雙磷酸鹽類(Bisphosphonate) 藥物 本藥限由醫師使用
1 適應症和用法
1.1 治療停經後婦女的骨質疏鬆症
Aclasta 治療停經後婦女的骨質疏鬆症，以降低發生髖關節、脊椎與非脊椎性骨折的機率，並增加骨密度 [ 見臨床試驗 (14.1)]。
1.2 預防停經後婦女的骨質疏鬆症 Aclasta 預防停經後婦女的骨質疏鬆症 [ 見臨床試驗 (14.2)]。
1.3 男性骨質疏鬆症
Aclasta 適用於治療男性骨質疏鬆症，以增加骨密度 [ 見臨床試驗 (14.2)]。目前尚未有樞紐性試驗證明本 品可以降低男性骨折發生率。
1.4 類固醇性骨質疏鬆症
Aclasta 適用於治療及預防發生於男性與女性之類固醇性骨質疏鬆症；這些病患為剛開始使用或持續使用 每日劑量相當於 7.5 mg prednisone 或更高劑量的全身性類固醇，且預期將持續使用類固醇至少 12 個月者 [ 見臨床試驗 (14.3)]。
1.5 骨佩吉特氏病 (Paget’s disease of bone)
Aclasta 治療發生於男性與女性的骨佩吉特氏病 (Paget’s disease of bone)。治療血清鹼性磷酸酶高於正常年 齡參考值兩倍以上、具症狀或有併發症危險的骨佩吉特氏病病人 [ 見臨床試驗 (14.4)]。
1.6 重要使用限制
Aclasta 使用於治療骨質疏鬆症的安定性與療效是根據三年期間的臨床數據，最適合的使用期間尚未確 定，所有接受雙磷酸鹽類治療的病人應定期再評估是否需要繼續接受治療。骨折風險低的病患，在使用 3 至 5 年後，應考慮讓其停用藥物。停止治療的病患仍應定期重新評估其骨折風險。
2 用法用量
建議給肌酸酐清除率 (CrCl) ≧ 35 mL/min 的病人使用 Aclasta 5mg 之靜脈輸注劑量 [ 見警語與注意事項 (5.3)]。
Aclasta 禁用於肌酸酐清除率 <35 mL/min 以及證實具有急性腎功能不全的病患 [ 見禁忌症 (4.2)]。
目前並無安全性或療效資料支持是否依基期腎功能調整 Aclasta 的劑量。因此，肌酸酐清除率≥ 35 mL/
min 的病患不需調整劑量。
靜脈注射之藥品應在溶液與容器容許的狀況下，於使用前檢測是否有微粒狀物質或變色。
病人接受 Aclasta 輸注前必須保持在水分充足的狀態 [ 見警語與注意事項 (5.3)]。
在靜脈輸注之後，應以 10mL 生理食鹽水沖靜脈管線。
在 Aclasta 輸注後給予 acetaminophen 或 ibuprofen 可降低急性期反應之症狀。
2.1 治療停經後婦女的骨質疏鬆症
建議劑量為每年單次靜脈輸注 5 mg 輸注液，輸注時間不得少於 15 分鐘，以固定的輸注速率給藥。
為了治療骨質疏鬆症並降低發生低血鈣的風險，若病人由飲食中的攝取不足，病人應補充足夠的鈣與維 生素 D。停經後婦女每日平均需攝取 1200mg 鈣與 800-1000IU 維生素 D。
2.2 預防停經後婦女的骨質疏鬆症
建議劑量為每兩年單次靜脈輸注 5 mg 輸注液，輸注時間不得少於 15 分鐘。若病人由飲食中的攝取不 足，病人應補充足夠的鈣與維生素 D。停經後婦女每日平均需攝取 1200mg 鈣與 800-1000IU 維生素 D。
2.3 男性骨質疏鬆症
建議療程為每年單次靜脈輸注 5 mg，輸注時間不得少於 15 分鐘。若病人由飲食中的攝取不足，病人應補 充足夠的鈣與維生素 D。建議每日平均需攝取 1200 mg 鈣與 800-1000 IU 維生素 D。
2.4 治療和預防類固醇性骨質疏鬆症
建議劑量為每年單次靜脈輸注 5 mg，輸注時間不得少於 15 分鐘。若病人由飲食中的攝取量不足，應補充 足夠的鈣與維生素 D。建議每日平均需攝取至少 1200 mg 鈣與 800-1000 IU 維生素 D。
2.5 治療骨佩吉特氏病
建議劑量為靜脈輸注 5 mg，輸注時間不得少於 15 分鐘，以固定的輸注速率給藥。
佩吉特氏病的再治療
以 Aclasta 單次治療佩吉特氏病之後，可觀察到有延長緩解期的現象。目前尚無特定再治療的資料。然 而，可針對復發的病人 ( 血清鹼性磷酸酶增加 )、血清鹼性磷酸酶無法回復正常值的病人，或是出現症狀 的病人，考慮施以 Aclasta 的再治療。
2.6 給藥前的實驗室檢測與口腔檢查
給予每劑 Aclasta 前需測得血清肌酸酐數值，根據實際體重以 Cockcroft-Gault 公式計算肌酸酐清除率。
Aclasta 禁用於肌酸酐清除率低於 35 mL/min 以及證實具有急性腎功能不全的病患。肌酸酐清除率大於 35 mL/min 的病患則建議使用 Aclasta 5 mg 之靜脈輸注劑量。目前並無支持依據基期腎功能調整 Aclasta 的 劑量的安全性或療效資料，因此，肌酸酐清除率 (CrCl) 大於 35 mL/min 的病患不需調整劑量 [ 見禁忌症 (4)、警語與注意事項 (5.3)]。
