T 細胞淋巴瘤之概觀與近年來治療之發展
張景明1 吳仁光2
澄清綜合醫院中港分院 血液腫瘤科1 內科部2
摘 要
T 細胞淋巴瘤佔所有非何杰金氏淋巴瘤約 15%,是異質性很大的一種淋巴癌症,根據 2008 的 WHO 分類,有 23 個次分類,預後一般比 B 細胞淋巴瘤還要差。最早以 CHOP 處方 為基礎的化學治療,成績並不理想,因此包括加強化療處方 ( 增加劑量、加上藥物 )、自體造 血幹細胞移植當作鞏固性治療、異體造血幹細胞移植的救援性治療,在過去的研究都獲得些 許進展。再者,近年來,一些新的化療藥物、組蛋白去乙醯酶抑制劑、抗體藥物複合體,甚 至是最近幾年興起的免疫治療,在許多的臨床研究都獲得成功,相信將可為病人帶來更多治 療上的進步,提升整體 T 細胞淋巴瘤的預後。
關鍵詞:T細胞淋巴瘤(T cell lymphoma)
造血幹細胞移植(Hematopoietic stem cell transplant) 組蛋白去乙醯酶抑制劑(Histone deacetylase inhibitor) 抗體藥物複合體(Antibody-drug conjugate)
前 言
淋巴瘤是起源於淋巴組織的惡性腫瘤,再 分為何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin’s lymphoma) 與 非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphoma) 兩 大類。以全世界而言,淋巴瘤的發生率有越來 越高的趨勢,台灣也不例外,一般認為可能與 一些病毒、放射線、溶劑、燃料的暴露有所關 連。根據民國 101 年國民健康署的癌症登記年 報1,台灣的非何杰金氏淋巴瘤發生個案數佔全 部惡性腫瘤發生個案數的 2.35%,達 2,277 人,
發生率的排名在男性為第 10 位,女性為第 11 位;死亡率的排名不論是男性或是女性都是第 10 位,而非何杰金氏淋巴瘤占所有淋巴瘤的比 例較國外高,約為 13:1( 非何杰金氏淋巴瘤有
2,277 人,而何杰金氏淋巴瘤有 174 人 ),以美 國而言,此比例約為 8.5:1,也就是說美國的何 杰金氏淋巴瘤相對於台灣,其所占比例較高。
若再根據民國 93 年當時衛生署的統計,淋巴 瘤死亡率的排名在男性為第 8 位,女性為第 9 位,這樣看來淋巴瘤的治療成績在這 10 年來有 著不少的進步。
淋巴系統負責人體的免疫功能,而淋巴細 胞又分為 B 細胞及 T 細胞,也因此非何杰金氏 淋巴瘤基本上又再分為兩個次分類 –B 細胞淋巴 瘤及 T 細胞淋巴瘤。根據國民健康署民國 101 年的癌症登記年報1,B 細胞淋巴瘤占大多數,
為 83.3%,而 T 細胞淋巴瘤占少數,占 16.7%;
以台灣而言,T 細胞淋巴瘤占比偏高,西方國家 一般而言只占約 10-15% 左右2。
聯絡人:吳仁光 通訊處:台中市西屯區台灣大道四段966 號十六樓 台中澄清綜合醫院中港分院內科部
T細胞淋巴瘤的次分類
根 據 2008 年 WHO 針 對 淋 巴 瘤 的 分 類,
T 細胞淋巴瘤有 23 種不同的亞型,彼此之間不 論是病理或是臨床的表現,都有明顯的差異,
是一群異質性很大的疾病3。目前國際上最大 規 模 的 T 細 胞 淋 巴 瘤 跨 國 性 研 究: 國 際 T 細 胞 計 畫 (International T-cell lymphoma project, ITCP),共收集了 1314 位來自全世界 ( 北美、
