晚期非小細胞肺癌之化學治療與標靶治療

晚期非小細胞肺癌之化學治療與標靶治療

柯獻欽　　鄭高珍

奇美醫學中心　內科部胸腔內科

摘　要

肺癌是常見且死亡率很高的癌症，根據衛生福利部死因統計：2016 年台灣有 9,372 人死 於肺癌，佔所有死亡人數的5.4%，無論是男性或女性，肺癌都佔癌症死亡原因的第一位，肺 癌的五年存活率僅19.7%，每年健保花費 117 億新台幣¹。肺癌在初診斷時，約六成即屬於無 法手術切除的晚期肺癌，治療此類晚期肺癌病人的目標在於延長存活期、增進生活品質與減 少治療的副作用。近幾年來肺癌的治療突飛猛進，標靶治療與免疫治療的出現，搭配傳統的 化學治療，令人眼花撩亂、莫衷一是。許多研發問世的新藥可供病人治療選擇，但是醫療人 員要跟得上國際的治療新知，向病人/ 家屬介紹與建議，且要兼顧國情與保險給付，成為照 顧肺癌病人的新挑戰。本文本著精準醫療的概念，依據晚期肺癌病人的組織型態、癌細胞分 子特性、與病人年齡體能狀態，參照最新的研究論文，介紹晚期非小細胞肺癌的化學治療與 標靶治療，讓讀者能一窺肺癌治療的新進展。

關鍵詞：非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer) 化學治療(Chemotherapy)

標靶治療(Targeted therapy) 精準醫療(Precision medicine)

引　言

近數十年來全世界的肺癌病人都有顯著增 加，在台灣也不例外，1974 年時台灣的肺癌死 亡率為每十萬人口9.28 人，到 2016 年增為每十 萬人口39.90 人，在四十幾年間增加 4.3 倍！

就肺癌的細胞型態，85% 以上屬於非小細 胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，只 有小於15% 是小細胞肺癌 (small cell lung cancer, SCLC)。NSCLC 中又區分為：腺癌 (adenocarci- noma)、鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma) 與 分化欠佳的大細胞癌(undifferentiated large cell carcinoma)。

國人之肺癌在流行病學上有些特徵與西方 國家不同，包括：女性肺癌的發生率特別高，

西 方 國 家 之 男 性 肺 癌 的 死 亡 率 是 女 性 的7~8 倍，台灣則只有1.8 倍 ( 圖一：2016 年台灣男性 肺癌死亡率為每十萬人口50.9 人，女性為 28.9 人)；歐美國家的肺癌患者 85% 是吸菸者，在 台灣則不及50%；無論男女，肺癌之細胞型態 均以腺癌為主，根據2012 年統計，女性肺癌有 高達82% 是腺癌，男性肺癌也有 49% 是腺癌；

肺腺癌的臨床表現以周邊型居多，早期多無症 狀，容易延遲診斷。

肺 癌 的 治 療 是 依 據： 腫 瘤 期 別(tumor stage)、 細 胞 型 態 (histology)、 分 子 特 性

聯絡人：柯獻欽　通訊處：71004 台南市永康區中華路 901 號　奇美醫學中心內科部胸腔內科

(molecular characteristics) 與 病 人 體 能 狀 態 (performance status) 做決定。早期的 NSCLC ( 第

Ⅰ~ Ⅲ A 期 ) 以治癒為目標 (curative intent)，手 術切除為主，術後視病理分期輔以輔助性化療 或放療(adjuvant chemotherapy or radiotherapy)。

晚期NSCLC ( 第Ⅲ B~ Ⅳ期 ) 則難以痊癒，以緩 和醫療為主(palliative intent)，目標在於延長生 命、維持生活品質與減少治療的副作用。少數 單一轉移(solitary metastasis) 病人也許可以接受 手術切除或根治性放療(definitive irradiation)。

