輸血相關之急性肺損傷
蕭建隆1 柯延昆1 鄭兆傑1 吳錦桐2
1汐止國泰醫院 呼吸胸腔科 2國泰綜合醫院 呼吸胸腔科
摘 要
在輸血所引起的併發症中以輸血相關之急性肺損傷(transfusion related acute lung injury, TRALI) 為一常見的原因。診斷上需要藉由排除其他相關性的疾病原因才能建立 ( 如敗血症、
心因性肺水腫、輸血過多肺水腫)，很多病例的症狀很輕微，因此 TRALI 常常是被低估的。
它的病理機轉、流行病學、危險因子、臨床表現、診斷治療，以及預防措施在這幾十年來一 直被廣泛的討論著，因此在有些地方的血庫單位，對於輸血方面不再只是考慮血型的相容，
而包涵了捐贈者本身的性別、是否為多產婦、血液製品儲存時間的長短都有些特別的作法。
本文章中藉由一疑似TRALI 的病例，回顧了輸血相關之急性肺損傷的相關議題及實際輸血的 改變。
關鍵詞：輸血相關之急性肺損傷(Transfusion related acute lung injury, TRALI) 輸血(Transfusion)
急性肺損傷(Acute lung injury)
急性呼吸窘迫症候群(Acute respiratory distress syndrome) 尖峰呼吸道壓力(Peak airway pressures)
前言
對於輸血，在以前老一輩人的心裡面常常 存有排斥的心態。有些人是因為害怕來路不明 而因此染上了疾病，有些人是因為宗教信仰而 有了心理排斥。現在，對於輸血的流程有較佳 的篩檢和品管，一般民眾對於輸血也已少有排 斥的態度。雖然如此，整個輸血的過程還是可 能會對病人產生傷害，甚至因此造成生命的危 險，而這其中輸血所造成之急性肺損傷就是引 起輸血死亡的最主要原因。美國食品及藥物管 理局FDA (Food and Drug Administration) 統計了
在2005及2009年中共有267個輸血相關性的致 死病例，其中48% 和 TRALI 有關 ( 其中只有3%
是過敏性反應)1。回朔TRALI 的歷史，第一件 案例是在1950年代時首先被發表出來2，慢慢 的 在1960至1970年代一系列的病例才被提出 來並且認為和白血球凝集素(leukoagglutinins)、
人 類 白 血 球 抗 原(HLA) 及非人類白血球抗原 (non-HLA antigens) 有關3。而在1983年，TRALI 這個名詞才首先被人用來表示輸血之後所造成 的相關性急性肺損傷4。因此藉由提出一個疑 似TRALI 的病例，並回顧近幾年來的文獻，探 討因為輸血液製品而造成急性肺損傷的病理機
聯絡人：蕭建隆 通訊處：新北市汐止區建成路59 巷 2 號 汐止國泰醫院 呼吸胸腔科
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轉、鑑別診斷、危險因子、臨床症狀、治療與 預後、後續輸血措施之改變以預防TRALI 發生 等的相關議題。
病例報告
一位54歲女性，有糖尿病、高血壓、C 型 肝炎合併肝硬化的過去病史，此次因為嚴重的 右上腹疼痛且發燒了一天而就醫，觸診有右上 腹的壓痛，白血球的數目為17,180，中性球的 比例為93%，腹部超音波顯示為膽結石合併膽 囊炎。安排住院給予抗生素治療，並在住院的 第12天手術，開刀前也有幾天輸過濃厚紅血球 (packed RBC) 以及新鮮冷凍血漿 FFP（fresh frozen plasma）數單位。病人在開刀後的第3天早上10 點50分輸完3單位的 FFP，當天下午4點，兩側 呼吸聲呈現濕囉音，病人覺得較喘而咳嗽較厲 害，追蹤之動脈血呈現低血氧現象(PH:7.440/
