攝護腺癌的治療之路

全文

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攝護腺癌的全身性治療

台大醫院腫瘤醫學部 蔡育傑醫師

2014/07/25

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攝護腺癌的治療之路

‧早期

- 密切追蹤

- 手術 (傳統 / 腹腔鏡 / 機械手臂) - 放射治療

- 其他: 包括冷凍治療、經直腸高能量超音波…等

‧復發或晚期(包含轉移) - 會先考慮賀爾蒙治療

- 去勢療法出現抗性的攝護腺癌

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男性賀爾蒙的作用

Nat Rev Cancer 2002

下視丘

腦下垂體

睪丸 腎上腺(次要)

攝護腺

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1966 年諾貝爾醫學獎得主

“for his discoveries concerning hormonal treatment of prostatic cancer”

(因為他在攝護腺癌賀爾蒙治療的發現..)

Charles Brenton Huggins

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攝護腺癌用賀爾蒙治療的歷史

1941: Huggins and Hodges first treated men with PCa with either orchiectomy or estrogen

-> Changes in prostate size and observed that

improvements in acid and alkaline phosphatases were associated with cancer-related symptom relief

-> Many patients continued to have measurable levels of serum acid phosphatase, following medical or surgical castration

-> They considered this a clear indication that androgen

production by the adrenal glands was ongoing

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賀爾蒙治療的策略

‧ 減少血液中雄性素 - 睪丸切除

- 作用在下視丘的藥物減少對睪丸的刺激

(打針: Leuplin, Diphereline, Zoradex)

- 抑制腎上腺分泌雄性素

(二側腎上腺切除, ketoconazole, abiraterone)

‧ 阻止雄性素與雄性素受體結合

- 口服抗雄性素:

Casodex, Fugerel, Androcur

- 新型賀爾蒙:

enzalutamide

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睪丸切除

‧根除性睪丸切除術乃針對睪丸癌的患者。

‧單純性睪丸切除術則是針對攝護腺癌的病患,要 達到荷爾蒙治療的目的。

- 不方便出門打針的患者

- 使用注射劑仍無法達到療效的病人

‧睪丸切除手術可能發生之併發症:

- 傷口血腫(<1%)。

- 傷口感染,疼痛(<1%)。

- 陰囊水腫(<1%)。

- 其他因內科疾病、老年或麻醉等原因引起之併發症

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作用在下視丘的藥物

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以柳菩林為例

‧作用: 抑制腦下垂體功能及睪丸激素分泌、作用,來造 成血清中男性荷爾蒙降低至去勢濃度,因此可改善症狀,

並使腫瘤消退。

‧治療: 每個月注射一次。

(有的醫院為三個月一次的劑型)

‧禁忌: 對GnRH-a過敏者。

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注意事項

‧ 治療的初期,體内睪固酮的分泌會有短暫的增加,比較原有 的症狀會有輕微的惡化現象,但此種情況通常只維持數天。

‧ 在治療期間,因為睪固酮的下降,會引起下列症狀出現。例 如:熱潮紅、性慾降低、腸胃不適等現象,但不嚴重。

‧ 在治療時,應該按月準時接受注射,即每間隔28天注射一次

,若有遲誤,只允許在5天之内,這樣才不會對治療效果產 生影響。

‧ 本劑以添附的溶解液調製後,應立即使用,以普通注射針筒

皮下注射給藥,每次注射時,宜變換注射部位,勿對同一

部位反覆注射。

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攝護腺癌病人賀爾蒙治療的預後

EAU Guideline 2013

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Prostate Cancer Disease Stages<br />

Presented By Cora Sternberg at 2014 ASCO Annual Meeting

(土色: 去勢療法出現抗性) (桃紅色: 還對去勢療法有效)

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HRPC versus CRPC

Hormone-refractory prostate cancer (賀爾蒙無效的攝 護腺癌,HRPC):

Prostate cancer that is no longer helped by any form of hormone therapy.

Castrate-resistant prostate cancer (去勢療法出現抗性 的攝護腺癌,CRPC):

Prostate cancer that is still growing despite the fact that hormone therapy (orchiectomy/ LHRH agonist/ LHRH antagonist) is keeping the testosterone in the body at very low, "castrate" levels. The cancer may still respond to other forms of hormone therapy.