歐洲、亞洲 )22 個醫學中心的病人,而 T 細胞 淋 巴 瘤 中 比 例 最 高, 最 常 見 的 是 非 特 定 周 邊 T 細 胞 淋 巴 瘤 (peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified (PTCL-NOS)),比率超過四 分 之 一, 第 二 多 的 是 血 管 免 疫 芽 細 胞 性 T 細 胞淋巴瘤 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL),為 18.5%,第三則是退行性大細胞淋巴 瘤 (anaplastic large cell lymphoma, ALCL),再來 就是鼻型結節外 NK/T 細胞淋巴瘤 (extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type)、成人 T 細胞白 血 病 / 淋 巴 瘤 (adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL) 等等3 ( 表一 )。但是台灣的情形則有些 許不同,根據民國 101 年國民健康署的癌症登 記年報1,最常見仍是非特定周邊 T 細胞淋巴瘤 ( 占 26%),第二多的為鼻型結節外 NK/T 細胞淋 巴瘤 ( 占 20.5%),再來才是血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤1 ( 表一 )。
由上可知台灣的鼻型結節外 NK/T 細胞淋巴瘤比 例特別的高,下面會再特別針對這個次分型做 些討論。
不 論 東 西 方, 非 特 定 周 邊 T 細 胞 淋 巴 瘤 都是 T 細胞淋巴瘤中最常見的次分類,它必須 在排除掉其他 T 細胞淋巴瘤的可能性後,才可 下此診斷。鼻型結節外 NK/T 細胞淋巴瘤,在 台灣、亞洲以及中南美洲常見4,腫瘤常位於 中軸線上的鼻部或顎部組織附近,與 EB 病毒 (Epstein-Barr virus) 的相關性大5。血管免疫芽 細胞性 T 細胞淋巴瘤,病人常常會有發燒、疹 子、皮膚癢、肝脾腫大以及自體免疫相關的症 狀。成人 T 細胞白血病 / 淋巴瘤,常見於加勒 比海地區、日本,病人常會有高血鈣、蝕骨性 病灶,一般認為與第一型人類嗜 T 淋巴球病毒 (HTLV-1) 高度相關6。退行性大細胞淋巴瘤常 有 CD30 的強烈表現,再分為 ALK (anaplastic lymphoma kinase, 退 行 性 淋 巴 瘤 激 酶 ) 陽 性、
ALK 陰性,一般來說,ALK 陽性的退行性大細 胞淋巴瘤預後較陰性為佳7。
T細胞淋巴瘤的臨床表現與診斷
T 細胞淋巴瘤的臨床表現與 B 細胞淋巴瘤 並不完全相同,除了淋巴結的腫大以外,常伴 隨著淋巴結外 (extranodal) 的表現,例如皮膚、
腸胃道的影響,有報告指出,將近一半 T 細胞 淋巴瘤的病人,在初診斷時同時合併有淋巴結 及 淋 巴 結 外 的 表 現。 有 20% 的 病 人 會 有 骨 髓 的侵犯,有三分之一的病人會有 B 症狀 ( 指發 燒、盜汗、體重減輕 ),有四成的病人診斷時為 第四期8;其他的臨床表現包含有肝脾腫大、皮 膚疹或皮膚癢、噬血症候群等等。
由 於 T 細 胞 淋 巴 瘤 相 對 少 見, 研 究 相 對 較少,另外其並不像 B 細胞淋巴瘤一樣,有著 再現性的免疫表型模式及細胞遺傳學特徵,故 其診斷相當具有挑戰性。根據國際 T 細胞計畫 (International T-cell project, ITCP) 的報告,在比 較常見的 T 細胞淋巴瘤中,不同的病理學家達 成一致性的病理診斷的機會只有 74~81%3 ( 達 成一致性的定義為 4 位病理醫師,其中有 3 位 診斷一致,便稱作有診斷的一致性 )。而有相當 表一:國際及台灣常見T細胞淋巴瘤次分型的占率1,3
T 細胞淋巴瘤次分型
國際 發生率
(%)
台灣 發生率
(%) 非特定周邊 T 細胞淋巴瘤 25.9 26.1 血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤 18.5 13.7 鼻型結節外 NK/T 細胞淋巴瘤 10.4 20.5 成人 T 細胞白血病 / 淋巴瘤 9.6 1.6 ALK 陽性退行性大細胞淋巴瘤 6.6
9.7*
ALK 陰性退行性大細胞淋巴瘤 5.5
腸病變相關 T 細胞淋巴瘤 4.7 1.3
原發皮膚型退行性大細胞淋巴瘤 1.7 缺