PCO2:34/PO2:58.8/HCO3:22.6/O2Sat:91.7 mask FiO2:35%)， 血 壓 為149/74毫 米 汞 柱， 體 溫 為 37.4℃，呼吸速率為每分鐘24下，影像學可見 兩側肺部輕微的浸潤，無明顯敗血症及其他引 起急性肺損傷的原因，中心靜脈壓及輸液也無 過度之情況，此時認為有肺炎的可能，期間給 予 氧 氣 支 持 療 法 並 調 整 抗 生 素 的 使 用， 並 無 使 用 利 尿 劑 或 是 類 固 醇。 由 於 當 時 並 沒 有 把 TRALI 列入鑑別診斷之一，是故，並無任何相 關性的實驗室檢驗，爾後也仍有輸血之情況，
病人無因此而插管使用呼吸器，追蹤之胸部X 光片呈現兩側週邊的浸潤，但於7天後胸部 X 光 片大幅改善。（可參考圖一至圖四）
定義
輸 血 相 關 之 急 性 肺 損 傷TRALI (Transfu- sion-related acute lung injury) 被定義為在輸血後6 小時內因輸血所造成的急性肺部損傷ALI (acute lung injury)5，而且除了輸血之外沒有其它會引起 此次ALI 的原因，所以要診斷 TRALI 就要排除 掉其他會引起ALI 的原因。而所謂的急性肺損傷 是指肺部的肺泡上皮細胞及微血管內皮細胞發 炎受損，導致肺泡－微血管膜(alveolar-capillary membrane) 之通透性增加並有肺水腫現象，肺
部順從性也因此減低，並造成肺部通氣－灌流 不 均 衡(Ventilation-perfusion mismatch)。和急性 呼吸窘迫症候群ARDS (acute respiratory distress syndrome) 一樣，胸部 X 光片表現出雙側性的浸 潤影像( 可參考圖四 )。符合 ALI 的定義如急性 發生的狀況、所測量的肺動脈楔形壓力小於或
療與預後、後續輸血措施之改變以預防 TRALI 發生等的相關議題。
病例報告
一位 54 歲女性，有糖尿病、高血壓、C 型肝炎合併肝硬化的過去病史，此次因為嚴 重的右上腹疼痛且發燒了一天而就醫，觸診 有右上腹的壓痛，白血球的數目為 17180，中 性球的比例為 93%，腹部超音波顯示為膽結 石合併膽囊炎。安排住院給予抗生素治療，
並在住院的第 12 天手術，開刀前也有幾天輸 過濃厚紅血球(packed RBC)以及新鮮冷凍血漿 FFP（fresh frozen plasma）數單位。病人在開 刀後的第 3 天早上 10 點 50 分輸完 3 單位 的 FFP，當天下午 4 點，兩側呼吸聲呈現濕囉音，
病人覺得較喘而咳嗽較厲害，追蹤之動脈血 呈 現 低血氧 現 象(PH:7.440/PCO2:34/PO2:58.8/
HCO3:22.6/O2Sat:91.7 mask FiO2:35%)，血壓為 149/74 毫米汞柱，體溫為 37.4℃，呼吸速率為 每分鐘 24 下，影像學可見兩側肺部輕微的浸 潤，無明顯敗血症及其他引起急性肺損傷的 原因，中心靜脈壓及輸液也無過度之情況，
此時認為有肺炎的可能，期間給予氧氣支持 療法並調整抗生素的使用，並無使用利尿劑 或是類固醇。由於當時並沒有把 TRALI 列入 鑑別診斷之一，是故，並無任何相關性的實 驗室檢驗，爾後也仍有輸血之情況，病人無 因此而插管使用呼吸器，追蹤之胸部 X 光片 呈現兩側週邊的浸潤，但於 7 天後胸部 X 光 片大幅改善。（可參考圖 1 至圖 4）
喘的當天(Day 1) 手術日
X 光片回復正常
天數
圖 1：輸血的情形 表示 1 單位的濃厚 紅血球， 表示 1 單位的冷凍血漿
喘的當天(Day1)
圖 2：由以上所表示每天進出量的差，顯示並無 輸液過度之狀況。
喘的當天(Day1) 圖一： 輸血的情形
療與預後、後續輸血措施之改變以預防 TRALI 發生等的相關議題。
病例報告
一位 54 歲女性，有糖尿病、高血壓、C 型肝炎合併肝硬化的過去病史，此次因為嚴 重的右上腹疼痛且發燒了一天而就醫，觸診 有右上腹的壓痛，白血球的數目為 17180，中 性球的比例為 93%，腹部超音波顯示為膽結 石合併膽囊炎。安排住院給予抗生素治療，