專題報導內容

一、初始治療的考量因子

近 年 來 由 於 化 學 治 療(cytotoxic chemo- therapy)、標靶治療 (targeted agents) 與免疫治療 (immunotherapy) 的長足發展，讓晚期非小細胞 肺癌患者多了許多治療選擇。初始治療的考量 因子包括：

腫瘤分期―包括轉移的部位與數目，如：

腦部或骨轉移造成的神經症狀與疼痛，可先以 局部手術或放療控制；大量惡性肋膜或心包膜 積液也應予以引流。

細胞型態―區分鱗狀(squamous) 與非鱗狀 (nonsquamous) 細胞，牽涉到可否使用標靶治 療，其化療藥物選擇也不盡相同。

驅 動 因 子 突 變(driver mutation) ― 如：

表 皮 生 長 因 子 受 體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 融合基因、c-ros 癌基因 1 (ROS1)…等，有特殊的抑制劑做為標靶治療。

細胞程序死亡―配體1 (programmed death ligand 1, PD-L1) 的表現― PD-L1 高表現者可提 前使用免疫製劑。

二、非小細胞肺癌(NSCLC) 的化學治療

（一）含鉑劑之合併化療(Platinum-based doublet) 當癌細胞缺乏驅動因子突變時，施打含鉑 劑之合併化療4-6 個療程，已成為 NSCLC 第一 線化療的標準。不建議施打超過6 個療程，因 雖可增加無惡化存活(progression-free survival, PFS)，但對整體存活 (overall survival, OS) 並無 助益，且增加化療毒性²。

與 最 佳 支 持 療 法 相 較， 化 學 治 療 可 以 改 善存活率(1-year survival rate 29% vs. 20%, HR 圖一：台灣歷年男女肺癌死亡率：可見無論是男性或女性，肺癌的死亡率都是逐年上升，但是女性肺癌死亡率的成長高

於男性。( 資料來源：衛生福利部統計處 )

癌細胞型態無關³。在第Ⅳ期NSCLC 患者中，

化療對美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態 (performance status, PS) 較佳者 (0~2 分 ) 的效果 更好⁴。

與 鉑 劑 併 用 的 第 三 代 化 學 治 療 藥 物 包 括：gemcitabine, taxanes (docetaxel, paclitaxel), vinorelbine, pemetrexed, 與 irinotecan，並無研究 顯示何者的效果優於同儕。但與鉑劑併用的合 併治療(combination chemotherapy) 較單一藥物 (monotherapy) 更具療效⁵。反之，增加第3 種化 療藥物雖可提升反應率(response rate, RR)，卻 顯著增加血液毒性(hematologic toxicity)，且對 整體存活並無幫助，因此不建議同時使用3 種 化療藥物。

鉑 劑 中carboplatin 的 腎 毒 性 與 噁 心 / 嘔 吐 發 生 率 較 低， 且 施 打 較 為 方 便， 常 用 來 取 代cisplatin。 許 多 證 據 顯 示：cisplatin 與 carboplatin 做比較，cisplatin 對肺癌的客觀反 應率(ORR) 較高 (24% vs. 30%, odds ratio [OR]

1.37, 95% CI 1.16-1.61)，但存活率並不明顯高於 carboplatin，國外許多醫師基於生活品質考量以 carboplatin 取代 cisplatin⁶。但在以根治為目標的 化學治療，如：術後輔助性化療、合併化放療 (concurrent chemo-radiotherapy, CCRT)，還是應 以效果較強的cisplatin 為宜。目前我國健保藥 品給付規定：carboplatin 限腎功能不佳 (CCr <60 ml/min) 或曾作單側或以上腎切除之惡性腫瘤患 者使用。

針對非鱗狀細胞肺癌，pemetrexed/cisplatin 的 整 體 存 活 率 優 於gemcitabine/cisplatin ( 腺 癌12.6 vs. 10.9 months； 大 細 胞 癌 10.4 vs. 6.7 months)，但鱗狀細胞肺癌則反之 (9.4 vs. 10.8 months)，另外 pemetrexed 的血液毒性與禿髮副 作用較少⁷，因此pemetrexed 只能用於晚期的非 鱗狀細胞肺癌。