在開始 Aclasta 治療前，應進行例行的口腔檢查 [ 見警語與注意事項 (5.4)]。
2.7 鈣和維生素 D 的補充
應告知骨佩吉特氏病病患關於補充鈣與維生素 D 對於維持血清鈣濃度的重要性，以及低血鈣症的症狀，
每天均應服用 1500 mg 鈣質，以分開劑量的方式服用 ( 每日 2 次 750 mg 或每日 3 次 500 mg)，以及每天 800 國際單位維生素 D，在接受 Aclasta 治療後 2 週內應特別注意 [ 見警告與注意事項 (5.2)]。
告知骨質疏鬆症病患，若無法從飲食中攝取足夠的鈣與維生素 D，應另外補充。建議每日平均需攝取至 少 1200 mg 的鈣與 800 ~ 1000 國際單位維生素 D。
佩吉特氏病的再治療程序 : 於佩吉特氏病患者給予 Aclasta 初始治療後，在有反應的病患中可觀察到緩解 期延長的效果。再治療程序是以復發病患為對象，在接受初始治療後間隔 1 年以上時再接受一次靜脈注 射 5 mg Aclasta。目前有關接受佩吉特氏病再治療的資料仍屬有限 ( 請參閱第 14.4 節 )。
2.8 給藥方法
Aclasta 輸注時間不得少於 15 分鐘，以固定的輸注速率給藥。
在靜脈輸注之後，應以 10 mL 生理食鹽水沖洗靜脈管線。
Aclasta 注射液不得接觸到任何含鈣離子或其他含二價離子的溶液，須以單獨的輸注管以單次注射液給藥。
若注射液已冷藏，在輸注前先讓冷藏溶液回復到室溫。打開瓶裝後，溶液在 2-8℃的溫度下可保持 24 小 時 [ 見使用 / 保存及操作指南 (16)]。
3 劑型與劑量
內含 5mg zoledronic acid 的 100mL 立即可輸注之注射液。
4 禁忌症 Aclasta 禁用於下列病患：
● 低血鈣症 [ 見警語與注意事項 (5.2)]。
● Aclasta 禁用於肌酸酐清除率 < 35 ml/min 以及證實具有急性腎功能不全的病患，因為這些病 患發生腎衰竭的風險較高 [ 見警語與注意事項 (5.3)]。
● 已知對 zoledronic acid 或 Aclasta 所含任何成分過敏。過敏反應包括少見的蕁麻疹和血管性水 腫，以及非常罕見的過敏性反應 / 休克案例報告 [ 見不良反應 (6.2)]。
5 警語與注意事項 5.1 具有相同活性成分的藥品
Aclasta 所含的活性成分與使用於腫瘤適應症之 Zometa 相同，接受 Zometa 治療的病患不應再接 受 Aclasta 治療。
5.2 低血鈣症與礦物質代謝
在開始進行 Aclasta 治療之前，必須先治療已存在的低血鈣症及礦物質代謝障礙 ( 如副甲狀腺機 能不足、甲狀腺手術、副甲狀腺手術；吸收不良症候群、小腸切除 )。強烈建議對這些病患進行 鈣及礦物質 ( 磷和鎂 ) 濃度的臨床監測 [ 見禁忌症 (4)]。
使用 Aclasta 之後發生低血鈣症為佩吉特氏病 (Paget’s disease) 病患的一大風險。應告知所有的 病患關於低血鈣症的症狀，以及補充鈣與維生素 D 對於維持血清鈣濃度的重要性 [ 見用法用量 (2.2)、不良反應 (6.1)、病患資訊 (17.1)]。
應告知所有的停經後骨質疏鬆症患者，補充鈣及維生素 D 對於維持血清鈣濃度的重要性 [ 見用 法用量 (2.1)、不良反應 (6.1)、病患資訊 (17.1)]。
5.3 腎功能不全
Aclasta 的單一劑量不應超過 5 mg，輸注時間不得少於 15 分鐘 [ 見用法用量 (2.1)]。
Aclasta 禁用於肌酸酐清除率 <35 mL/min 以及證實具有急性腎功能不全的病患。[ 見禁忌症 (4.2)]。如果病史或身體理學檢查顯示有脫水的情形，應暫停 Aclasta 治療直到回復正常血量狀 態。[ 見上市後經驗 (6.2)]
Aclasta 在慢性腎功能不全病患中應小心使用。曾有使用 zoledronic acid 之後出現急性腎功能不全的 報告 ( 包括腎衰竭 )，特別是先前已有腎功能降低、年紀大或具有其他危險因子 ( 包括合併使用腎 毒性藥物、合併使用利尿劑或在投予 Aclasta 前後曾發生嚴重脫水 ) 的病患。曾在單次給藥後觀察 到有病患發生急性腎衰竭 (ARF)。原先有中度至重度腎功能不全或本節所述任何風險因子的病患 中，有少數住院和 / 或進行透析或死亡之案例報告 [ 見上市後經驗 (6.2)]。腎功能不全可能會導致 由腎臟排除的併用藥物之暴露程度提高 [ 見藥物相互作用 (7.4)]。