並在住院的第 12 天手術，開刀前也有幾天輸 過濃厚紅血球(packed RBC)以及新鮮冷凍血漿 FFP（fresh frozen plasma）數單位。病人在開 刀後的第 3 天早上 10 點 50 分輸完 3 單位 的 FFP，當天下午 4 點，兩側呼吸聲呈現濕囉音，
病人覺得較喘而咳嗽較厲害，追蹤之動脈血 呈 現 低血氧 現 象(PH:7.440/PCO2:34/PO2:58.8/
HCO3:22.6/O2Sat:91.7 mask FiO2:35%)，血壓為 149/74 毫米汞柱，體溫為 37.4℃，呼吸速率為 每分鐘 24 下，影像學可見兩側肺部輕微的浸 潤，無明顯敗血症及其他引起急性肺損傷的 原因，中心靜脈壓及輸液也無過度之情況，
此時認為有肺炎的可能，期間給予氧氣支持 療法並調整抗生素的使用，並無使用利尿劑 或是類固醇。由於當時並沒有把 TRALI 列入 鑑別診斷之一，是故，並無任何相關性的實 驗室檢驗，爾後也仍有輸血之情況，病人無 因此而插管使用呼吸器，追蹤之胸部 X 光片 呈現兩側週邊的浸潤，但於 7 天後胸部 X 光 片大幅改善。（可參考圖 1 至圖 4）
喘的當天(Day 1) 手術日
X 光片回復正常
天數
圖 1：輸血的情形 表示 1 單位的濃厚 紅血球， 表示 1 單位的冷凍血漿
圖 3：表示病人每天中央靜脈壓的範圍，基 喘的當天(Day1)
圖 2：由以上所表示每天進出量的差，顯示並無 輸液過度之狀況。
喘的當天(Day1) 表示1 單位的濃厚紅血球，
療與預後、後續輸血措施之改變以預防 TRALI 發生等的相關議題。
病例報告
一位 54 歲女性，有糖尿病、高血壓、C 型肝炎合併肝硬化的過去病史，此次因為嚴 重的右上腹疼痛且發燒了一天而就醫，觸診 有右上腹的壓痛，白血球的數目為 17180，中 性球的比例為 93%，腹部超音波顯示為膽結 石合併膽囊炎。安排住院給予抗生素治療，
並在住院的第 12 天手術，開刀前也有幾天輸 過濃厚紅血球(packed RBC)以及新鮮冷凍血漿 FFP（fresh frozen plasma）數單位。病人在開 刀後的第 3 天早上 10 點 50 分輸完 3 單位 的 FFP，當天下午 4 點，兩側呼吸聲呈現濕囉音，
病人覺得較喘而咳嗽較厲害，追蹤之動脈血 呈 現 低血氧 現 象(PH:7.440/PCO2:34/PO2:58.8/
HCO3:22.6/O2Sat:91.7 mask FiO2:35%)，血壓為 149/74 毫米汞柱，體溫為 37.4℃，呼吸速率為 每分鐘 24 下，影像學可見兩側肺部輕微的浸 潤，無明顯敗血症及其他引起急性肺損傷的 原因，中心靜脈壓及輸液也無過度之情況，
此時認為有肺炎的可能，期間給予氧氣支持 療法並調整抗生素的使用，並無使用利尿劑 或是類固醇。由於當時並沒有把 TRALI 列入 鑑別診斷之一，是故，並無任何相關性的實 驗室檢驗，爾後也仍有輸血之情況，病人無 因此而插管使用呼吸器，追蹤之胸部 X 光片 呈現兩側週邊的浸潤，但於 7 天後胸部 X 光 片大幅改善。（可參考圖 1 至圖 4）
喘的當天(Day 1) 手術日
X 光片回復正常
天數
圖 1：輸血的情形 表示 1 單位的濃厚 紅血球， 表示 1 單位的冷凍血漿
圖 3：表示病人每天中央靜脈壓的範圍，基 本上都沒有超過 18 毫米汞柱
喘的當天(Day1)
圖 2：由以上所表示每天進出量的差，顯示並無 輸液過度之狀況。
喘的當天(Day1) 表示1
單位的冷凍血漿。
2
療與預後、後續輸血措施之改變以預防 TRALI 發生等的相關議題。
病例報告
一位 54 歲女性，有糖尿病、高血壓、C 型肝炎合併肝硬化的過去病史，此次因為嚴 重的右上腹疼痛且發燒了一天而就醫，觸診 有右上腹的壓痛，白血球的數目為 17180，中 性球的比例為 93%，腹部超音波顯示為膽結 石合併膽囊炎。安排住院給予抗生素治療，