*ALK 陽性與陰性退行性大細胞淋巴瘤的總和。
比例的 T 細胞淋巴瘤診斷,要是能得到臨床資 訊,將會改變原先的診斷,由此便可知道,臨 床醫師與病理醫師溝通的重要性。
T細胞淋巴瘤的治療
由 於 T 細 胞 淋 巴 瘤 的 隨 機 臨 床 試 驗 相 當 的 少, 所 以 目 前 的 治 療 經 驗 主 要 來 自 兩 個 較 大 型 的 回 顧 性 研 究, 一 個 是 國 際 T 細 胞 計 畫 (ITCP), 另 一 個 是 加 拿 大 British Columbia Cancer Agency (BCCA)9, 若 我 們 要 觀 察 新 的 臨 床 研 究, 可 以 拿 這 兩 個 研 究 來 當 作 參 考 基 準。要特別提到的是,非特定周邊 T 細胞淋巴 瘤、血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤、退行性 大細胞淋巴瘤這三者,以國外的數據加起來有 50-60% 之 多, 而 鼻 型 結 節 外 NK/T 細 胞 淋 巴 瘤、成人 T 細胞白血病 / 淋巴瘤有其特別的治 療方式,故一般西方國家 T 細胞淋巴瘤的臨床 研究以前面三者為主,這是我們在看研究時必 須注意的地方。然而台灣第二常見,佔所有 T 細胞淋巴瘤 20.5% 的鼻型結節外 NK/T 細胞淋 巴瘤,下面有將有簡單的介紹。
傳統的標準化學治療
如表二8,9,整理出 ITCP、BCCA 的報告,
由於是比較早期的研究,過去大都是以 CHOP (cyclophosphamide、doxorubicin、vincristine、
prednisolone) 為 基 礎 的 化 學 治 療 ( 三 周 治 療 一 次 ) 來治療病人。基本上來說許多過去的臨床 試 驗 告 訴 我 們, 以 CHOP 為 主 的 治 療, 整 體 反 應 率 (overall response rate, ORR) 可 以 達 到 70-80%,而完全反應率 (complete remission rate, CR rate) 可以達到 35-40%。但是針對復發率、
存活率,CHOP 處方成績不佳,以病人數較多 的 ITCP 報 告 來 說 明8, 有 85% 的 病 人 是 接 受 CHOP 基礎的化學治療,其中 ALK 陽性退行性 大細胞淋巴瘤預後最好,5 年存活率達 70%,
ALK 陰性退行性大細胞淋巴瘤預後次之,5 年 存活率達 49%,而非特定周邊 T 細胞淋巴瘤、
血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤兩者最差,5 年存活率只有 32%。以這樣的成績來看並不理 想,不僅存活率不佳,大半的病人在 5 年內都 會面臨疾病復發的情形。因此醫界一直在嘗試
表二:常見T細胞淋巴瘤次分型的臨床特色與預後8,9
次分型 人數 年齡中位數 國際預後指標
(IPI) 的百分比 五年整體存活期 五年再次得病前存活期 依 IPI 分群的 五年整體存活期
0-1 2-3 4-5 0-1 4-5
PTCL-NOS
ITCP 229 60 28 57 15 32% 20% 50% 11%
BCCA 117 64 30 47 22 35% 29% 64% 22%
AITL
ITCP 213 65 14 59 28 32% 18% 56% 25%
BCCA 10 66 0 30 70 36% 13% 缺 缺
ALCL ALK—
ITCP 72 58 41 44 15 49% 36% 74% 13%
BCCA 18 55 44 22 33 34% 28% 66% 25%
ALCL ALK+
ITCP 76 34 49 37 14 70% 60% 90% 33%
BCCA 12 32 67 25 8 58% 28% 66% 25%
新的療法,希望可以使 T 細胞淋巴瘤的治療成 果提升。以下三大項所提到的治療,是傳統上 於國際間比較常用的治療方式。