在每次 Aclasta 投藥之前應使用 Cockcroft-Gault 公式根據實際體重計算肌酸酐清除率。血清肌 酸酐值短暫地增加的情形在腎功能受損的患者可能較為顯著；應考慮對高風險病患進行期中肌 酸酐清除率監測。老年病患及接受利尿劑治療的病患具有較高的急性腎衰竭風險。給予 Aclasta 前，應妥善評估這些病患的體液情況，並適當地補充水分。Aclasta 與其他腎毒性藥物併用時應 小心 [ 見藥物相互作用 (7.3)]。對於具有急性腎衰竭高風險之病患，如正併用主要經由腎臟排除 的藥物時，應考慮為其進行肌酸酐清除率監測 [ 見藥物相互作用 (7.4)]。
5.4 顎骨壞死
以雙磷酸鹽類 ( 包括 zoledronic acid) 治療的病患曾有顎骨壞死 (ONJ) 的報告。大部分的案例為靜 脈輸注雙磷酸鹽類接受牙科治療的癌症病患。有些案例發生於以口服或是靜脈輸注雙磷酸鹽類 治療之停經後骨質疏鬆症患者。開始雙磷酸鹽類治療前，應進行例行的口腔檢查。對於具有危
險因子 ( 如癌症、接受化療或抗血管新生藥物或放射治療、使用類固醇、口腔衛生不佳、先前已 有之牙科疾病或感染、貧血、凝血病變 ) 病史的病患，在接受雙磷酸鹽類治療之前，應考慮先進 行適當的預防性牙齒檢查。顎骨壞死之風險會隨著用藥時間增加而提高。併用與 ONJ 有關連的 藥物可能會增加進展為 ONJ 的風險。
伴隨危險因子的病患在接受治療期間，應盡量避免侵入性牙科治療。在接受雙磷酸鹽類治療時 出現顎骨壞死的病患，進行牙科手術可能會使其病情惡化，對於需要進行牙科治療的患者，即 使停用雙磷酸鹽，應注意顎骨壞死之危險性仍存在，因此接受雙磷酸鹽類治療之前，應考慮先 進行適當的預防性牙齒檢查，依據評估個別病人利弊的結果，治療的醫師應作臨床的判斷來決 定病人的處置方法 ; 伴隨危險因子的病患在接受治療期間，應盡量避免侵入性牙科治療，對於需 要進行牙科治療的患者，處方醫師或 / 和牙醫師應依據病人使用藥品之臨床利益及風險擬訂病人 之治療計畫。
5. 5 非典型轉子下骨折及股骨骨折
使用雙磷酸鹽類藥品曾有非典型股骨骨折案例報告。病患使用此類藥品後，若感覺大腿或鼠蹊 部疼痛，醫師應評估是否為股骨骨折，且應安排評估以排除不完全性股骨骨折的可能性。
接受雙磷酸鹽類治療的病患曾通報出現非典型、低能量或低創傷股骨骨折。此類骨折可能發生 於股骨的任何位置，包括從小轉子 (lesser trochanter) 正下方至髁上 (supracondylar flare)，可能為 橫向斷裂或短斜形斷裂，且無粉碎情形。由於此類骨折亦曾發生於未接受雙磷酸鹽類治療的骨 質疏鬆病患，因此未確立兩者之因果關係。
非典型股骨骨折絕大多數發生於對患部造成極小創傷或無創傷。此類骨折可能發生於雙側，且 許多病患通報於患部出現前驅疼痛，通常為骨頭完全斷裂前數週至數月在大腿發生鈍痛或隱 痛。一些報告指出病患發生骨折時亦同時接受糖皮質類固醇 ( 如 prednisone) 治療。
針對具有非典型股骨骨折的病患，也應評估對側股骨的骨折症狀和徵候。應針對病患個別情 況，並依據其風險 / 效益評估結果，考量是否中斷雙磷酸鹽類治療。
5.6 懷孕
懷孕期間不應使用 Aclasta。Aclasta 使用於孕婦時，可能造成胎兒的傷害。如果病患在使用此 藥期間懷孕，應告知該病患此藥對胎兒的潛在性傷害。應告知介於生育年齡的女性，在接受 Aclasta 治療時應避免懷孕 [ 見特殊族群之使用 (8.1)]。
5.7 肌肉骨骼疼痛
在上市後藥物使用的經驗中，使用雙磷酸鹽類藥物 ( 包括 Aclasta) 的病患，曾出現少見的報告為 嚴重和偶發性骨痛、關節痛及 ( 或 ) 肌肉疼痛。在開始使用此藥物之後，症狀開始出現的時間各 不相同，從一天到數月不等。若出現嚴重的症狀，則考慮先暫停之後的 Aclasta 治療，多數的病 患在停藥之後症狀就會緩解。部分病患會於再度使用同樣藥物或是另一種雙磷酸鹽類時復發症 狀 [ 見不良反應 (6.2)]。
5.8 氣喘患者
對阿斯匹靈過敏的病患，在接受雙磷酸鹽類治療時，有發生支氣管收縮的報告，但此情形並未 在 Aclasta 的臨床試驗中出現。對阿斯匹靈過敏的病患應小心使用 Aclasta。
6 不良反應 6.1 臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在許多不同的條件下進行，無法直接比較於不同臨床試驗中觀察到的藥物不良 反應率，且可能無法反映實際藥物使用上觀察到的比率。
停經後骨質疏鬆症
在 7736 名 65-89 歲的停經後骨質疏鬆症女性患者，所進行的一項隨機分配、雙盲、安慰劑對照 的大型跨國性研究 ( 研究 1) 中，評估 Aclasta 用於治療停經後骨質疏鬆症的安全性。試驗期間為 3 年，3862 名受試者使用 Aclasta，3852 名受試者使用安慰劑，每年投藥一次，每次為單一劑量
5 mg 在 100 mL 溶液中，輸注時間至少 15 分鐘以上，共投予三次劑量。每位女性受試者每日補 充 1000-1500 mg 的鈣質，再加上 400-1200 國際單位 (IU) 的維生素 D。