雖 然 大 部 分 的 肺 癌 化 學 療 法 都 是 每3 或 4 週一個療程，但是每週低劑量療法 (weekly, lower dose regimen) 可降低副作用。Paclitaxel (or docetaxel) / carboplatin (or cisplatin) 以每週低劑

9.1%) 而不致影響其效果 (RR 38% vs. 33%，PFS 6.1 vs. 7.2 months，OS 8.9 vs. 9.5 months)⁸。

（二）化療合併血管內皮生長因子(VEGF) 單株 抗體

血 管 內 皮 生 長 因 子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 廣 泛 存 在 於 各 種 腫 瘤，VEGF 與 其 受 體 作 用 導 致 血 管 新 生 (angiogenesis)， 進 一 步 造 成 腫 瘤 的 成 長 與 轉 移， 在NSCLC 中 VEGF 表 現 高 者 的 預 後 較 差⁹。Bevacizumab 是可與 VEGF 結合的重組人 類單株抗體(recombinant humanized monoclonal antibody)，bevacizumab 與含鉑劑之合併化療 共同使用於晚期非鱗狀細胞NSCLC，可提高 RR， 延 長 PFS 與 OS¹⁰。 在

ECOG E4599

OS (12.3 vs. 10.3 months)，1 年 與 2 年 存 活 率 (51% vs. 44%, 23% vs. 15%)¹¹。 後 來 的

AVAiL trial 將

與 gemcitabine / cisplatin 併 用，發現低劑量的

蛋白尿(3%) 與肺出血 (1%)，治療期間需嚴密監 控血壓，治療過的腦部轉移與抗凝血劑治療並 非其禁忌症。

Ramucirumab 是 VEGF receptor 2 的單株抗 體，在REVEL 試驗中，ramucirumab (10 mg/kg every 21 days) 與第二線化療 docetaxel 併用，可 延 長OR (10.5 vs. 9.1 months; HR 0.86, 95% CI 0.75-0.98) 與 PFS (4.5 vs. 3 months; HR 0.76, 95%

CI 0.68-0.86)，是目前唯一證實與二線化療併用 而能延長存活期者，與bevacizumab 不同的是：

ramucirumab 可用於鱗狀細胞肺癌，但一樣會增 加出血與高血壓的副作用¹³。

另外，當非鱗狀細胞肺癌細胞沒有驅動因 子突變，但屬於高PD-L1 表現時 (>50%, 約佔三 成個案)，可使用抗 PD-1 抑制劑 pembrolizumab 單一療法，關於免疫治療方面另有專文討論。

（三）維持治療(Maintenance therapy)

晚期肺癌的初始化學治療限定使用4-6 個 療程，約75% 病人可達到疾病改善 (CR/PR) 或 穩 定(SD)，傳統上對於此類病人僅予以觀察 (watch and wait)，但約經過 2-3 個月後，大部分 病人的病情惡化(PD)，此時可接受第二線治療 的人數僅剩下38%，其餘病人由於病情急轉直 下或體能狀況太差而無法接受治療。基本上晚 期肺癌患者若能接受愈多線有效治療，其預後 將愈好¹⁴。維持治療( 圖二 ) 是在病人經化療而 達到緩解或穩定時，以單一化療、標靶或免疫 製劑持續治療，讓病人有機會接受更多線的治 療，藉以延長無惡化存活期(PFS)，甚至整體存 活期(OS)。

若病人在第一線化療時有併用bevacirumab 或pembrolizumab， 則 仍 可 持 續 單 方 使 用 bevacirumab 或 pembrolizumab 為 維 持 治 療，

直 至 病 情 惡 化。 若 病 人 第 一 線 化 療 藥 物 使 用pemetrexed, gemcitabine 或 docetaxel， 則 維 持 治 療 仍 可 持 續 單 獨 使 用 這 些 化 學 藥 物。

在PARAMOUNT 試驗中，以 pemetrexed 當維 持 治 療 時 可 顯 著 延 長PFS (4.1 vs. 2.8 months, HR 0.62, 95% CI 0.49-0.79)、OS (13.9 vs. 11.0 months) 與 1 年存活率 ( 58% vs. 45%)¹⁵。

雖 然 在SATURN 試驗中，對於非選擇性 病 人 在 第 一 線 化 療 後 使 用erlotinib 做維持治 療，PFS (12.3 vs. 11.1 weeks) 與 OS (12.0 vs.