並在住院的第 12 天手術，開刀前也有幾天輸 過濃厚紅血球(packed RBC)以及新鮮冷凍血漿 FFP（fresh frozen plasma）數單位。病人在開 刀後的第 3 天早上 10 點 50 分輸完 3 單位 的 FFP，當天下午 4 點，兩側呼吸聲呈現濕囉音，
病人覺得較喘而咳嗽較厲害，追蹤之動脈血 呈 現 低血氧 現 象(PH:7.440/PCO2:34/PO2:58.8/
HCO3:22.6/O2Sat:91.7 mask FiO2:35%)，血壓為 149/74 毫米汞柱，體溫為 37.4℃，呼吸速率為 每分鐘 24 下，影像學可見兩側肺部輕微的浸 潤，無明顯敗血症及其他引起急性肺損傷的 原因，中心靜脈壓及輸液也無過度之情況，
此時認為有肺炎的可能，期間給予氧氣支持 療法並調整抗生素的使用，並無使用利尿劑 或是類固醇。由於當時並沒有把 TRALI 列入 鑑別診斷之一，是故，並無任何相關性的實 驗室檢驗，爾後也仍有輸血之情況，病人無 因此而插管使用呼吸器，追蹤之胸部 X 光片 呈現兩側週邊的浸潤，但於 7 天後胸部 X 光 片大幅改善。（可參考圖 1 至圖 4）
喘的當天(Day 1) 手術日
X 光片回復正常
天數
圖 1：輸血的情形 表示 1 單位的濃厚 紅血球， 表示 1 單位的冷凍血漿
圖 3：表示病人每天中央靜脈壓的範圍，基 本上都沒有超過 18 毫米汞柱
喘的當天(Day1)
圖 2：由以上所表示每天進出量的差，顯示並無 輸液過度之狀況。
喘的當天(Day1)
圖三： 表示病人每天中央靜脈壓的範圍，基本上都沒有 超過18 毫米汞柱。
圖二： 由以上所表示每天進出量的差，顯示並無輸液過 度之狀況。
喘的當天(Day1)
等於18毫米汞柱亦或臨床上沒有左心房高壓的 證據（代表非左心衰竭所引起的肺水腫）、胸部 X 光片呈現兩側肺部浸潤影像 ( 比起心因性肺 水腫會呈現周圍兩邊分佈)、以及隨後所產生的 低血氧( 動脈的氧氣分壓 / 氧氣灌流濃度 < 300 毫米汞柱)。定義可參考下面的表一。而輸血 相關的急性肺部損傷的診斷準則可參考下面的 表二。所有的血液製品都可能會引起TRALI，
含有50mL 血漿的血液製品則是最常見的。新 鮮冷凍血漿(FFP) 和分離的血小板是每單位裡 最 容 易 引 起TRALI 的 血 液 製 品5,7。 另 外 如 異
體 造 血 幹 細 胞(allogeneic stem cells)3、 冷 凍 沈 澱 品(cryoprecipitate)、 免 疫 球 蛋 白 (intravenous immunoglobulin)7,8和顆粒球(granulocytes)9這些都 可能造成TRALI 的發生。
臨床表現與預後
輸血後不久突然出現呼吸窘迫的症狀是最 主要的臨床表徵。症狀通常發生在輸血的1到2 小時之後10，然而也可能延遲到6小時之久。也 有報導過幾分鐘後發生TRALI 的病例3,5,11,12，常 見的症狀可參考表三。
除了喘之外，發燒、呼吸快、心跳快是TRALI 最常見的徵候；低血壓也可能會發生10,11。有些 人 需 要 插 管 及 使 用 呼 吸 器， 若 出 現 粉 紅 色 的 泡 沫 痰 及 較 高 的 尖 峰 呼 吸 道 壓 力(peak airway pressures)，意指著是肺水腫。和急性呼吸窘迫 症候群一樣，胸部X 光片常表現出雙側性的肺 紋浸潤，伴隨著不大的心臟以及沒有肋膜積水 出現。
輕微的病人可能只要給予氧氣即可，即使 發生了嚴重的低血氧，疾病的進程通常迅速就 改善了，大部分的病人在48小時內被拔管，使 用呼吸器的病人通常需要較高的給氧濃度及吐 氣末端正壓。在一個研究中約72% (26/36) 的病 人需要呼吸器，而他們平均使用呼吸器的時間 為40小時。然而，有20% 的病人需要7天以上 的時間症狀才會回復13。這個報告顯示TRALI 需要使用呼吸器的發生率較高，這或許是因為 較輕微的TRALI 並未被診斷出的關係10。胸部 X 光常在4天後逐漸正常，也有些少數病人的低 血氧及肺部浸潤可持續7天之久。這些恢復較慢 表二：輸血相關性肺部損傷的診斷準則