各組間所有原因死亡率的發生率相似：Aclasta 組為 3.4%，安慰劑組為 2.9%。嚴重不良反應的 發生率在 Aclasta 組為 29.2%，在安慰劑組為 30.1%。因不良反應而退出研究的病患百分比，
Aclasta 與安慰劑組分別為 5.4% 與 4.8%。
在一項隨機分配、雙盲、安慰劑對照、跨國性、指標導向的研究 ( 研究 2)，共有 1619 位年齡介 於 50 至 95 歲的女性，其中 817 位病患隨機分配至 Aclasta 組，802 位則隨機分配至安慰劑組；
Aclasta 的投藥方式為每年單次 5 mg 劑量溶於 100 mL 溶液中，輸注時間至少 15 分鐘。依性別次 族群分析 Aclasta 用於治療最近 (90 天內 ) 發生低創傷性髖部骨折的女性骨質疏鬆症病患的安全 性，此研究持續進行至 211 位病患發生臨床骨折為止且研究藥物治療平均達約 2 年之久。此研究 期間並未定期測量維生素 D 的濃度，但每一位病患均給予起始劑量 50,000 至 125,000 IU ( 口服或 肌肉注射 ) 的維生素 D，且在研究藥物輸注前，讓他們每天使用 1000 至 1500 mg 的鈣加上 800 至 1200 IU 的維生素 D，持續至少 14 天。
女性病患發生所有不良反應的比率在 Aclasta 組與安慰劑組相當，分別為 82.1% 與 80.7 %。女性 病患發生所有原因的死亡率分別為 Aclasta 組為 8.52%，安慰劑組則為 11.31%。女性病患發生嚴 重不良反應的比率在 Aclasta 組為 37.04%，在安慰劑組則為 39.70%。Aclasta 組和安慰劑組因不 良反應而退出研究的女性病患百分比，分別為 4.94% 與 4.40%。
表 1 所示有≥ 2.0% 接受 Aclasta 治療的停經後骨質疏鬆症患者發生且比接受安慰劑治療者更為 常見之不良反應。
表1： 三年內，有≥ 2.0% 接受 Aclasta 治療 ( 每年一次，每次靜脈
輸注5 mg) 的停經後骨質疏鬆症患者發生且比接受安慰劑治
療者更為常見之不良反應
研究1 研究2
系統器官類別 每年接受
一次5 mg Aclasta靜脈輸注®的 病患比例 % (N=3862)
每年接受一 次安慰劑 治療的病 患比例% (N=3852)
一次5 mg每年接受 Aclasta靜脈輸注®的 病患比例 %
(N=1054) 每年接受一
次安慰劑 治療的病 患比例% (N=1057) 血液及淋巴系統異常
貧血 4.4 3.6 5.3 5.2
代謝及營養異常
脫水 0.6 0.6 2.5 2.3
厭食 2.0 1.1 1.0 1.0
神經系統異常
頭痛 12.4 8.1 3.9 2.5
暈眩 7.6 6.7 2.0 4.0
耳朵及耳迷路異常
眩暈 4.3 4.0 1.3 1.7
心臟異常
心房纖維性顫動 2.4 1.9 2.8 2.6
血管異常
高血壓 12.7 12.4 6.8 5.4
胃腸道異常
噁心 8.5 5.2 4.5 4.5
腹瀉 6.0 5.6 5.2 4.7
嘔吐 4.6 3.2 3.4 3.4
上腹部疼痛 4.6 3.1 0.9 1.5
消化不良 4.3 4.0 1.7 1.6
肌肉骨骼、結締組織及骨頭 疾病
關節痛 23.8 20.4 17.9 18.3
肌痛 11.7 3.7 4.9 2.7
肢體疼痛 11.3 9.9 5.9 4.8
肩膀疼痛 6.9 5.6 0.0 0.0
骨頭疼痛 5.8 2.3 3.2 1.0
頸部疼痛 4.4 3.8 1.4 1.1
肌肉痙攣 3.7 3.4 1.5 1.7
骨關節炎 9.1 9.7 5.7 4.5
筋骨痛 0.4 0.3 3.1 1.2
全身性異常及注射部位情況
發熱 ( 發燒 ) 17.9 4.6 8.7 3.1
類流感疾病 8.8 2.7 0.8 0.4
疲倦 5.4 3.5 2.1 1.2
寒顫 5.4 1.0 1.5 0.5
無力 5.3 2.9 3.2 3.0
周邊性水腫 4.6 4.2 5.5 5.3
疼痛 3.3 1.3 1.5 0.5
身體不適 2.0 1.0 1.1 0.5
體溫升高 0.3 <0.1 2.3 0.3
胸口痛 1.3 1.1 2.4 1.8
觀察
腎肌酸酐清除率減少 2.0 2.4 2.1 1.7
腎功能不全：
靜脈注射雙磷酸鹽類的治療 ( 包括 zoledronic acid) 與腎功能不全有關，以腎功能衰退 ( 即血清肌酸
酐增加 ) 及少見的急性腎衰竭的方式表現。在停經後骨質疏鬆症的臨床試驗中，排除以下病患：
肌酸酐清除率基值 < 30 mL/min、尿液試紙呈≥ 2+ 蛋白或篩選回診期間的血清肌酸酐值 > 0.5 mg/