American Cancer Society

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去勢療法出現抗性的攝護腺癌 (CRPC)

歐洲泌尿醫學會

(EAU)

在2010年的定義

• Castrate seam levels of testosterone

(testosterone < 50 ng/dL or < 1.7 nmol/L) (血清中男性賀爾蒙的濃度已經達到閹割值)

• Three consecutive rises of PSA, 1 week apart, resulting in two 50% increases over the nadir, with a PSA > 2

ng/mL

(每隔一週,連續三次血清中PSA值增加50% )

• Anti-androgen withdrawal for at least 4 weeks for flutamide and for at least 6 weeks for bicalutamide

(口服男性賀爾蒙對抗治療停止達4週或以上)

• PSA progression, despite consecutive hormonal

manipulations

(使用第二線荷爾蒙治療,血清中PSA值仍持續增加)

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美國泌尿學會治療指引

J Urol. 2013

沒有轉移 有轉移

沒有接受過化療 有接受過化療

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Index Patient 3: Symptomatic mCRPC with good

performance status and no prior docetaxel chemotherapy

(有症狀,身體狀況良好,未接受過化療)

• Clinicians should offer docetaxel.

(標準)

• Clinicians may offer abiraterone+prednisone.

(建議)

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結構式及物理性質

Docetaxel是由天然產生的taxane (10-DAB) 經化學合 成而來,而 10-DAB 是由歐洲紫杉 (European yew) 的針 葉分離所得。 Docetaxel 有兩個顯著的優點﹕

‧第一、紫杉針葉產生的前驅物足以供給原料來源

‧第二、 docetaxelpaclitaxel 較具水溶性,這性質允 許在製劑的處方中可含有良好耐受性之化合物

polysorbate 80

(19)

Docetaxel Improves Overall Survival vs Mitoxantrone in mCRPC (TAX 327)

Tannock IF et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12 Berthold D et al. J Clin Oncol 2008;26:242-5 Berthold D et al Ann Oncol 2008; 19:1749-53

Docetaxel q3w (N=335)

Docetaxel q1w (N=334)

Mitoxantrone q3w

(N=337) 3-year survival

rate

18.6%

16.8% 13.5%

Survival benefit despite 20%

cross-over to docetaxel in mitoxantrone arm

Docetaxel q3w HR 0.76

(95% CI 0.62–0.94) p=0.009

(20)

Docetaxel的臨床療效

Docetaxel q3w + Prednisone

Docetaxel weekly + Prednisone

Mitoxantrone + Prednisone

PSA 下降 45%

P=0.0005

48%

P<0.0001 32%

疼痛緩解 35%

p=0.01

31%

P=0.07 22%

生活品質改善 22%

p=0.009

23%

P=0.005 13%

* > 16 points FACT-P score from baseline

Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1502–1512.N Engl J Med. 2004

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Docetaxel (Taxotere ®,剋癌易)

‧ 常見副作用:

比較容易會有感染的危險性、噁心、嘔吐、比較容易出血

、落髮、腹瀉、手腳麻木或腫脹

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Index Patient 5: (Symptomatic) mCRPC with good performance status and prior docetaxel chemotherapy

(有症狀,身體狀況良好,有接受過化療)

• Clinicians should offer treatment with abiraterone +

prednisone, enzalutamide or cabazitaxel.

(標準)

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Carbazitaxel (Jevtana)

‧ 臨床使用適應症: 美國

FDA

核准使用在末期轉移性攝護腺癌接

Docetaxel

治療無效後之第二線化學治療用藥

‧ 用法

每三星期給藥一次

每次

25mg/m2,

再加上

prednisone 10mg

/天

‧ 副作用

–骨髓抑制: 嗜中性白血球減少 、 血小板減少 –胃腸反應: 噁心 、 嘔吐 、 腹瀉

–掉髮反應

–其他反應: 疲倦 、 味覺不佳 、 周邊神經炎 、 關節疼痛

‧ 效果 :與

mitoxantrone + prednisone

做比較 , 平均存活期可以

增加

2.4

個月

(15.1 vs 12,7 months)。

可以改善

PSA

指數及減輕

骨轉移之疼痛

(14.4% vs 4.4%)

(24)

性腺功能正常的男性 大約 10% 的雄性素 才是由腎上腺所分泌

腎上腺

攝護腺腫瘤

睪丸 大部分雄性素於睪丸內合成 (約 90%)

正常情況下雄性素分泌的比例

Ref: Zytiga monograph

(25)

去勢男性去勢之後,腎上腺是雄性素的主要來源 腎上腺

攝護腺腫瘤細胞會將腎上腺的雄性素前驅物

(DHEA 和 androstenedione) 轉變成睪固酮和 DHT,

並產生內源性的雄性素,以刺激其生長

攝護腺腫瘤

睪丸 大部分雄性素於睪丸內合成 (約 90%)