11.0 months) 都 有 所 延 長¹⁶， 但 新 近 的IUNO 試驗卻無法證實erlotinib 維持治療對非屬常見 EGFR 突 變 患 者 的 療 效¹⁷， 因 此 美 國FDA 修 正erlotinib 的適應症，對於野生型 (wild type) EGFR 病人不建議使用 erlotinib 做化療後的維持 治療。

三、驅動因子突變之標靶　治療

（一）表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor, EGFR)

腫 瘤 生 長 有 賴 於 活 化 細 胞 表 面 受 體，

控 制 胞 內 訊 息 傳 遞 途 徑(intra-cellular signal transduction pathways)，以調節細胞增長、凋 亡、附著、移動與血管新生。表皮生長因子受 器(EGFR) 是座落在細胞膜上一種蛋白質，作為 表皮細胞生長因子(EGF) 的接受器，EGFR 與 上皮細胞癌的生長及惡化有極大的關連性，約 三分之二之各類癌症均有EGFR 的表現。EGFR 須經由二聚化(dimerization) 才能活化酪胺酸激 酶(tyrosine kinase, TK)，造成一系列的變化。肺 腺癌細胞若有EGFR 突變，則對表皮生長因子

圖二：維持治療(maintenance therapy)：經過 4-6 個療程的化學治療之後，傳統上僅予以觀察 ( “watch and wait＂)，

但大部分的病人在2-3 個月後惡化，錯失治療良機。維持治療是在病人經化療而達到緩解或穩定時，以單一化 療、標靶或免疫製劑持續治療，讓病人有機會接受更多線的治療，藉以延長無惡化存活期(PFS)，甚至整體存活期 (OS)。CR: complete response; PR: partial response; SD: stable disease; PD: progressive disease。

受器- 酪胺酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 具高敏感 性( 圖三 )，EGFR 突變與否可做為 EGFR-TKI 是否有效的預測因子。在歐美地區肺腺癌的病 人只有15% 具 EGFR 突變，而在亞洲地區則可 高達50-60% ( 圖四 )，且多發生於女性與非吸菸 者。

EGFR-TKI 對於具 EGFR 突變的肺腺癌患 者，與傳統含鉑化療做比較，可明顯延長PFS (HR 0.43, 95% CI 0.38-0.49)，但對 OS 則無影響 (HR 1.01, 95% CI 0.87-1.18)¹⁸，推測可能是因為 大部分的第一線化療病人在疾病惡化之後仍會 交叉使用(crossover) EGFR-TKI。

第 一 代EGFR-TKIs 包 括 erlotinib 與 ge- fitinib，在中國做的 OPTIMAL 試驗中，對於 具EGFR 突變的肺腺癌患者，第一線使用 er- lotinib 比化療有更佳的 ORR (83% vs. 36%) 與 PFS (13.1 vs. 4.6 months, HR 0.16, 95% CI 0.10- 0.26)¹⁹。Gefitinib 在 IPASS 試驗中，對常見的 EGFR 突變 (common EGFR mutations: exon 19 deletion 或 the exon 21 L858R substitution muta- tion, 佔 >90%) 的肺腺癌患者，相較於化療可明

顯提升PFS (12-month progression-free rate 25%

vs. 7%, HR for progression 0.74)²⁰。

Afatinib 是 第 二 代 不 可 逆 (irreversible) EGFR-TKI，以亞洲病人為對象的 Lux-Lung 6 圖 三： 表 皮 生 長 因 子 受 器- 酪 胺 酸 激 酶 抑 制 劑 (EGFR-TKI) 的 作 用 模 式。EGF: epidermal growth factor, TGFa:

transforming growth factor-alpha; R: epidermal growth factor receptor; K: epidermal growth factor receptor tyrosine kinase; EGFR-TKI: epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitors; DNA: deoxyribonucleic acid。

圖四：台灣肺腺癌驅動因子突變(driver mutation) 之種 類及其分佈³¹。

試驗中，針對EGFR 突變的肺腺癌，第一線與 gemcitabine/cisplatin 比較，可提升 ORR (67% vs.