一、化學治療強度加強或是加上新的藥物 加強化學治療的強度,例如 Hyper-CVAD 處 方、CHOP-14 處 方 ( 兩 周 治 療 一 次 CHOP) 等等,都並沒有得到比 CHOP 更好的成果10。 CHOP 為基礎加上其他藥物,包括 alemtuzumab ( 抗 CD52 抗體 )11、denileukin deftitox ( 為 IL-2 合併白喉毒素的組合蛋白質 )12等等,雖然腫 瘤反應率可以提高,但是相對副作用以及毒性 較高,因此整體存活率是令人失望的。另一篇 德國的研究是 CHOP 加上 etoposide (CHOEP 處 方 )13, 與 傳 統 CHOP 來 作 比 較, 總 共 收 錄 了 320 位病人,涵蓋了 4 大類的病人,非特定周邊 T 細胞淋巴瘤、血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴 瘤、ALK 陽性及陰性退行性大細胞淋巴瘤;研 究發現年齡小於 60 歲且乳酸去氫酶 (LDH) 正常 的病人,若是接受 CHOEP 處方,相對於 CHOP 處方,可以提高 3 年的無事件存活期 (event free survival),75.4% vs. 51%,雖然最後對於整體存 活期沒有明顯幫助;研究也顯示,年紀大的病 人加上 etoposide,因為毒性變大,並沒有得到 好處;而且研究再次確定了 ALK 陽性退行性大 細胞淋巴瘤是所有次分類的 T 細胞淋巴瘤中預 後最好的一類。
二、自體造血幹細胞移植
(一)自體造血幹細胞移植作為引導性化學治療後 的鞏固治療(frontline autologous hemato- poietic stem cell transplant)
T 細 胞 淋 巴 瘤 的 病 人 在 引 導 性 化 學 治 療 後,是否都應進行自體造血幹細胞移植,一直 是血液科醫師的疑問,這是因為到目前為止仍 缺乏很好的隨機試驗,來比較有做自體造血幹 細 胞 移 植 與 沒 有 做 自 體 造 血 幹 細 胞 移 植 的 差 異,不過我們或許可以由 d’Amore 所領導的北 歐前驅性研究 (NLT-G-01 試驗 )14,來得到一些 啟發。這個研究收錄了 160 位 T 細胞淋巴瘤的 病人,其中 39% 為非特定周邊 T 細胞淋巴瘤,
19% 為血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤,19%
為 ALK 陰性退行性大細胞淋巴瘤,排除掉預後 好 的 ALK 陽 性 退 行 性 大 細 胞 淋 巴 瘤,81% 的 病人是比較嚴重期別的病人,72% 是預後較差 (IPI ≥ 2) 的病人,病人平均年齡為 57 歲;病人 接受 6 輪的 CHOEP 處方,若能達到部分反應 以及完全反應的病人 (131 位病人,占 82%),
則準備進行自體造血幹細胞移植,移植前先接 受 高 劑 量 的 化 學 治 療 BEAM 處 方, 最 終 共 有 115 位病人 ( 約占 72%) 進行自體造血幹細胞移 植,而最終沒有接受自體造血幹細胞移植的原 因包括:16% 的病人對 CHOEP 化學治療完全 無效 (primary refractory),少數是感染、無法獲 取自體造血幹細胞等等。最終整體病人的治療 結果,5 年無進展存活期為 44%,5 年整體存活 期為 51%。其中 ALK 陰性退行性大細胞淋巴 瘤表現最佳,5 年無進展存活期為 61%,5 年整 體存活期為 70%,比平均值還要高許多;只看 非特定周邊 T 細胞淋巴瘤的病人,則 5 年無進 展存活期為 38%,5 年整體存活期為 47%;血 管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤則分別為 49%、
52%。這樣的成績,與 ITCP、BCCA 相比較,
進步許多。然而該研究並沒有分析有或沒有接 受自體造血幹細胞移植兩群病人其存活率的差 別,不過移植相關死亡率只有 4%,所以可看出 若體能及身體疾病狀況可以接受自體造血幹細 胞移植的病人,應該還是會比無法接受自體造 血幹細胞移植的病人要來的好。
