攝護腺癌的治療之路

(1)

攝護腺癌的全身性治療

台大醫院腫瘤醫學部蔡育傑醫師

2014/07/25

(2)

攝護腺癌的治療之路

‧早期

- 密切追蹤

- 手術 (傳統 / 腹腔鏡 / 機械手臂) - 放射治療

- 其他: 包括冷凍治療、經直腸高能量超音波…等

‧復發或晚期(包含轉移) - 會先考慮賀爾蒙治療

- 去勢療法出現抗性的攝護腺癌

(3)

男性賀爾蒙的作用

Nat Rev Cancer 2002

下視丘

腦下垂體

睪丸腎上腺(次要)

攝護腺

(4)

1966 年諾貝爾醫學獎得主

“for his discoveries concerning hormonal treatment of prostatic cancer”

(因為他在攝護腺癌賀爾蒙治療的發現..)

Charles Brenton Huggins

(5)

攝護腺癌用賀爾蒙治療的歷史

1941: Huggins and Hodges first treated men with PCa with either orchiectomy or estrogen

-> Changes in prostate size and observed that

improvements in acid and alkaline phosphatases were associated with cancer-related symptom relief

-> Many patients continued to have measurable levels of serum acid phosphatase, following medical or surgical castration

-> They considered this a clear indication that androgen

production by the adrenal glands was ongoing

(6)

賀爾蒙治療的策略

‧ 減少血液中雄性素 - 睪丸切除

- 作用在下視丘的藥物減少對睪丸的刺激

(打針: Leuplin, Diphereline, Zoradex)

- 抑制腎上腺分泌雄性素

(二側腎上腺切除, ketoconazole, abiraterone)

‧ 阻止雄性素與雄性素受體結合

- 口服抗雄性素:

Casodex, Fugerel, Androcur

- 新型賀爾蒙:

enzalutamide

(7)

睪丸切除

‧根除性睪丸切除術乃針對睪丸癌的患者。

‧單純性睪丸切除術則是針對攝護腺癌的病患，要達到荷爾蒙治療的目的。

- 不方便出門打針的患者

- 使用注射劑仍無法達到療效的病人

‧睪丸切除手術可能發生之併發症：

- 傷口血腫(<1%)。

- 傷口感染，疼痛(<1%)。

- 陰囊水腫(<1%)。

- 其他因內科疾病、老年或麻醉等原因引起之併發症

(8)

作用在下視丘的藥物

(9)

以柳菩林為例

‧作用: 抑制腦下垂體功能及睪丸激素分泌、作用，來造成血清中男性荷爾蒙降低至去勢濃度，因此可改善症狀，

並使腫瘤消退。

‧治療: 每個月注射一次。

(有的醫院為三個月一次的劑型)

‧禁忌: 對GnRH-a過敏者。

(10)

注意事項

‧ 治療的初期，體内睪固酮的分泌會有短暫的增加，比較原有的症狀會有輕微的惡化現象，但此種情況通常只維持數天。

‧ 在治療期間，因為睪固酮的下降，會引起下列症狀出現。例如：熱潮紅、性慾降低、腸胃不適等現象，但不嚴重。

‧ 在治療時，應該按月準時接受注射，即每間隔28天注射一次

，若有遲誤，只允許在5天之内，這樣才不會對治療效果產生影響。

‧ 本劑以添附的溶解液調製後，應立即使用，以普通注射針筒

皮下注射給藥，每次注射時，宜變換注射部位，勿對同一

部位反覆注射。

(11)

攝護腺癌病人賀爾蒙治療的預後

EAU Guideline 2013

(12)

Prostate Cancer Disease Stages<br />

Presented By Cora Sternberg at 2014 ASCO Annual Meeting

(土色: 去勢療法出現抗性) (桃紅色: 還對去勢療法有效)

(13)

HRPC versus CRPC

• Hormone-refractory prostate cancer (賀爾蒙無效的攝護腺癌,HRPC):

Prostate cancer that is no longer helped by any form of hormone therapy.

• Castrate-resistant prostate cancer (去勢療法出現抗性的攝護腺癌,CRPC):

Prostate cancer that is still growing despite the fact that hormone therapy (orchiectomy/ LHRH agonist/ LHRH antagonist) is keeping the testosterone in the body at very low, "castrate" levels. The cancer may still respond to other forms of hormone therapy.