23%) 與 PFS (11.0 vs. 5.6 months)，事後分析發 現：exon 19 deletion 突變的病人，使用第一線 afatinib 相較於化療可明顯延長 OS (31.4 vs. 18.4 months, HR 0.64, 95% CI 0.44-0.94)²¹。有些研究 顯示：上述三種EGFR-TKIs 中以 afatinib 的效 果最強，但副作用也最大，包括：腹瀉(95%)、

皮疹(89%)、口腔炎 (72%)、甲溝炎 (57%) 與皮 膚乾燥(29%)。另外，除了常見突變型態外，

afatinib 對於 S768I、L861Q、與 G719X 等罕見 突變也有功效，但是對於exon 20 insertion 則上 述三種EGFR-TKIs 都無效。

腦 部 是 肺 腺 癌 常 見 的 轉 移 部 位，EGFR- TKIs 可 通 過 血 腦 屏 障 (blood brain barrier, BBB)，針對沒有明顯神經症狀的腦部轉移，若 具有EGFR 突變，可不先施予手術 / 放療，直接 服用EGFR-TKIs 即有療效。EGFR-TKIs 併用化 療並無法更加延長PFS，甚至有縮短 OS 之虞，

因此不建議EGFR-TKIs 與化療併用。

幾乎所有第一線使用EGFR-TKIs 的肺癌患 者終將疾病惡化，平均使用8-12 個月左右會出 現抗藥性，其常見的抗藥機制有下列幾項：

1. EGFR 發 生 續 發 性 突 變， 最 常 見 者 是 在790 位 置 上 的 蘇 胺 酸 (threonine) 被 甲 硫 胺 酸(methionine) 所 取 代， 謂 之 T790M 突 變，

此機制佔了後天抗藥性(acquired resistance) 的 50-60%。

2. MET 致癌基因過度表現 (amplification of mesenchymal to epithelial transition, MET oncogene)： 發 生 於 5-20% 使 用 gefitinib 或 erlotinib 的 病 人， 而 佔 了 對 第 三 代 EGFR- TKI ― osimertinib 有抗藥性者的 30%。

3. 有些原本具 EGFR 突變的肺腺癌則組 織 轉 型(histologic transformation) 為小細胞肺 癌(SCLC) 或 神 經 內 分 泌 大 細 胞 癌 (large cell neuroendocrine tumor)，而失去對 EGFR-TKIs 的 敏感性。

當 使 用 第 一 線EGFR-TKIs 後 產 生 抗 藥 性， 經 由 再 次 切 片(re-biopsy) 或 抽 血 液 態 生 檢(liquid biopsy) 檢測循環腫瘤細胞 (circulating

tumor cells) 發 現 T790M 後 天 抗 藥 性， 可 使 用osimertinib 做 為 第 二 線 用 藥。 與 傳 統 化 療platinum-based pemetrexed 比較可有效延長 PFS (10.1 vs. 4.4 months; HR 0.30, 95% CI 0.23- 0.41)，提高 ORR (71% vs. 31%)，第三級以上的 副作用也較少(23% vs. 47%)²²，對於腦部轉移 的病人，osimertinib 的表現也明顯優於化療。