另 外 Reimer 所領導的研究15, 收 錄 了 83 位病人,雖然病人族群與化學治療方式與上述 北歐的研究不盡相同,其 3 年的整體存活率為 48%, 而 其 中 有 55 位 病 人 最 後 有 接 受 到 移 植 (66% 的病人 ),其 3 年整體存活率為 71%,相 較於沒有接受到移植的病人約只有 10%,其存 活率好許多,如圖一。也還有其他數個較小規 模的臨床試驗結果類似16,17,也因此許多中心會 將自體造血幹細胞移植當作第一線化學治療後 的鞏固治療。
(二)復發後再行的自體造血幹細胞移植 (autolo- gous hematopoietic stem cell transplant as salvage)
復 發 後 再 行 自 體 造 血 幹 細 胞 移 植 是 否 可 行,根據史丹福大學的研究18,收錄了 53 位病 人,有 15 位是引導化療後達到完全反應或是部 分反應 (CR1/PR1),28 位是復發後再次達到完 全反應或是部分反應 (CR2/PR2),10 位是化學 治療治療無效 (refractory),5 年無進展存活期分 別為 51%、12%、0%,5 年整體存活期分別為 76%、40%、30%;雖然病人數不多,但是可以 看到若已經治療無效,則自體造血幹細胞移植 後 5 年幾乎都會復發;另一方面,復發後再次 達到完全反應或是部分反應 (CR2/PR2) 其 5 年 的整體存活率,跟治療無效那組並沒有好多少 (40% vs. 30%)。這裡或許暗示我們,如果病人 情況許可,應考慮在病人在第一次引導化療後 達到完全反應或是部分反應時,進行自體造血 幹細胞移植,如此可達到最好的預後。
綜 合 上 述 有 關 自 體 造 血 幹 細 胞 移 植 的 研 究,可以有下面幾點結論19:
(1) 約有三分之一的病人,並無法接受自體 造血幹細胞移植,而這其中大多數是對化學治 療沒有反應或效果不佳。
(2) 然而若是對化學治療有反應且體能及身 體疾病狀況可以接受自體造血幹細胞移植的病 人,還是建議接受自體造血幹細胞移植作為鞏 固治療,其治療成績還是會比較好。
(3) 儘管病人對化學治療有療效,一但復
發,自體造血幹細胞移植的治療效果並不好。
(三)異體造血幹細胞移植
對 於 復 發 或 是 治 療 無 效 的 T 細 胞 淋 巴 瘤,一般預後極差,即使是自體造血幹細胞移 植,預後仍差。目前除了新興藥物治療 (novel therapy) 外,應該還是以異體造血幹細胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplant) 為 較好的治療,但可惜的是,直到目前為止,仍 沒有隨機的臨床試驗證明,在復發或是治療無 效的狀況下,異體造血幹細胞移植為標準的治 療。不論如何,目前異體造血幹細胞移植的 5 年存活率可以達到 35-50%20,這樣的成績不算 太差。
其 中,Le Gouill 發 表 的 回 溯 性 研 究21, 共 有 77 位 病 人, 有 27 位 非 特 定 周 邊 T 細 胞 淋 巴 瘤,11 位 血 管 免 疫 芽 細 胞 性 T 細 胞 淋 巴 瘤,27 位退行性大細胞淋巴瘤,其中有 57 位 病人接受骨髓清除式的調理處方 (myeloablative conditioning regimen),結果是 5 年無事件存活 率為 53%,5 年整體存活率為 57%,非復發相 關死亡率 (non-relapse mortality) 為 34%,許多其 他的研究也是類似這樣的成績 ( 如表三 ),由此 可以了解異體造血幹細胞移植對於復發或是治 療無效的病人,是一有效的救援治療。
至於異體造血幹細胞移植用於 T 細胞淋巴 瘤的第一線治療目前研究相當有限,Corradini 圖一:比較引導性化學治療後,有無接受自體造血幹細胞移植的整體存活率差異。(Modified from Reimer’s study)15.