dL。三年中，比較 Aclasta 組及安慰劑組的肌酸酐清除率變化值 ( 每年投藥前測量 )、腎衰竭發生 率和腎功能不全發生率，包括輕度至中度腎功能不全的患者 ( 肌酸酐清除率基值介於 30-60 mL/
min 之間 )。整體而言，有 1.8% 以 Aclasta 治療的受試者，在投藥後 10 天內，其血清肌酸酐短暫 地增加，接受安慰劑治療者為 0.8%，此情形無須特殊治療便會消失 [ 見警語與注意事項 (5.3)]。
為期 3 年的 HORIZON-PFT 延伸試驗中，有 2.9% 持續使用 Aclasta 的病患 ( 即 Aclasta 總暴露量 為 6 年 ) 相較於 0.65% 中斷使用的病患 ( 即在核心試驗中使用 3 年的 Aclasta，再於延伸試驗中 使用 3 年的安慰劑 )，出現血清肌酸酐短暫上升。然而，在試驗結束時，兩組血清肌酸酐於一段 時間後相較於基線期的平均改變 <0.5 µmol/L( 即兩組各為 +0.4 與 -0.26 µmol/L)。
急性期反應：
在研究 1 中，在 Aclasta 輸注後出現的急性期反應徵象與症狀包括發燒 (18%)、肌肉疼痛 (9%)、
類流感症狀 (8%)、頭痛 (7%) 及關節痛 (7%)。其中多數的症狀發生在 Aclasta 投藥後的前 3 天 內，而且通常會在症狀出現後的 3 天內緩解，但也可能會花費 7-14 天。在研究 2 中，對於無 acetaminophen 禁忌症的病患，在靜脈輸注時提供標準口服劑量的 acetaminophen，並指示他們在接 下來 72 小時內視需要自行在家使用 acetaminophen。在此試驗中，Aclasta 相關的急性期反應徵兆 及症狀均較少：發燒 (7%) 及關節痛 (3%)。這些症狀的發生率會隨著後續 Aclasta 的投藥而減少。
實驗室結果：
在研究 1 停經後骨質疏鬆症女性患者的試驗中，約 0.2% 的病患在使用 Aclasta 之後，其血清鈣 濃度明顯降低 ( 低於 7.5 mg/dL)，但並未出現低血鈣症症狀的病例。在研究 2 中，隨著預先投予 維生素 D 的處置，並無女性病患出現突發的血清鈣濃度低於 7.5 mg/dL 的現象。
HORIZON-PFT 延伸試驗中，有 0.4% 於核心試驗中使用安慰劑，而於延伸試驗中使用 Aclasta 的病患證實出現低血鈣事件 ( 請參閱「臨床試驗」)。在其他治療組則無已證實的低血鈣事件。
所有的案例均無症狀，不需要提供治療或醫療介入但皆停藥。
注射部位反應：
在停經後骨質疏鬆症試驗中，0 至 0.7% 的病患在使用 Aclasta 之後，出現輸注部位的局部反應 ( 如發癢、發紅及 / 或疼痛 )，0 至 0.5% 的病患在使用安慰劑之後，出現上述反應。
顎骨壞死：
在 7736 位停經後骨質疏鬆症患者的試驗 ( 研究 1) 中，安慰劑組及 Aclasta 組各有一位於治療開 始之後出現顎骨壞死 (ONJ) 的症狀。兩位個案皆於適當治療後痊癒 [ 見警語與注意事項 (5.4)]。
研究 2 的任一研究組別之女性病患均未有顎骨壞死的報告。
在 HORIZON-PFT 延伸試驗的 2456 位意圖治療病患中，證實有兩例 ONJ 病例，一位是在核心 與延伸試驗中接受 Aclasta 治療的病患 ( 即 Aclasta 總暴露量為 6 年 )，另一位是於核心試驗中使 用安慰劑而於延伸試驗中接受 Aclasta 治療的病患 ( 即 Aclasta 暴露量為 3 年 )。兩位病患均有口 腔衛生不良的病史，且於適當治療後痊癒。
心房纖維性顫動：
在停經後骨質疏鬆症的試驗 ( 研究 1) 中，與安慰劑組的 0.4% (3852 人中的 17 人 ) 相比較，
zoledronic acid 治療組中有 1.3% ( 在 3862 人中的 50 人 ) 的病患判定為心房纖維性顫動的嚴重不 良事件。在 zoledronic acid 治療組中，所有心房纖維性顫動不良事件的總發生率為：Aclasta 組 有 2.5% 的病患 (3862 人中的 96 人 ) 與安慰劑組的 1.9% 病患 (3852 人中的 75 人 )。在兩個治療 組的這些不良事件中，有超過 90% 是在輸注後的一個月以後發生。在一項心電圖 (ECG) 的次 組試驗中，針對 559 名受試者次組，在其治療前、治療後 9-11 天，進行心電圖測量。在心房 纖維性顫動的發生率方面，兩個治療組間並無差異，顯示這些不良事件與急性輸注無關。在研 究 2 中，女性病患判定為心房纖維性顫動之嚴重不良反應發生率，在 zoledronic acid 治療組為 1.0%( 在 1054 人中有 11 人 ) 相較於安慰劑組的 1.2% ( 在 1057 人中有 13 人 )，兩組間並未顯示 出差異。