在FLAURA 試 驗 中，osimertinib 做 為 具 EGFR 突變的晚期肺腺癌的第一線用藥，與 ge- fitinib / erlotinib 做比較，可明顯延長 PFS (18.9 vs. 10.2 months; HR 0.46, 95% CI 0.37-0.57) 與反 應期間(17.2 vs. 8.5 months)，對腦部轉移的控制 較佳，副作用也較少，而且也不需考慮是否原 本就帶有(de novo) T790M 突變，因此第三代的 osimertinib 有做為第一線標靶治療的潛力。

在JO25567 試 驗 中，erlotinib 加 上 beva- cizumab 用於常見 EGFR 突變的晚期肺腺癌病 人，與單用erlotinib 做比較，結果使用雙標靶 者可明顯延長PFS (16 vs. 9.7 months, HR 0.54, 95% CI 0.36-0.79)，但有較高的副作用，包括：

高血壓與蛋白尿。

（二）間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase, ALK) 融合基因

NSCLC 中有一群病人在第二號染色體發生 反轉(inversion in chromosome 2)，造成棘皮動 物微管相關蛋白4 基因 (echinoderm microtubule- associated protein-like 4, EML4 gene) 的 5’端與 ALK gene 的 3’端並置 (juxtaposition)，此類病 人 約 佔 了NSCLC 的 5%，較為年輕，平均 52 歲發病( 相對於其他肺癌患者平均 68 歲 )，不 抽 菸 或 輕 度 抽 菸(<10 pack-years)， 組 織 型 態 為 印 戒(signet ring) 或 腺 泡 (acinar) 腺 癌， 不 會 合 併EGFR 或 KRAS (Kirsten rat sarcoma) 突 變， 在 台 灣ALK+ 約 佔 了 野 生 型 EGFR-wt 肺 腺 癌 的8-10% ( 圖四 )。ALK 基因重組的診斷 須 依 靠 螢 光 原 位 雜 交 染 色 法(fluorescence in situ hybridization, FISH) 或免疫組織化學染色法 (immunohistochemistry, IHC)。

Crizotinib 是 第 一 個 ALK-TKI， 也 可 用 於ROS1 基 因 突 變 的 病 例， 當 crizotinib 用 於

docetaxel 做 比 較， 可 明 顯 提 高 ORR (65% vs.

20%) 與 PFS (7.7 vs. 3 months; HR 0.49, 95% CI

0.37-0.64)

與platinum-based pemetrexed 比較，ORR (74%

vs. 45%) 與 PFS (10.9 vs. 7 months; HR 0.45, 95%

CI 0.35-0.60) 均優於化療²⁶。

Alectinib 是更強的 ALK-TKI，在 ALEX 試 驗 中， 用 於ALK+ 第 一 線 與 crizotinib 比 較，

可 達 到 更 長 的PFS (25.7 vs. 10.4 months; HR

0.50)，更好的腦部轉移控制 (HR 0.16, 95% CI

50%)²⁷。Ceritinib 也是第二代的 ALK-TKI，比 crizotinib 強 20 倍，在 ASCEND-4 試驗中，用 於ALK+ 第 一 線 與 platinum-based pemetrexed 比較，ORR (72.5% vs. 26.7%)、反應期間 (23.9 vs. 11.1 months) 與 PFS (16.6 vs. 8.1 months;

HR 0.55, 95% CI 0.42-0.73) 均 優 於 化 療²⁸。 在 ASCEND-5 試驗中，ceritinib 用於對 crizotinib 失效後的救援，與第二線化療相比較，可明顯 增 加ORR (39.1% vs. 6.9%) 與 PFS (5.4 vs. 1.6 months, HR 0.49)²⁹。Ceritinib 的特點是：當與 食物一起服用時，可大幅降低劑量(750 ® 450 mg)，並減少腸胃副作用。另外，brigatinib 也 是 經 美 國FDA 核可用於 ALK+ 的藥物，但有 較高的肺毒性(9%)；lortatinib (PF-06463922) 是 第三代的ALK-TKI，可用於高抗藥性的 ALK G1202R，仍在研發階段。