0 12 24 36 48 60
Time (months)
有移植者(55位) Translpanted (n = 55)
P < .001
沒有移植者(28位) Nontransplanted (n = 28)
Overall Survival (proportion)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
於 2012 的 研 究22,64 位 T 細 胞 淋 巴 瘤 接 受 alemtuzumab ( 一種 anti-CD52 單株抗體 ) 加上化 學治療,也是約有三分之一的病人無法接受異 體或自體幹細胞移植 ( 視有無適合捐贈者 ),結 果接受異體造血幹細胞移植者與接受自體造血 幹細胞移植者,其存活率並無明顯差距,仍需 要更多的研究來支持這項治療作法。
鼻型結節外NK/T細胞淋巴瘤
這一類亞型的 T 細胞淋巴瘤常見於台灣、
亞洲及中南美洲地區,顧名思義,其腫瘤常發 生於鼻部組織,根據奇美醫院的研究25,其為 目前台灣收集最多鼻型結節外 NK/T 細胞淋巴 瘤的研究 ( 共有 73 位病人 ),病人年紀平均為 54 歲,男女比例為 2:1,70% 的主要腫瘤位於 鼻部組織,30% 主要腫瘤位於鼻部組織以外,
其中位於皮膚的腫瘤有 16%,7% 位於腸胃道組 織;而在診斷時,71% 的病人屬於較早期 (stage I/II)。如前述,所有的 73 位病人,皆為 EBER (EBV-encoded mRNA) 原位雜交免疫組織染色 陽 性, 也 就 是 說 100% 的 病 人 都 與 EB 病 毒 有 關。該研究也有做存活率分析,5 年的整體存 活率為 35.6%,其中發生於鼻部組織腫瘤的病 人其存活率為 44.4%,較鼻部組織外的腫瘤存 活率高 (29.6%),也就是說鼻部組織外的鼻型 結節外 NK/T 細胞淋巴瘤較具侵襲性、預後較 差 ( 圖二 )。然而由於許多病人是其他醫院會商 的,各家醫院治療方針並不統一 (36% 的病人有 同時接受化學治療及放射線治療,32% 的病人 僅接受化學治療,而 11% 的病人僅接受放射線
治療 ),且是回顧性分析,所以分析結果上會有 所限制。然而根據國際性臨床指引以及一些本 土型研究26,同步化學治療及放射線治療為目 前的主要建議方案,有六成五的長期無病存活 率,比歷史文獻有顯著進步。
新興藥物治療
近年來針對 T 細胞淋巴瘤,有相當多的藥 物如雨後春筍般出現,其效果整理如表四。
以下將介紹目前美國 FDA 已經核准通過的 3 種 藥 物:Pralatrexate、Romidepsin、Brentux- imab。另外還有最近幾年很熱門的免疫治療,
其在何杰金氏淋巴瘤有不錯的治療效果,美國 表三:復發或是治療無效T細胞淋巴瘤病人接收異體造血幹細胞移植的臨床研究報告21,23,24
研究作者
( 研究報告追蹤之年份 ) 病人數 調理處方 非復發相關死亡率 復發率 無進展存活率 整體存活率
Le Gouill21 (5 年 ) 77 MAC* 34% 缺 缺 57%
Dodero23 (5 年 ) 52 TT/Cy/Flu$ 12% 49% 40% 50%
Smith24 (3 年 ) 74 45
MAC RIC&
32%
27%
32%
40%
36%
33%
39%
42%
* 骨髓清除式調理處方 (myeloablative conditioning regimen).
$Thiotepa, cyclophosphamide, fludarabine.
& 減劑量調理處方 (reduced-intensity conditioning regimen).