HORIZON-PFT 延伸試驗中，病患於核心與延伸試驗接受 Aclasta 治療後 ( 即 Aclasta 總暴露量為 6 年 ) 的心房纖維性顫動不良事件發生率是 3.4% (613 位中有 21 位 )，而在核心試驗使用 Aclasta ( 即暴露量為 3 年 ) 並於延伸試驗中接受安慰劑治療的病患組則是 2.1% (616 位中有 13 位 )。在 心房纖維性顫動嚴重不良事件的比例方面，病患接受 6 年 Aclasta 治療的組別為 2% (613 位中有 12 位 )，而先接受 3 年 Aclasta 治療而後使用 3 年安慰劑的組別為 1.1% (616 位中有 7 位 )。兩組 間並未顯示出差異。
眼部不良反應：
以雙磷酸鹽類 ( 包括 zoledronic acid) 治療的病患，曾有虹膜炎 / 葡萄膜炎 / 上鞏膜炎 / 結膜炎的 案例出現。在停經後婦女骨質疏鬆症的研究中，1(<0.1%) 到 9 位 (0.2%) 以 Aclasta 治療的病人及 0(0%) 到 1 位 (<0.1%) 以安慰劑治療的病人發生虹膜炎 / 葡萄膜炎 / 上鞏膜炎。
停經婦女的骨質疏鬆預防
在一項為期 2 年的隨機分配、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗中，以 581 位年齡 45 歲以上的停 經婦女為對象，評估 Aclasta 治療停經後骨質減少症 ( 低骨量 ) 的安全性。病患在隨機分配後，
進入三個治療組中的一組：(1) 在隨機分配時及第 12 個月投予 Aclasta (N= 198)，(2) 在隨機分配 時投予 Aclasta，並在第 12 個月投予安慰劑 (N= 181)，(3) 在隨機分配時及第 12 個月投予安慰劑 (N = 202)。Aclasta 的投藥方法為單次 5 mg 劑量溶於 100 mL 溶液中，輸注時間至少 15 分鐘。每 位女性受試者每日補充 500-1200 mg 的鈣質以及 400-800 國際單位 (IU) 的維生素 D。
嚴重不良事件的發生率在三組病患間相近：(1) 在隨機分配時及第 12 個月投予 Aclasta (10.6%)，
(2) 隨機分配時投予 Aclasta 並在第 12 個月投予安慰劑 (9.4%)，(3) 在隨機分配時及第 12 個月投 予安慰劑 (11.4%)。因不良反應而退出試驗的病患百分比在兩個 Aclasta 治療組分別為 7.1% 與 7.2%，安慰劑組則是 3.0%。在 2% 以上的停經後骨質減少症患者通報發生，且在 Aclasta 治療組 的發生率較安慰劑組高的藥物不良反應，如表 2 所示。
表2：在 ≥ 2.0% 接受 Aclasta 治療的停經後骨質減少症患者出現且 發生率較安慰劑組高之藥物不良反應。
系統器官類別 每年接受一次
Aclasta 5 mg 靜脈輸注治療的
(N = 198)病人比例
Aclasta 5 mg接受一次 靜脈輸注治療的
(N = 181) 病人比例
每年接受一次 安慰劑 治療的病人比例
(N = 202) 代謝及營養異常
厭食 2.0 0.6 0.0
神經系統異常
頭痛 14.6 20.4 11.4
暈眩 7.6 6.1 3.5
感覺遲鈍 5.6 2.2 2.0
耳朵及耳迷路異常
眩暈 2.0 1.7 1.0
血管性疾病
高血壓 5.1 8.3 6.9
胃腸道異常
噁心 17.7 11.6 7.9
腹瀉 8.1 6.6 7.9
嘔吐 7.6 5.0 4.5
消化不良 7.1 6.6 5.0
腹痛 * 8.6 6.6 7.9
便秘 6.6 7.2 6.9
腹部不適 2.0 1.1 0.5
腹部腫脹 2.0 0.6 0.0
皮膚與皮下組織疾病
皮疹 3.0 2.2 2.5
肌肉骨骼、結締組織異常
關節痛 27.3 18.8 19.3
肌痛 19.2 22.7 6.9
背痛 18.2 16.6 11.9
肢體疼痛 11.1 16.0 9.9
肌肉痙攣 5.6 2.8 5.0
肌肉骨骼痛 ** 8.1 7.2 7.9
骨骼疼痛 5.1 3.3 1.0
頸部疼痛 5.1 6.6 5.0
關節炎 4.0 2.2 1.5
關節僵硬 3.5 1.1 2.0
關節腫脹 3.0 0.6 0.0
側腹疼痛 2.0 0.6 0.0
下頜疼痛 2.0 3.9 2.5
全身性的疾病與注射部位的 症狀
疼痛 24.2 14.9 3.5
發熱 21.7 21.0 4.5
寒顫 18.2 18.2 3.0
疲倦 14.6 9.9 4.0
衰弱 6.1 2.8 1.0
周邊性水腫 5.6 3.9 3.5
非心臟性胸痛 3.5 7.7 3.0
類流感疾病 1.5 3.3 2.0
身體不適 1.0 2.2 0.5
* 腹痛、上腹痛與下腹痛歸為一類不良反應 (ADR)