American Cancer Society

(14)

去勢療法出現抗性的攝護腺癌 ^(CRPC)

歐洲泌尿醫學會

(EAU)

在2010年的定義

• Castrate seam levels of testosterone

(testosterone < 50 ng/dL or < 1.7 nmol/L) (血清中男性賀爾蒙的濃度已經達到閹割值)

• Three consecutive rises of PSA, 1 week apart, resulting in two 50% increases over the nadir, with a PSA > 2

ng/mL

(每隔一週,連續三次血清中PSA值增加50% )

• Anti-androgen withdrawal for at least 4 weeks for flutamide and for at least 6 weeks for bicalutamide

(口服男性賀爾蒙對抗治療停止達4週或以上)

• PSA progression, despite consecutive hormonal

manipulations

(使用第二線荷爾蒙治療,血清中PSA值仍持續增加)

(15)

美國泌尿學會治療指引

J Urol. 2013

沒有轉移有轉移

沒有接受過化療有接受過化療

(16)

Index Patient 3: Symptomatic mCRPC with good

performance status and no prior docetaxel chemotherapy

(有症狀,身體狀況良好,未接受過化療)

• Clinicians should offer docetaxel.

⁽標準)

• Clinicians may offer abiraterone+prednisone.

⁽建議)

(17)

(18)

結構式及物理性質

Docetaxel是由天然產生的taxane ^(10-DAB) 經化學合成而來，而 ^10-DAB 是由歐洲紫杉 (European yew) 的針葉分離所得。 Docetaxel 有兩個顯著的優點﹕

‧第一､紫杉針葉產生的前驅物足以供給原料來源

‧第二､ ^docetaxel 比 ^paclitaxel 較具水溶性，這性質允許在製劑的處方中可含有良好耐受性之化合物

polysorbate 80

(19)

Docetaxel Improves Overall Survival vs Mitoxantrone in mCRPC (TAX 327)

Tannock IF et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12 Berthold D et al. J Clin Oncol 2008;26:242-5 Berthold D et al Ann Oncol 2008; 19:1749-53

Docetaxel q3w (N=335)

Docetaxel q1w (N=334)

Mitoxantrone q3w

(N=337) 3-year survival

rate

18.6%

^16.8% ^13.5%

Survival benefit despite 20%

cross-over to docetaxel in mitoxantrone arm

Docetaxel q3w HR 0.76

(95% CI 0.62–0.94) p=0.009

(20)

Docetaxel的臨床療效

Docetaxel q3w + Prednisone

Docetaxel weekly + Prednisone

Mitoxantrone + Prednisone

PSA 下降 ^45%

P=0.0005

48%

P<0.0001 32%

疼痛緩解 ^35%

p=0.01

31%

P=0.07 22%

生活品質改善 ^22%

p=0.009

23%

P=0.005 13%

* > 16 points FACT-P score from baseline

Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1502–1512.N Engl J Med. 2004

(21)

Docetaxel （Taxotere ®，剋癌易）

‧ 常見副作用：

比較容易會有感染的危險性、噁心、嘔吐、比較容易出血

、落髮、腹瀉、手腳麻木或腫脹

(22)

Index Patient 5: (Symptomatic) mCRPC with good performance status and prior docetaxel chemotherapy

(有症狀,身體狀況良好,有接受過化療)

• Clinicians should offer treatment with abiraterone +

prednisone, enzalutamide or cabazitaxel.

⁽標準)

(23)

Carbazitaxel (Jevtana)

‧ 臨床使用適應症：美國

FDA

核准使用在末期轉移性攝護腺癌接

受

Docetaxel

治療無效後之第二線化學治療用藥

‧ 用法

：

每三星期給藥一次

，

每次

25mg/m2，

再加上

prednisone 10mg

/天

‧ 副作用

–骨髓抑制: 嗜中性白血球減少、血小板減少 –胃腸反應: 噁心、嘔吐、腹瀉

–掉髮反應

–其他反應: 疲倦、味覺不佳、周邊神經炎、關節疼痛

‧ 效果：與

mitoxantrone + prednisone

做比較，平均存活期可以

增加

2.4

個月

(15.1 vs 12,7 months)。

可以改善

PSA

指數及減輕

骨轉移之疼痛

(14.4% vs 4.4%)

