MI 後,會引發心臟病理重塑,與引起粒線 體功能受損、障礙,造成心肌細胞功能影響。

心肌纖維化是病理重塑指標和引起臨床疾病的 原因,其纖維化過程發展慢,利用阻滯或逆轉 方法治療心肌纖維化亦不易,因此,心肌纖維 化的預防及減緩發生,相較於治療逆轉等方法 更具重要性。近期以自體幹細胞與粒線體移植 修補受損的心肌細胞的方法,可有效修護在局 部缺血期間損傷的心肌功能,恢復心肌缺血後 心肌細胞的功能與活力,並且不會誘導自體免 疫反應。因此,利用免疫抑制劑、心肌重塑調 控機制所發展的新的藥物治療,與利用幹細胞 與粒線體修補受損的心肌細胞等,在還未發展 成心肌纖維化時,即進行早期治療,減緩心肌 纖維化的發生,但是這些治療方法或藥物,是 否有機會成為新的臨床治療方向與臨床治療效 益,仍需做進一步評估。

結語

心血管相關疾病是當今嚴重威脅人類健康 之重要疾病,全球最常見的死因之一,最常見 及最致命的就是重度急性心肌梗塞及重度心臟 衰竭。本文嘗試用最簡要,但全面性的論述來 探討心肌梗塞的藥物治療。希望每位臨床醫師

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在遇到並且必須處理此病患時,能參考準則,

更正確地給予藥物。藉此,病患能得到最大助 益。本文中也提到近期相關的研究,希望將來 能確認其療效及安全性可以使用於臨床治療,

讓更多心肌梗塞的病患受益。

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Drug Therapy for Myocardial Infarction

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1Division of Cardiology, 2Division of Nephrology, 3Department of Internal Medicine, Ditmanson Medical Foundation Chiayi Christian Hospital, Chiayi;

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5Department of Applied Life Science and Health, Chia-Nan University of Pharmacy and Science, Tainan;

6Department of Nursing, Chung Jen Junior College of Nursing, Health Sciences and Management, Chiayi;

7Department of Beauty and Health Care, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan, Taiwan

In recent years, the myocardial infraction (MI) management in Taiwan has been tremendously improved with the establishment of national Emergency Medical Service System (EMSS) and the Emergency Critical Care Department in medical centers and regional hospitals. When a patient presents to the ER with myocardial infarction, he would immediately receive examination with 12-leads electrocardiography by emergency specialist to clarify as ST-elevation myocardial infarction (STEMI) or non-ST-elevation acute coronary syndromes (NSTE-ACS). He would also receive the oral dual antiplatelet agents (DAPT) and intravenous heparin as the initial treatment. If patient is diagnosed with STEMI, a cardiologist would perform primary percutaneous coronary intervention (PCI) for the patient to recanalize the culprit coronary lesion within 90 minutes with 12hrs of symptom onset. For patient with NSTE-ACS, an appropriate treatment will be provided for the patient according the risk stratification. Intensive Care Unit (ICU) specialist would be responsible for the patient care in ICU. However, patient should receive long-term pharmacological therapy continuously during and after hospitalization. The common sequelae of MI are heart failure and cardiac fibrosis, which should be carefully monitored and prevented with the needed medication. In this article, we will focus on the current medical therapy for MI and latest research results. While every physician will face and manage patient with cardiovascular disease in the clinic career, it is important for the emergent specialists, ICU specialist, and internal specialist to understand the pharmacological drugs of MI. After all, to give the most adequate and update medical treatment to patients is the responsibility and obligation of every physician. (J Intern Med Taiwan 2017; 28: 148-159)

參考文獻

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