成大研發快訊 - 文摘
成大研發快訊 第十四卷 第三期 - 2010年六月四日
[ http://research.ncku.edu.tw/re/articles/c/20100604/4.html ]
陰陽子-1/多蜂房蛋白群/去氧核醣核酸甲基轉化酶之複
合體透過表基因默化方式抑制CCAAT/促進子結合蛋白
結合蛋白-δ基因表現
柯瓊媛1, 許輝吉5, 沈孟儒2, 張文昌2,4, 王育民3,4*
1國立成功大學醫學院基礎醫學研究所、2藥理所、3生物訊息傳遞所、4基因調控訊息傳遞中心、5國立台 灣大學病理科
wwwjm4721@yahoo.com.tw
J. Biol. Chem. 2008 11, 283(45):30919-30932.
慢
性發炎作用參與人類許多複雜性疾病的形成，但是其中的分子機轉仍有許多 未知。再者，一些引發發炎相關分子與癌症形成之間亦存在許多“失落環節”未被找 出。CCAAT/促進子結合蛋白δ屬於CCAAT/促進子結合蛋白家族成員之一，目前已 知CCAAT/促進子結合蛋白δ除了在細胞發炎與細胞分化中扮演重要角色外，其亦具 有誘發細胞凋亡及休止的能力。另外，CCAAT/促進子結合蛋白δ在發炎相關的複雜 性疾病，如阿茲海默症、第二型肥胖症、類風濕性關節炎、粥狀動脈硬化及氣喘等 疾病中被報導有大量表現的現象，然而對於CCAAT/促進子結合蛋白δ本身如何受到外界刺激物經由何種訊息傳遞路徑調控，或其參與哪些下游基因轉錄與改變細胞功能的分子機轉均仍不清 楚。因此近幾年來，實驗室針對此一個重要的參與發炎作用因子- CCAAT/促進子結合蛋白δ進行在發炎或 發炎引發腫瘤生成的相關課題進行研究。
圖一 SUZ12 與 CEBPD 在人類子宮頸癌與肝癌有表現相反的情形 雖然我們的先前的研究中已經闡述部
分人類CCAAT/促進子結合蛋白δ如何 受到調控及參與在細胞發炎及脂肪生 合成的重要性及分子機轉(1, 2, 3)。又 如上述所言CCAAT/促進子結合蛋白δ 的增加可以引發細胞休止及凋亡，一 旦其大量表現之後容易對癌症的產生 及形成有不利的作用，因此CCAAT/
促進子結合蛋白δ在近年來被認為是
一個可能的抑癌基因。有趣的是近來有論文提及CCAAT/促進子結合蛋白δ在乳癌及白血病病人檢體中的表 現有被抑制的情形，這讓我們開始想進一步驗證CCAAT/促進子結合蛋白δ的存在與誘發癌症形成兩者之間 是否會呈現相反的對應情形。也因為CCAAT/促進子結合蛋白δ是否真的具有抑癌功能及其在癌細胞中如何 受到抑制的分子機轉仍然未知。因此，在此研究過程中我們除了一方面確認CCAAT/促進子結合蛋白δ是否 可以抑制癌細胞生長及促進癌細胞死亡的功能外，另外同樣發現到癌細胞中CCAAT/促進子結合蛋白δ表現 受抑制的現象，也發生在子宮頸癌及肝癌患者身上(圖一)。
致癌分子要能有效致癌，抑癌因子的伴隨失活 在癌症生成過程中扮演重要角色。近來，多蜂 房蛋白群複合體 (PcG) 不僅在胚胎發育及幹細 胞發生過程扮演重要角色，且被證實其亦具有 很強的致癌能力，然而此於癌細胞中大量表現
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圖二 致癌因子SUZ12/EZH2參與抑癌因子CCAAT/促進子 結合蛋白δ基因默化機制。YY1轉錄蛋白引導受到轉錄因子 E2F1誘發增加的表基因調控因子SUZ12與EZH2，結合到 CCAAT/促進子結合蛋白δ基因，由於 EZH2 具有組蛋白甲 基轉移酶(EMT)活性，因此會將CCAAT/促進子結合蛋白δ 基因啟動區上的組蛋白甲基化，另外此SUZ12/EZH2複合體 會進一步引發PRC1/透過去氧核醣核酸甲基轉移酶(DNMTs) 的結合，進一步針對CCAAT/促進子結合蛋白δ基因啟動區 上具有CpG序列的DNA進行甲基化，因此透過此兩種甲基 化作用促使抑癌因子CCAAT/促進子結合蛋白δ基因默化，
而使得腫瘤形成的過程得以更順利。