。

(24)

性腺功能正常的男性 大約 10% 的雄性素才是由腎上腺所分泌

腎上腺

攝護腺腫瘤

睪丸 大部分雄性素於睪丸內合成 (約 90%)

正常情況下雄性素分泌的比例

Ref: Zytiga monograph

(25)

去勢男性去勢之後，腎上腺是雄性素的主要來源 腎上腺

攝護腺腫瘤細胞會將腎上腺的雄性素前驅物

(DHEA 和 androstenedione) 轉變成睪固酮和 DHT，

並產生內源性的雄性素，以刺激其生長

攝護腺腫瘤

睪丸 大部分雄性素於睪丸內合成 (約 90%)

Ref: Zytiga monograph

去勢男性雄性素分泌的情形

(26)

Abiraterone inhibits CYP17:<br />17α-hydroxylase/17,20-lyase

(Abiraterone: 抑制腎上腺及癌細胞內雄性素分泌)

(27)

認識澤珂 (Zytiga®) (又稱阿比特龍)

• 澤珂 Zytiga® (abiraterone acetate)為治療晚期轉移性攝護腺癌的處方藥物，必須與類固醇（prednisone或

prednisolone)合併服用。而併用類固醇的目的在於減緩澤珂 Zytiga®造成的不良反應。

• 澤珂 Zytiga®的作用機轉為抑制類固醇生成途徑中的

CYP17A酵素，進而抑制睪固酮（男性荷爾蒙）生成，而

澤珂 Zytiga®是全世界上市藥品中，第一個能同時抑制睪

丸、腎上腺及攝護腺腫瘤三處的睪固酮分泌，從而抑制腫

瘤生長的口服抗癌藥物。

(28)

澤珂 ^Zytiga® 的建議劑量及服藥方式

在澤珂 Zytiga®治療期間，正在接受定期(如每個月或每3個月)荷爾蒙針劑 (GnRH促進劑)注射者，仍應持續打針。

(29)

高血壓、低血鉀及體液滯留

• 澤珂 Zytiga®的作用機轉會促使體內礦物皮質激素濃度升高

，並可能導致高血壓、低血鉀和體液滯留。和類固醇併用，

可降低這些不良反應的發生率與嚴重度。

• 原本患有心臟衰竭、最近曾發生心肌梗塞，或患有心室心律不整的病患，可能會因藥物影響，導致血壓升高、低血鉀或體液滯留，而使病況惡化，所以接受治療時應特別留意

，應至少每個月接受一次監測。

• 建議在服甩澤珂 Zytiga®之前與治療期間，先將高血壓控制

好，並矯正低血鉀的問題。

(30)

肝指數上升

• 接受澤珂 Zytiga®治療的病人，有少部分會出現肝功能指數 (ALT或 AST)異常升高的現象，而且通常發生在開始治療後的最初3個月內。治療前指數就異常升高的病人，比較容易出現肝功能異常。

• 服用澤珂 Zytiga®前，應先檢測ALT與AST及總膽紅素，並

於最初三個月治療期間每兩週檢測一次，之後亦應每月檢測

一次。

(31)

賀爾蒙治療的策略

‧ 減少血液中雄性素 - 睪丸切除

- 作用在下視丘的藥物減少對睪丸的刺激

(打針: Leuplin, Diphereline, Zoradex)

- 抑制腎上腺分泌雄性素

(二側腎上腺切除, ketoconazole, abiraterone)

‧ 阻止雄性素與雄性素受體結合

- 口服抗雄性素:

Casodex, Fugerel, Androcur

- 新型賀爾蒙:

enzalutamide

(32)

口服抗雄性素

(33)

<br />Enzalutamide an AR signalling inhibitor: targets multiple steps in the (AR) signaling pathway<br />

(Enzalutamide/MDV3100:

阻斷雄性素受體功能) 1.為傳統抗雄性素作用 2.+3.為Enza新的作用

(34)

Index Patient 2: Asymptomatic or minimally- symptomatic mCRPC without prior docetaxel chemo

(沒有症狀,身體狀況良好,沒有接受過化療)

• Clinicians should offer abiraterone+prednisone, docetaxel or sipuleucel-T .