1. 在輸血之前並無急性肺損傷 2. 新發生的急性肺損傷
3. 急性肺損傷的徵象或症候群在輸完血後的6小時內 發生
4. 對於肺部損傷並沒有發現一些暫時性的危險因子 表一：急性肺部損傷的診斷準則
1. 急性發作的肺部損傷
2. 所測量的肺動脈楔形壓力小於或等於18毫米汞柱或 臨床上沒有左心房高壓的證據
3. 胸部 X 光片呈現兩側浸潤像
4. 低血氧：動脈的氧氣分壓 / 氧氣灌流濃度 < 300毫米 汞柱或是在沒有給予額外氧氣濃度下，氧氣飽和濃 度 ≦90 %
Day 1
圖四： 為病人發生喘之後第 1 天、第 3 天和第 7 天所呈現之胸部 X 光片。在第 3 天時 (TRALI 發生日 )，特別可見明顯兩側 週邊的浸潤影像。
Day 3 Day 7
表三：TRALI 病人的臨床表徵 1. 喘2. 發燒
3. 低血壓 4. 呼吸快 5. 心跳快
6. 氣管內有泡沫的分泌物 7. 依賴呼吸器
8. 通常在兩小時內發生
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的病人在剛開始時和恢復較快的病人並無明顯 臨床症狀之差別。儘管整體的預後不錯，但死 亡率仍可到5%5，然而死亡率的計算牽涉到了有 一些TRALI 病人的病情表現並不是很嚴重且明 顯，以至於很多病例是沒有被發現到的10,14，所 以死亡率應會是被高估的。性別、年紀的不同 對死亡率上並無差異15。有一些研究顯示富含血 漿成份的製品較會增加呼吸器的使用進而增加 死亡的風險，而這原因可能是因為血漿中的抗 體引起了免疫反應15-17。然而真正影響死亡率的 因素並不清楚。而存活者通常回復到原來的肺 功能而沒有留下後遺症5,10,13,15。
病理機轉
TRALI 的精確病理機轉仍是未知的，然而 至少可知的是人類白血球抗原、抗嗜中性球抗 體、身體反應調節物、嗜中性球的驅動與被活 化、內皮細胞的損傷、微血管壁的滲漏這些情況 都扮演了TRALI 生理病理變化的重要角色6。最 常見而明顯的病理切片變化為嗜中性白血球聚集 在微血管床上。因此嗜中性白血球的聚集與被 活化似乎是TRALI 的最主要病理生理變化12,18。 它和肺部內皮細胞的交互作用，導致了微血管 的滲漏以及肺水腫。典型來說，也會有數個因 子的協同作用來降低嗜中性白血球被活化的閥 值18，而這些因子至少有一個是來自於輸血的成 份。生理反應調節物意指的是一些脂類、細胞 激素和發炎前驅物質，它們的存在可能也會使 得閥值降低18。嗜中性白血球和血小板之間在肺 部微循環的內皮細胞會有交互的作用，而這顯 示血小板也可能參與了TRALI 的機轉18,19。以下 為TRALI 可能相關的病理機轉。
抗顆粒球抗體(Anti-granulocyte antibodies)：
大部分發生TRALI 的病人所輸的血可以發現抗 顆粒球抗體的存在，只有少數是源自於病人本
身11,13。這些抗體是直接連結著病人細胞的人類
白血球抗原I 和 II 以及人類嗜中性球抗原18。這 些抗體和接受者的抗原互相對抗反應，因此活 化了肺部微小血管的發炎反應20。人類白血球 抗原II 以及人類嗜中性球抗原3a 的抗體在發生
TRALI 病人上是較常見的21，人類白血球抗原I 的抗體較不具影響，但很常在篩選的過程中發
現11,22-24。也有數個動物實驗的模型來研究這些
抗體和發生TRALI 的關係25-29。懷孕時胎兒抗 原可能會誘發母親產生這幾種類型的抗體，因 此多產的婦女在接受抗原機會增加的情況之下 發生抗體的機會也相對的增加了11,30-32。在其他 的情況裡，如受血者之前有懷孕或輸過血會導 致捐贈者的白血球被之前已經誘發的抗體所認 出。另外的情況是混合了不同捐血者之間的血 液之後，引起不同捐贈者之間抗體和白血球的