四、 老 年 (Elderly) 或 體 能 不 佳 (Poor perfor- mance status) 的晚期 NSCLC

年齡與共病(comorbidity) 會影響肺癌治療 的給予，肺癌平均發病年齡為68 歲，在初診 斷時有40% 肺癌患者已大於 70 歲，體能不佳 者(ECOG performance status ≥ 2 或 Karnofsky Performance Status (KPS) ≤ 70) 佔 30-40%。老年 肺癌患者的治療原則仍與其他肺癌病人相同，

若沒有驅動因子突變則以化療為主，有驅動因 子突變者則先接受標靶治療。

化療仍對晚期肺癌有所幫助。傳統上以單一化 學治療為主而不使用鉑劑，但新近研究顯示：

若病人可以忍受含鉑複合化療的副作用，則治 療效果較佳，故老年肺癌患者並非絕對禁用鉑 劑。單一化療製劑包括：vinorelbine, docetaxel, gemcitabine 與 pemetrexed，化療與支持性療法 做比較，均能有效延長存活期，甚至可改善生 活品質。Vinorelbine 有口服劑型，可用於拒絕 打針的老年肺癌病人。因bevacizumab 在老人家 有較大的毒性，可能抵銷其優點，使用時要很 小心。

由 於 標 靶 治 療 對 於 具 驅 動 因 子 突 變 的 晚 期肺腺癌效果卓著，標靶藥物的副作用通常又 低於化學治療，老人家對標靶治療的忍受性較 高，因此標靶治療並不限定年齡或ECOG 體能 狀態2 分以內者才能使用，有研究顯示：甚至 對年紀極大、體能極差的晚期肺腺癌病人，標 靶治療有起死回生的功效³⁰。

結　論

肺 癌 是 所 有 癌 症 之 中 的 頭 號 殺 手， 在 台 灣無論男性或女性，肺癌都是癌症死因的第一 位，預後不佳且死亡率仍逐年攀升。晚期非小 細胞肺癌(NSCLC) 佔了所有肺癌患者的大宗，

這類病人雖然難以治癒，但運用化學治療、標 靶治療與免疫治療，仍能有效延長生命與改善 生活品質。由於治療選項眾多，我們必須遵循 精 準 醫 療 個 別 化(individualization of precision medicine) 的原則，依據病人的期別、組織型 態、癌細胞的分子特性、年齡與體能狀況，選 擇對病人最有效、副作用最少、且負擔得起的 療法。圖五顯示最新的2017 年晚期 NSCLC 之 治療流程，由於治療肺癌的新藥輩出，具實證 效力的醫學論文不斷翻新，肺癌治療的流程幾 乎每年變動，醫療人員須勤於追求新知，才不 致落伍，並能給予病人最佳的治療。

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抗體或免疫製劑；藍色框代表標靶治療，主要是EGFR-TKIs 與 ALK-TKIs；黃色框代表免疫製劑。TPS: tumor proportion score; Chemo: chemotherapy; Ram: ramucirumab; Beva: bevacizumab, Pembro: pembrolizumab;

pem: pemetrexed; carbo: carboplatin，其他 ROS1, ALK, EGFR, PD-L1, TKI 請參照文章內說明。

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Chemotherapy and Targeted Therapy in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer

Shian-Chin Ko, and Kuo-Chen Cheng

Division of Chest Medicine, Department of Internal Medicine, Chi Mei Medical Center

Lung cancer is the most common cancer globally and is the leading cause of cancer death in both men and women in Taiwan. About 60% of lung cancer patients belong to advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) at the time of diagnosis. The therapeutic goals of patients with advanced NSCLC are prolonging survival, improving quality of life, and reducing side effects of treatment. Over the past decade, the treatment of lung cancer has progressed rapidly, including cytotoxic chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy. Due to principles of precision medicine, the treatment of patients with advanced NSCLC must be individualized according to tumor stage, histologic morphology, molecular characteristics of the tumor cells, age and performance status. In order to give the best treatment to the patients, we must cautiously select the appropriate drugs and closely monitor the response and side effects. (J Intern Med Taiwan 2018; 29: 143-152)