(標準)

*2014新增: enzalutamide

(35)

Principle of Sipuleucel-T ^(APC8015)

(PA2024)

Nat Rev Immunol. 2010 - Patients receive 3 leukapheresis procedures (at weeks 0, 2, and 4)

and infusion of sipuleucel-T or placebo 3 days later

- After acetaminophen and an antihistamine, patients receive iv sipuleucel-T or placebo approximately 60 min and observation > 30 min

(36)

攝護腺癌的治療之路

攝護腺癌的全身性治療

台大醫院腫瘤醫學部 蔡育傑醫師

攝護腺癌的治療之路

‧早期

- 密切追蹤

- 手術 (傳統 / 腹腔鏡 / 機械手臂) - 放射治療

- 其他: 包括冷凍治療、經直腸高能量超音波…等

‧復發或晚期(包含轉移) - 會先考慮賀爾蒙治療

- 去勢療法出現抗性的攝護腺癌

男性賀爾蒙的作用

1966 年諾貝爾醫學獎得主

攝護腺癌用賀爾蒙治療的歷史

1941: Huggins and Hodges first treated men with PCa with either orchiectomy or estrogen

-> Changes in prostate size and observed that

improvements in acid and alkaline phosphatases were associated with cancer-related symptom relief

-> Many patients continued to have measurable levels of serum acid phosphatase, following medical or surgical castration

-> They considered this a clear indication that androgen

production by the adrenal glands was ongoing

賀爾蒙治療的策略

‧ 減少血液中雄性素 - 睪丸切除

- 作用在下視丘的藥物減少對睪丸的刺激

- 抑制腎上腺分泌雄性素

‧ 阻止雄性素與雄性素受體結合

- 口服抗雄性素:

- 新型賀爾蒙:

睪丸切除

‧根除性睪丸切除術乃針對睪丸癌的患者。

‧單純性睪丸切除術則是針對攝護腺癌的病患，要 達到荷爾蒙治療的目的。

‧睪丸切除手術可能發生之併發症：

- 傷口血腫(<1%)。

- 傷口感染，疼痛(<1%)。

- 陰囊水腫(<1%)。

- 其他因內科疾病、老年或麻醉等原因引起之併發症

作用在下視丘的藥物

以柳菩林為例

‧作用: 抑制腦下垂體功能及睪丸激素分泌、作用，來造 成血清中男性荷爾蒙降低至去勢濃度，因此可改善症狀，

並使腫瘤消退。

‧治療: 每個月注射一次。

(有的醫院為三個月一次的劑型)

‧禁忌: 對GnRH-a過敏者。

注意事項

‧ 治療的初期，體内睪固酮的分泌會有短暫的增加，比較原有 的症狀會有輕微的惡化現象，但此種情況通常只維持數天。

‧ 在治療期間，因為睪固酮的下降，會引起下列症狀出現。例 如：熱潮紅、性慾降低、腸胃不適等現象，但不嚴重。

‧ 在治療時，應該按月準時接受注射，即每間隔28天注射一次

，若有遲誤，只允許在5天之内，這樣才不會對治療效果產 生影響。

‧ 本劑以添附的溶解液調製後，應立即使用，以普通注射針筒

皮下注射給藥，每次注射時，宜變換注射部位，勿對同一

部位反覆注射。

攝護腺癌病人賀爾蒙治療的預後

HRPC versus CRPC

• Hormone-refractory prostate cancer (賀爾蒙無效的攝 護腺癌,HRPC):

Prostate cancer that is no longer helped by any form of hormone therapy.

• Castrate-resistant prostate cancer (去勢療法出現抗性 的攝護腺癌,CRPC):

Prostate cancer that is still growing despite the fact that hormone therapy (orchiectomy/ LHRH agonist/ LHRH antagonist) is keeping the testosterone in the body at very low, "castrate" levels. The cancer may still respond to other forms of hormone therapy.