圖二:本圖為鼻部組織(nasal)與鼻部組織外(nonnasal) 的鼻型結節外NK/T細胞淋巴瘤存活曲線。
鼻部組織(nasal) Presentation site
Nasal Non-nasal Nasal-censored Non-nasal-censored
C
Cumulative Survival Rate
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 24 48 72 96 120 144 Months
鼻部組織外(nonnasal)
FDA 也 已 通 過 Nivolumab ( 一 種 anti-PD1 抑 制 劑免疫治療 ) 用於何杰金氏淋巴瘤經自體幹細胞 移植治療後仍復發的情況,我們也來看看其於 T 細胞淋巴瘤的治療成效。
一、Pralatrexate
是 一 種 對 抗 葉 酸 的 化 療 藥 物, 為 類 似 methotrexate 的新一代藥物,由於 pralatrexate 會 選擇性地與 RFC-1 接受器 (reduced folate carrier type 1) 結合,而這個接受器在腫瘤細胞表面表 現較多,一般細胞很少表現,是故比較不會影 響到正常細胞。最重要的臨床試驗30 (PROPEL 試驗 ) 收錄了 111 位復發或是治療無效的 T 細 胞淋巴瘤,整體反應率達 29%( 其中完全反應 率 11%,部分反應率 18%),平均反應期間達 10 個月,平均存活達 14.5 個月,主要副作用為血 小板減少、粘膜炎、嗜中性白血球下降及貧血 等。此藥於 2009 年被美國 FDA 核准通過使用 於復發或是治療無效的 T 細胞淋巴瘤,是 T 細 胞淋巴瘤獲得核准的第一個藥物,台灣於 2015 年通過藥證上市。
二、Romidepsin
Romidepsin 為 組 蛋 白 去 乙 醯 酶 抑 制 劑 (histone deacetylase inhibitor),作用為將組蛋白 乙醯化,如此便可以增加腫瘤抑制基因 (tumor suppressor gene) 的表現,使得癌細胞的生長獲 得抑制,甚至是產生細胞凋亡,來達到治療腫
瘤的效果。一個第二期的臨床試驗針對復發或 是治療無效的 T 細胞淋巴瘤28,使用此藥其整 體反應率達 26% ( 其中完全反應率 15%,部分 反應率 11%),平均反應期間達 17 個月,主要 副作用為血小板減少、嗜中性白血球下降及感 染等。此藥亦於 2011 年被美國 FDA 核准通過 使用於復發或是治療無效的 T 細胞淋巴瘤,也 早於 2009 年通過使用於皮膚型 T 細胞淋巴瘤。
其 他 組 蛋 白 去 乙 醯 酶 抑 制 劑, 如 vorino- stat、belinostat29,也都是獲得美國 FDA 核准通 過使用於皮膚型或是周邊型 T 細胞淋巴瘤。
三、Brentuximab vedotin (SGN-35)
新 一 代 的 抗 體 藥 物 複 合 體 (antibody-drug conjugate, ADC),常被稱為標靶化療,這是因 為該類藥物除了含有對抗腫瘤細胞的抗體外,
藉由一個連接蛋白 (linker) 與化療藥物 (mono- methylauristatin E, MMAE) 做 連 結34。 標 靶 化 療藥物的好處在於,它對腫瘤細胞有專一性,
會藉由抗體與腫瘤細胞做連接,之後進入腫瘤 細胞內釋放出化療藥物來對腫瘤細胞進行毒殺 作 用, 所 以 對 一 般 正 常 細 胞 的 副 作 用 不 大。
Brentuximab 為一種 anti-CD30 標靶化療,而退 行性大細胞淋巴瘤大多會表現 CD30,在一個 第二期的臨床試驗針對復發或是治療無效的退 行性大細胞淋巴瘤32,單獨使用 Brentuximab,
整體反應率可高達 86%,完全反應率達 57%,
平均反應期間達 12.6 個月,平均無進展存活期
表四:針對復發或是治療無效T細胞淋巴瘤的臨床研究報告27