交互作用33,34。這些抗體通常結合在顆粒球的旁
邊以及驅動了一些有害的生理反應。補體以抗 體為介質活化了細胞膜表面，讓顆粒球釋放出 蛋白水解酶(proteolytic enzymes)，然後產生氧的 游離基，因此吸引了更多的白血球，改變了內 皮細胞的完整性和通透性，因而造成肺水腫。
至今我們仍不敢確定抗顆粒球抗體和TRALI 的 發生有必然的關係。臨床上的表徵以及是否發 生嚴重肺部症狀，並沒有和抗體的來源或其特 異性有關。現在也仍不知道抗體的濃度會不會 和TRALI 有關。有一篇研究顯示人類白血球 抗 原I 抗體的強度和發生 TRALI 有關35。 另 外 也有發現含有大量抗白血球抗體(anti-leukocyte antibodies) 的血液製品，發生 TRALI 的機會較 低11。到目前為止的資料仍無法告訴我們，有怎 樣的捐血者或受贈者的危險因子會影響TRALI 的發生或嚴重度。也尚不肯定為何所有輸相同 抗體的人並不會每人都發生TRALI10,36,37。
顆 粒 球 的 驅 動(Granulocyte priming)： 這 個理論主張，像一些輸血之中的生理反應調節 物如脂質和細胞激素，它可以驅動顆粒球的活 性，而增加了血管通透性38-40。起先有一個初 始的刺激激起了中性球並活化了內皮細胞，導 致 一 些 黏 附 分 子(adhesion molecules) 的增加，
如β-2-integrins、selectins、Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) 因而增加了非特異性的中 性球對於內皮層的黏著性38。所以說，若有這些 會刺激顆粒球活性的狀況，像是最近有開刀，
大量輸血，細胞激素(cytokine) 的治療，進行中
的感染，則發生TRALI 的機率會大幅增加39。 而像輸血成品的製成到輸血這期間的長短也是 一個發展成多重器官衰竭的危險因子34，這告訴 了我們，血液中活性物質的堆積，對於是否發 展出多重器官衰竭是很重要的。然而這些抗體 和生物活性物質所造成的這麼多一連串的發炎 反應，為何有人會有人不會形成TRALI，目前 仍不清楚。
雙重事件假說：也有一些文章指出這兩者 的病理機轉都是引起TRALI 的必要原因25,38。首 先需要先有一個免疫的啟動步驟，爾後再跟隨著 輸入血液製品，這些血液製品裡要不是有白血球 的異體抗體或者就是一些生理反應調節物19，舉 例來說，開刀或是敗血症引起病人本身內皮細 胞的活化以及顆粒球的驅動，且接下來輸血的 血液本身含有對抗病人本身白血球的抗體或者 是含有一些發炎的前驅物質，而這些過程導致 了顆粒球的活化41。簡單的說，這兩個事件是缺 一不可的，第一重事件先發生在輸血之前，可 能是病人有敗血症、開刀或一些其他的壓力事 件導致了急性的發炎反應，所以活化或驅動了 嗜中性白血球，並黏附上了肺部的內皮細胞。
第二重事件則是輸了一些抗體或是生理反應調 節物的血，他們活化了附在內皮細胞的嗜中性 白血球導致內皮損傷、肺血管通透性增加、微 血管的滲漏至肺泡導致肺積水6。
閥 值 的 概 念： 是 指 有 個 特 定 的 閥 值 必 須 要 越 過 才 會 導 致TRALI 的發生，從很多的臨 床研究及動物的模組裡顯示了一些特定的因素 會使得發生ALI 的閥值下降，體內很多種的狀 況也會明顯的改變TRALI 的敏感度18,19。輕微 的TRALI 它所需的閥值會較低，反之嚴重的 TRALI（例如需要使用呼吸器）的閥值就會較 高。病人本身的因素和輸血的內容物這兩種力 道的加總來決定是否越過閥值，例如說：若病 人本身的狀況較多，則就不需要太多的輸血因 素就會發生TRALI，反之若病人是較健康的，
則就需要有個更強烈會引起TRALI 的輸血因子 才能越過閥值。另外敗血症、大量輸血、末期 肝病、酗酒、血液的惡性腫瘤、緊急的冠狀動 脈繞道手術、病人的年紀和呼吸器的使用這些