Ref: Zytiga monograph

去勢男性雄性素分泌的情形

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Abiraterone inhibits CYP17:<br />17α-hydroxylase/17,20-lyase

Presented By Cora Sternberg at 2014 ASCO Annual Meeting

(Abiraterone: 抑制腎上腺及癌細胞內雄性素分泌)

(27)

認識澤珂 (Zytiga®) (又稱阿比特龍)

• 澤珂 Zytiga® (abiraterone acetate)為治療晚期轉移性攝 護腺癌的處方藥物,必須與類固醇(prednisone或

prednisolone)合併服用。而併用類固醇的目的在於減緩澤 珂 Zytiga®造成的不良反應。

• 澤珂 Zytiga®的作用機轉為抑制類固醇生成途徑中的

CYP17A酵素, 進而抑制睪固酮(男性荷爾蒙)生成,而

澤珂 Zytiga®是全世界上市藥品中,第一個能同時抑制睪

丸、腎上腺及攝護腺腫瘤三處的睪固酮分泌,從而抑制腫

瘤生長的口服抗癌藥物。

(28)

澤珂 Zytiga® 的建議劑量及服藥方式

在澤珂 Zytiga®治療期間,正在接受定期(如每個月或每3個月)荷爾蒙針劑 (GnRH促進劑)注射者,仍應持續打針。

(29)

高血壓、低血鉀及體液滯留

• 澤珂 Zytiga®的作用機轉會促使體內礦物皮質激素濃度升高

,並可能導致高血壓、低血鉀和體液滯留。和類固醇併用,

可降低這些不良反應的發生率與嚴重度。

• 原本患有心臟衰竭、最近曾發生心肌梗塞,或患有心室心律 不整的病 患,可能會因藥物影響,導致血壓升高、低血鉀 或體液滯留,而使病 況惡化,所以接受治療時應特別留意

,應至少每個月接受一次監測。

• 建議在服甩澤珂 Zytiga®之前與治療期間,先將高血壓控制

好,並矯 正低血鉀的問題。

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肝指數上升

• 接受澤珂 Zytiga®治療的病人,有少部分會出現肝功能指數 (ALT或 AST)異常升高的現象,而且通常發生在開始治療後 的最初3個月內。 治療前指數就異常升高的病人,比較容易 出現肝功能異常。

• 服用澤珂 Zytiga®前,應先檢測ALT與AST及總膽紅素,並

於最初三個月治療期間每兩週檢測一次,之後亦應每月檢測

一次。

(31)

賀爾蒙治療的策略

‧ 減少血液中雄性素 - 睪丸切除

- 作用在下視丘的藥物減少對睪丸的刺激

(打針: Leuplin, Diphereline, Zoradex)

- 抑制腎上腺分泌雄性素

(二側腎上腺切除, ketoconazole, abiraterone)

‧ 阻止雄性素與雄性素受體結合

- 口服抗雄性素:

Casodex, Fugerel, Androcur

- 新型賀爾蒙:

enzalutamide

(32)

口服抗雄性素

(33)

<br />Enzalutamide an AR signalling inhibitor: targets multiple steps in the (AR) signaling pathway<br />

Presented By Cora Sternberg at 2014 ASCO Annual Meeting

(Enzalutamide/MDV3100:

阻斷雄性素受體功能) 1.為傳統抗雄性素作用 2.+3.為Enza新的作用

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Index Patient 2: Asymptomatic or minimally- symptomatic mCRPC without prior docetaxel chemo

(沒有症狀,身體狀況良好,沒有接受過化療)

• Clinicians should offer abiraterone+prednisone, docetaxel or sipuleucel-T .

(標準)

*2014新增: enzalutamide

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Principle of Sipuleucel-T (APC8015)

(PA2024)

Nat Rev Immunol. 2010 - Patients receive 3 leukapheresis procedures (at weeks 0, 2, and 4)

and infusion of sipuleucel-T or placebo 3 days later

- After acetaminophen and an antihistamine, patients receive iv sipuleucel-T or placebo approximately 60 min and observation > 30 min

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結論

‧對於轉移或復發的攝護腺癌,賀爾蒙治療是第一 線的標準治療

‧針對去勢療法出現抗性的攝護腺癌 (CRPC) 有很多 新藥

- 健保有給付的: 歐洲紫杉醇 (剋癌易)

- 可自費使用的: 澤珂(阿比特龍)、Jevtana

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數據

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參考文獻

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