** 肌肉骨骼疼痛與肌肉骨骼性胸痛歸為一類不良反應 眼部不良反應
曾有接受 zoledronic acid 在內的雙磷酸鹽類藥物治療的患者通報發生下述不良反應：虹膜炎、
葡萄膜炎、表層鞏膜炎與結膜炎。在預防骨質疏鬆的試驗中，有 4 位 (1.1%) 接受 Aclasta 治療 的患者產生虹膜炎 / 葡萄膜炎，安慰劑組則無案例 (0%)。
急性期反應
於隨機分配時投予 Aclasta 並在第 12 個月投予安慰劑者，其藥物相關的急性期反應的徵 象與症狀包括：肌肉疼痛 (20.4%)、發燒 (19.3%)、寒顫 (18.2%)、身體疼痛 (13.8%)、頭痛 (13.3%)、疲倦 (8.3%)、關節痛 (6.1%)、四肢疼痛 (3.9%)、類流感疾病 (3.3%) 與背痛 (1.7%)，
多在投予 Aclasta 後 3 天內發生。症狀多為輕至中度，在 3 天內消除，但也可能長達 7-14 天。
男性骨質疏鬆症
Aclasta 使用於患有骨質疏鬆症或性腺功能低下引起骨質疏鬆症的男性，其安全性在針對 302 位年齡介於 25-86 歲的男性進行的一項 2 年期、隨機分配、多中心、雙盲、活性對照組研究中 進行評估。其中 153 位病患暴露於 Aclasta 每年單次 5 mg 劑量溶於 100 mL 溶液中，輸注時間 超過 15 分鐘，最多投予 2 次劑量；另外 148 位病患則是使用市面上販售的雙磷酸鹽類 ( 活性 對照 )，每週口服一次持續 2 年。所有參與者均每天接受 1000 mg 的鈣質加上 800 至 1000 IU 的維生素 D 補充劑。
所有原因死亡率 ( 各組 1 位 ) 和嚴重不良反應的發生率在 Aclasta 治療組和活性對照治療組均 相似。出現至少一種不良反應的病患百分比在 Aclasta 治療組和活性對照組大致相同，除了在 Aclasta 治療組有較高的機率在輸注後 3 天內發生投藥後症狀。Aclasta 的整體安全性及耐受性 與活性對照組相似。
表 3 所列為患有骨質疏鬆症的男性接受 Aclasta 治療後至少有 2% 的患者出現，且發生率較接 受活性對照治療的病患高之不良反應。這些不良反應同時為 (1) 在停經後骨質疏鬆症試驗中未 曾被報告過，或 (2) 於男性骨質疏鬆症試驗中較停經後骨質疏鬆症試驗中出現頻率較高的不良 反應。因此，表 3 應與表 1 合併閱讀。
表3： 不良反應發生於≧ 2% 患有骨質疏鬆症的男性，且接受
Aclasta 治療的病患比接受活性對照治療的病患有較高的發
生，同時為(1) 在治療停經後婦女骨質疏鬆症的臨床試驗中
未報告的不良反應，或(2) 在本試驗中出現之頻率較停經後
婦女骨質疏鬆症試驗高的不良反應。
系統器官類別 每年接受一次5 mg
靜脈輸注Aclasta 的 病患比例 %
(N=153)
接受每週一次 活性對照治療的
病患比例 % (N=148) 神經系統異常
頭痛 15.0 6.1
嗜睡 3.3 1.4
眼睛異常
眼睛痛 2.0 0.0
心臟異常
心房纖維性顫動 3.3 2.0
心悸 2.6 0.0
呼吸、胸腔及縱膈異常
呼吸困難 6.5 4.7
腹痛 7.9 4.1
皮膚及皮下組織異常
多汗 2.6 2.0
肌肉骨骼、結締組織及骨頭異常
肌肉痛 19.6 6.8
肌肉骨骼痛 12.4 10.8
肌肉骨骼僵硬 4.6 0.0
腎臟及泌尿異常
血中肌酸酐增加 2.0 0.7
全身性異常及注射部位症狀
疲倦 17.6 6.1
疼痛 11.8 4.1
寒顫 9.8 2.7
類流感疾病 9.2 2.0
身體不適 7.2 0.7
急性期反應 3.9 0.0
觀察
C 反應蛋白增加 4.6 1.4
* 將腹痛、上腹痛及下腹痛合併為一項藥物不良反應
** 將肌肉骨骼痛及胸部肌肉骨骼痛合併為一項藥物不良反應 腎功能不全
每年投藥前均測量肌酸酐清除率，而在 24 個月期間的長期腎功能改變在 Aclasta 治療組與活 性對照組中大致相同 [ 見警告與注意事項 (5.3)]。
急性期反應
與 Aclasta 有關的急性期反應徵兆及症狀為：肌肉痛 (17.1%)、發燒 (15.7%)、疲倦 (12.4%)、
關節痛 (11.1%)、疼痛 (10.5%)、寒顫 (9.8%)、頭痛 (9.8%)、類流感疾病 (8.5%)、身體不適 (5.2%) 及背痛 (3.3%)，在投予 Aclasta 後 3 天內發生。這些症狀大部分為輕度至中度，且大多 在不良反應出現後 3 天內即緩解，但有些可能需要 7-14 天才能緩解。這些症狀的發生率會隨 著後續的 Aclasta 投藥而減少。
心房纖維性顫動
在 Aclasta 治療組中所有心房纖維性顫動不良反應的發生率為 3.3% ( 在 153 人中有 5 人 )，相 較於活性對照組的 2.0% ( 在 148 人中有 3 人 )。然而，Aclasta 治療組中無任何病患被判定為 心房纖維性顫動嚴重不良反應。