去勢療法出現抗性的攝護腺癌 (CRPC)

歐洲泌尿醫學會

在2010年的定義

• Castrate seam levels of testosterone

• Three consecutive rises of PSA, 1 week apart, resulting in two 50% increases over the nadir, with a PSA > 2

ng/mL

• Anti-androgen withdrawal for at least 4 weeks for flutamide and for at least 6 weeks for bicalutamide

• PSA progression, despite consecutive hormonal

manipulations

美國泌尿學會治療指引

Index Patient 3: Symptomatic mCRPC with good

performance status and no prior docetaxel chemotherapy

• Clinicians should offer docetaxel.

• Clinicians may offer abiraterone+prednisone.

結構式及物理性質

Docetaxel是由天然產生的taxane (10-DAB) 經化學合 成而來，而 10-DAB 是由歐洲紫杉 (European yew) 的針 葉分離所得。 Docetaxel 有兩個顯著的優點﹕

‧第一､紫杉針葉產生的前驅物足以供給原料來源

‧第二､ docetaxel 比 paclitaxel 較具水溶性，這性質允 許在製劑的處方中可含有良好耐受性之化合物

polysorbate 80

Docetaxel Improves Overall Survival vs Mitoxantrone in mCRPC (TAX 327)

18.6%

Docetaxel的臨床療效

Docetaxel （Taxotere ®，剋癌易）

‧ 常見副作用：

比較容易會有感染的危險性、噁心、嘔吐、比較容易出血

台大醫院腫瘤醫學部蔡育傑醫師

‧單純性睪丸切除術則是針對攝護腺癌的病患，要達到荷爾蒙治療的目的。

‧作用: 抑制腦下垂體功能及睪丸激素分泌、作用，來造成血清中男性荷爾蒙降低至去勢濃度，因此可改善症狀，

‧ 治療的初期，體内睪固酮的分泌會有短暫的增加，比較原有的症狀會有輕微的惡化現象，但此種情況通常只維持數天。

‧ 在治療期間，因為睪固酮的下降，會引起下列症狀出現。例如：熱潮紅、性慾降低、腸胃不適等現象，但不嚴重。

，若有遲誤，只允許在5天之内，這樣才不會對治療效果產生影響。

• Hormone-refractory prostate cancer (賀爾蒙無效的攝護腺癌,HRPC):

• Castrate-resistant prostate cancer (去勢療法出現抗性的攝護腺癌,CRPC):

去勢療法出現抗性的攝護腺癌 ^(CRPC)

Docetaxel是由天然產生的taxane ^(10-DAB) 經化學合成而來，而 ^10-DAB 是由歐洲紫杉 (European yew) 的針葉分離所得。 Docetaxel 有兩個顯著的優點﹕

‧第二､ ^docetaxel 比 ^paclitaxel 較具水溶性，這性質允許在製劑的處方中可含有良好耐受性之化合物

‧ 臨床使用適應症：美國

–骨髓抑制: 嗜中性白血球減少、血小板減少 –胃腸反應: 噁心、嘔吐、腹瀉

–其他反應: 疲倦、味覺不佳、周邊神經炎、關節疼痛

‧ 效果：與

做比較，平均存活期可以

• 澤珂 Zytiga® (abiraterone acetate)為治療晚期轉移性攝護腺癌的處方藥物，必須與類固醇（prednisone或

prednisolone)合併服用。而併用類固醇的目的在於減緩澤珂 Zytiga®造成的不良反應。

CYP17A酵素，進而抑制睪固酮（男性荷爾蒙）生成，而

澤珂 ^Zytiga® 的建議劑量及服藥方式

• 原本患有心臟衰竭、最近曾發生心肌梗塞，或患有心室心律不整的病患，可能會因藥物影響，導致血壓升高、低血鉀或體液滯留，而使病況惡化，所以接受治療時應特別留意

好，並矯正低血鉀的問題。

• 接受澤珂 Zytiga®治療的病人，有少部分會出現肝功能指數 (ALT或 AST)異常升高的現象，而且通常發生在開始治療後的最初3個月內。治療前指數就異常升高的病人，比較容易出現肝功能異常。

Principle of Sipuleucel-T ^(APC8015)

‧對於轉移或復發的攝護腺癌，賀爾蒙治療是第一線的標準治療

‧針對去勢療法出現抗性的攝護腺癌 (CRPC) 有很多新藥

謝謝大家歡迎發問