藥物 病人數 整體反應率 完全反應率 無進展存活期
(月)
反應持續時間
(月)
整體存活期
(月)
Romidepsin28 130 26% 15% 4 17 11.3
Belinostat29 129 26% 10% 缺 8.3 缺
Pralatrexate30 111 29% 13% 3.5 10.5 14.5
Bendamustine31 60 50% 28% 3.6 3.5 6.2
Brentuximab
vedotin32* 58 86% 57% 13.3 12.6 缺
Gemcitabine31 20 55% 30% 缺 缺 缺
Alemtuzumab33 14 36% 14% 缺 缺 缺
* 該研究僅針對復發的退行性大細胞淋巴瘤,其對 Brentuximab vedotin 的治療成效。
達 13.3 個月,效果相當驚人。不意外的,美國 FDA 於 2011 年核准通過 Brentuximab 使用於經 過第一線藥物失敗的退行性大細胞淋巴瘤及何 杰金氏淋巴瘤病人。
近年來很熱門的免疫治療也不得不提,然 而目前 T 細胞淋巴瘤相關的研究相當有限。根 據一個 2014 年發表的第一期臨床試驗35,其為 nivolumab 使用於經過許多線藥物治療的淋巴癌 症病人,其中收錄了 23 位 T 細胞淋巴瘤的病 人,大部分 (78%) 接受過至少 3 線以上的藥物 治療,9% 的病人接受過自體幹細胞移植,26%
接受過 brentuximab,整體反應率為 17.4%,都 是部分反應 (partial response),然而若只看只有 5 位病人的周邊 T 細胞淋巴瘤,其中有 2 位病人 有部分反應,反應率可達 40%,這樣的成績不 算差。然而病人數真的太少,並無法有足夠的 代表性,必須要有更大規模、更多病人參與的 臨床試驗來回答我們這個問題。
T細胞淋巴瘤的個人化醫療已然來 臨?
由上面的討論可以知道,ALK 陽性退行性 大細胞淋巴瘤預後很好,不需要自體造血幹細 胞移植做為鞏固治療,而 ALK 陰性退行性大細 胞淋巴瘤,若根據研究,以 CHOEP 為化療處 方,再接著自體造血幹細胞移植鞏固治療,成 績斐然,接近 ALK 陽性退行性大細胞淋巴瘤的 預後。
這 幾 年 來 單 一 藥 物 反 應 率 最 高 的 莫 過 於 Brentuximab,由於退行性大細胞淋巴瘤幾乎都 會表現 CD30,所以對於這一類的淋巴瘤特別重 要;另外在 ALK 陽性肺癌已經用得如火如荼的 crizotinib,為 ALK 抑制劑,對於 ALK 陽性退 行性大細胞淋巴瘤效果不錯36;組蛋白去乙醯 酶抑制劑對於血管免疫芽細胞性 T 細胞淋巴瘤 則有相當的成效;而免疫治療用於 T 細胞淋巴 瘤或許是另一道曙光。
以上,我們更可以知道,病理診斷的重要 性,尤其是因為 T 細胞淋巴瘤的多樣性,而每 個次分類的藥物治療似乎很不一樣,確定了腫 瘤的次分類,醫師才能所謂的 「對症下藥」。
結 論
在台灣,非何杰金氏淋巴瘤仍以 B 細胞淋 巴瘤為主,而 B 細胞淋巴瘤因為有了 Rituximab ( 抗 CD20 抗體 ) 而使得存活率大大提升37,反 之 T 細胞淋巴瘤一般而言預後比 B 細胞淋巴瘤 差,而且也沒有特別有效的藥物,這可能還是 因為 T 細胞淋巴瘤的異質性很高的因素。對許 多的 T 細胞淋巴瘤而言,以 CHOEP 為處方,
若能進行自體造血幹細胞移植,可以提升不少 存活率。對於復發或是治療無效的 T 細胞淋巴 瘤,異體造血幹細胞移植是值得嘗試的治療,
即 使 付 出 的 代 價 較 高。 而 近 年 來 的 新 藥 物 進 展,包括新的化療藥物 ( 如 pralatrexate)、組蛋 白去乙醯酶抑制劑、抗 CD30 標靶化療,甚至 是免疫治療,都已經展現出療效,而這些藥物 如何應用、如何來與其他的藥物做結合,甚至 是維持治療的應用,則都仍在研究階段。
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