實驗室結果
無病患治療後出現血清鈣濃度低於 7.5 mg/dL 的現象。
注射部位反應
Aclasta 組的病患有 4 位 (2.6%) 出現局部注射部位反應，活性對照組則有 2 位 (1.4%)。
顎骨壞死本試驗中無顎骨壞死的病例 [ 見警告與注意事項 (5.4)]。
類固醇性骨質疏鬆症
Aclasta 用於治療和預防男性及女性的類固醇性骨質疏鬆症，其安全性在一項隨機分配、多 中心、雙盲、活性對照、分層研究，針對 833 位年齡介於 18-85 歲且接受≧ 7.5 mg/day 口服
prednisone( 或相當之劑量 ) 的男性和女性中進行評估。病患依其研究前皮質激素治療的時間 長短進行分層：隨機分配前≦ 3 個月 ( 預防性次族群 ) 以及隨機分配前 > 3 個月 ( 治療性次族 群 )。試驗期間為 1 年，共有 416 位病患接受 Aclasta 單次劑量為 5 mg 溶於 100 mL 溶液中，輸注 時間至少 15 分鐘；另外 417 位病患則是每日口服市面上販售的雙磷酸鹽類 ( 活性對照 )，持 續 1 年。所有參與者均每天補充 1000 mg 的鈣質加上 400 至 1000 IU 的維生素 D。
所有原因死亡率在各治療組均相似：在 Aclasta 組為 0.9%，在活性對照組為 0.7%。嚴重不良 反應的發生率在 Aclasta 治療性和預防性組間相似，分別為 18.4% 和 18.1%；在活性對照治療 性和預防性組亦相似，分別為 19.8% 和 16.0%。Aclasta 組因不良反應而退出研究的病患百分 比為 2.2%，活性對照組則為 1.4%。Aclasta 組和活性對照組的整體安全性及耐受性相似，除 了 Aclasta 組在輸注後 3 天內發生投藥後症狀的發生率較高。Aclasta 用於治療類固醇性骨質 疏鬆症的整體安全性及耐受性概況，與使用 Aclasta 治療停經後骨質疏鬆症之臨床試驗中的不 良反應報告相似。
在停經後骨質疏鬆症試驗中未報告或在治療及預防類固醇性骨質疏鬆症試驗中報告頻率較 高，且至少有 2% 的病患報告的不良反應包括下列：腹痛 (Aclasta 7.5%，活性對照 5.0%) 和 肌肉骨骼痛 (Aclasta 3.1%，活性對照 1.7%)。其他骨骼肌肉不良反應包括背痛 (Aclasta 4.3%，
活性對照 6.2%)、骨頭痛 (Aclasta 3.1%，活性對照 2.2%) 和四肢疼痛 (Aclasta 3.1%，活性對照 1.2%)。此外，下列不良反應的發生頻率較停經後骨質疏鬆症試驗中高：噁心 (Aclasta 9.6%，
活性對照 8.4%) 及消化不良 (Aclasta 5.5%，活性對照 4.3%)。
腎功能不全
在投藥前及 12 個月研究結束時測量腎功能，Aclasta 組和活性對照組的測量結果大致相同 [ 見 警告與注意事項 (5.3)]。
急性期反應
與 Aclasta 有關的短暫急性期反應徵兆及症狀，與在 Aclasta 停經後骨質疏鬆症臨床試驗中觀 察到的相似。
心房纖維性顫動
在 Aclasta 治療組中心房纖維性顫動不良反應的發生率為 0.7% (416 人中有 3 人 )，相較之 下，活性對照組並無此不良反應。所有的受試者均有心房纖維性顫動的先前病史，且沒有任 何一例被判定為嚴重不良反應。活性對照組中有一位病患出現心房撲動。
實驗室結果
無病患在治療後出現血清鈣濃度低於 7.5 mg/dL 的現象。
注射部位反應 無局部注射部位反應。
顎骨壞死本試驗中無顎骨壞死的病例 [ 見警告與注意事項 (5.4)]。
骨佩吉特氏病
在佩吉特氏病試驗中，兩項為期 6 個月的雙盲、比較性、多國研究、共有 349 位超 過 30 歲的男性與女性、確定為中度到重度骨佩吉特氏病之患者，其中 177 位病患接受 Aclasta®(zoledronic acid) 注射治療，172 位病患接受 risedronate 治療。Aclasta 的使用方法為 將 5mg 的單一劑量加入 100mL 的溶液中，單次輸注至少 15 分鐘以上。Risedronate 的用法為 連續 2 個月每日口服 30mg。
嚴重不良反應的發生率在 Aclasta 組為 5.1%，在 risedronate 組為 6.4%。因不良反應而退出研 究的病患百分比，Aclasta 與 risedronate 組分別為 1.7% 與 1.2%。這與靜脈注射雙磷酸鹽類的 結果一致。
在 6 個月研究期間內，至少出現在 2% 接受 Aclasta ( 單劑 5mg 靜脈輸注 ) 或 risedronate ( 連 續 2 個月每日口服 30mg) 之佩吉特氏病患者中的不良反應，依全身器官分類列於表 4 中。