的多蜂房蛋白群複合體分子成員會致使哪些特 定抑癌基因的表現受到抑制的詳細機轉，卻所 知有限。延續先前的本實驗室發表於2005年的 CCAAT/促進子結合蛋白δ的活化轉錄研究後 (4)，我們旋即開始針對此CCAAT/促進子結合 蛋白δ基因表現在癌細胞中受抑制的現象進行 分子機轉研究。結果發現，藉由一種轉錄因 子-陰陽子-1(YY1)的幫助，引導癌細胞中大量 表現的SUZ12及EZH2結合於CCAAT/促進子結 合蛋白δ基因啟動區，並且進一步靠著去氧核 醣核酸甲基轉移酶(DNA methyltransferase)及 組蛋白甲基轉移酶 (histone methyltransferase) 兩種酵素的作用，造成CCAAT/促進子結合蛋 白δ基因啟動區域上的去氧核醣核酸及組蛋白 的過度甲基化，進而導致CCAAT/促進子結合
蛋白δ基因的啟動區域不再容易受到外界因子激活，也因此它所能引發的抑癌功能的執行亦連帶減少，此 將使得癌細胞的發展可以更加順暢 （圖二）。此一論文已於2008年的JBC期刊中被接受發表(5)
另一方面，生物學家一直對於到底是組蛋白甲基化先於去氧核醣核酸甲基化，還是反之順序來導致基因表 現受到抑制的問題甚感興趣，但卻也一直有所爭論，撇開我們釐清CCAAT/促進子結合蛋白δ基因是如何在 癌化細胞中受到抑制的分子機轉外，對於此一懸而未決的課題，我們提供一個可讓生物學家得以在未來針 對去氧核醣核酸甲基化早於組蛋白甲基化的研究模式。
參考文獻:
1. Wang JM, Ko CY, Chen LC, Wang WL, Chang WC. Functional role of NF-IL6b (CEBPD) •and its sumoylation and acetylation modifications in promoter activation of cyclooxygenase 2 gene. Nuc. Acids Res. 2006, 34(1):217-231.
2. Wang WL, Lee YC, Yang WM, Chang WC, Wang JM. Sumoylation of LAP1 is involved in the HDAC4- mediated repression of COX-2 transcription. Nuc. Acids Res. 2008, 36 (19): 6066-6079.
3. Lai PH, Wang WL, Ko CY, Lee YC, Yang WM, Shen TW, Chang WC and Wang JM. HDAC1/HDAC3 modulates PPARG2 transcription through the sumoylated CEBPD in hepatic lipogenesis. BBA-Mol. Cell.
Res. 2008, 1783: 1803-1814.
4. Wang JM, Tseng JT, Chang WC. Induction of human NF-IL6b (CEBPD) by epidermal growth factor is mediated through p38 signaling pathway and CREB activation in A431 cells. Mol. Biol. Cell 2005, 16 (7):3365-3376.
5. Ko CY, Hsu HC, Shen MR, Chang WC, and Wang JM. Epigenetic silencing of CEBPD activity by YY1/
PcG/DNMTs complex. J. Biol. Chem. 2008, 283(45):30919-30932.
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