都是屬於病人本身的危險因子。
流行病學
真正的發生率仍然是個可疑的未知數，而 這 原 因 和TRALI 症候群如何被定義，醫師對 TRALI 的 認 知 與 否， 以 及 有 些 TRALI 病 例 的 病情輕微不需治療而導致根本沒被列入診斷有 關，實際上發生的病例數目應是大幅地被低估 了10,14。用National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) Working Group on TRALI 的 定 義 來 認 定TRALI 的病例 ( 表一 )42。而依照這個診斷準 則統計顯示輸1000 to 2400 units 的血會發生一個 TRALI 的病例。發生的機率為0.04到0.1 %，這 和先前所觀察到的相符6,38,43,44。
危險因子
並沒有真正明顯的危險因子被確認出來。
在年紀方面，病人從9天到73歲都有被報導過，
男女比例大致相同11。含有高血漿的血液製品，
例如FFP 或血小板是比較會引起 TRALI 的45。 我們對於TRALI 病人本身相關的因素仍然 所知有限。若被輸血者最近有開刀、有用細胞 激 素(cytokine) 的治療46、 血 小 板 缺 少16、 大 量 輸血、血液的惡性腫瘤、開過冠狀動脈繞道手 術、感染敗血症47、末期肝病、使用呼吸器，以 及酗酒都被認為會增加TRALI 的機會5,8,9,15,48。 然而因為臨床上種種的限制，所以還是很難完 全認定TRALI 和這些危險因素的關聯18。
而捐血者本身的危險因子包涵，女性的血 漿、血漿的數量、懷孕的次數、人類白血球抗 原的抗體、抗顆粒球抗體和溶血卵磷脂19。在一 個腹主動脈瘤術後發生ALI 的研究中發現，只 輸男性的FFP 發生 ALI 的機會少49。美國血庫協 會建議美國的血液提供單位採取相同的行動來 降低發生TRALI 的危險性50。
若輸的血液製品被放置較久，這些血液製 品會有比較多的發炎前驅物質，而可能導致發 生TRALI 的機會變多5,11,15,38,41,51,52。 數 年 來FDA 對於紅血球的使用期限為42天，然而有一些的 研究顯示雖然在這期限內，放置較久的血液製 品對於外傷、開心手術、和重症的病人仍有較
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多的併發症和死亡率52-55。然而並不是所有的研 究都支持這樣的假說56,57。一篇回顧24篇研究的 文章顯示，目前仍無法決定病人的預後和血液 製品被放置時間的關係40,41,58。在動物實驗的研 究裡，一個老鼠動物實驗顯示，輸放置較久的 濃縮紅血球會有較低的存活率以及較高的肺部 的蛋白質滲漏59。另一個實驗中顯示健康的老鼠 若輸放置較久的紅血球會引起輕微的肺部發炎 但不會引起凝血功能障礙，而另外一組先前給 予脂多醣的老鼠身上，則會引起凝血功能障礙 而導致肺部的損傷。無論是老鼠或人類的，放 置較久的紅血球的上清液都沒有溶血卵磷脂的 發現60。放置較久的紅血球所造成的傷害是因 為凝血功能障礙，而這可被洗滌來避免。一些 從紅血球溶解的介質和紅血球引起的TRALI 有 關，所以也觀察到了輸了28,000單位的洗滌紅 血球並沒有引起TRALI 的情況61。所以說，經洗 滌後的老舊紅血球也許就可以降低輸血後產生 發炎的併發症了60。也有一些證據顯示，老化的 紅血球細胞膜的改變可能會引起TRALI，洗滌 後的紅血球仍會造成肺部微血管通透性增加62。
在血小板方面來說，它是很常發生TRALI 的血液製品，然而病人本身的血小板在發生肺 部傷害的反應上扮演了很重要的角色。血小板 所引起的機轉可能有幾個方向，例如血小板中 的 血 漿 可 能 含 有 抗 體、 溶 解 的 介 質 可 能 在 血 小 板 的 儲 存 時 聚 集 以 及 血 小 板 自 己 可 能 在 儲 存 時 改 變 了18。CD40 ligand (CD40L) 和 soluble (sCD40L) forms 也被認為和血小板輸血後造成 的TRALI 有關，另外沒有足夠的證據顯示血小 板的儲存時間和TRALI 的發生有關18。血小板 血漿減量在減低TRALI 的效果的報告正被期待 著，這也有助於瞭解TRALI 的病理機轉19。
在親人輸血方面，一個回溯性的病例對照 研究中，發現施行脊椎手術的小兒科的病人，
若輸予母親的血液，發生TRALI 的風險性會較 高。另外這個研究也發現TRALI 通常都被低估 的63。
另外TRALI 的危險因子中，並不和輸血漿 的量或抗白血球抗體(anti-leukocyte antibody) 的 效價有關。理論上來說，較沒有白血球的產品
風險應該是會較低，但是沒有任何製品被認為 真的完全沒有風險3,7,8,38,64,65。
診斷
不管是輸什麼成份的血液製品，之後六小 時以內所發生的喘、低血氧及肺部雙側浸潤，
皆應考慮是否可能為TRALI。在此之外，我們 需要排除其他的鑑別診斷如急性輸血所造成的 血液循環水分過多、輸血的溶血性反應，或患 有A 型免疫球蛋白缺少症 (IgA deficiency)，而接 受了含有IgA 的血所導致的過敏反應5。TRALI 和transfusion associated circulatory overload (TACO) 之 間 的 鑑 別 診 斷 有 時 是 很 困 難 的 ( 圖
五)66,67。 支 持TACO 的 診 斷 為 理 學 檢 查 上 發
現有容積的過度給予（就像頸靜脈壓力jugular venous pressure 升高），喘發生的時候收縮壓提 高，胸部X 光看來有較寬的肺門，BNP (B-type natriuretic peptide) 也會在輸血後短暫的升高。反 之若沒有這些現象，則TRALI 所導致的非心因 性肺水腫則更需要被懷疑68-70。當發生TRALI 時 醫生應告知血庫，若發現捐的血或受血本身有 顆粒球、白血球凝集素或淋巴細胞毒素的抗體 (granulocyte,leukoagglutinating, lympho-cytotoxic antibodies) 則強烈懷疑是 TRALI，所以針對所 捐的血液製品應作HLA Class I、HLA Class II、
HNA 抗體的檢測，而對於病人本身則是驗其 HLA Class I 和 HLA Class II 的抗原5,23。 另 外 像 C3或 C5a 在 TRALI 症 狀 發 生 後 的12到36小 時 會下降，爾後的4到7天會明顯的升高。然而，
因 為 針 對TRALI 的這些實驗室檢測並不是很 理想的，所以這些分析並不能把診斷排除。因 此，TRALI 的診斷是要靠一個診斷準則來確診 的5,42，如表一、表二。
治療
治療TRALI 的精神簡單來說就是支持性療 法， 呼 吸 器 的 設 定 準 則 就 像ARDS 的一樣5， 給予足夠的呼氣末期壓力以維持肺泡不至於塌 陷，低的潮氣容積(6ml/kg)，在允許的狀況下 可容許PaCO2的上升，以及儘可能的下降氧氣 灌流濃度FiO2至安全的50% 以下。體外心肺循
圖五：TRALI 的鑑別診斷流程圖。
BNP : B type natriuretic peptide TACO : transfusion-associated circulatory overload.
8
圖 5 : TRALI 的鑑別診斷流程圖
BNP : B type natriuretic peptide TACO : transfusion-associated circulatory overload
治療
治療 TRALI 的精神簡單來說就是支持性 療法，呼吸器的設定準則就像 ARDS 的一樣
7，給予足夠的呼氣末期壓力以維持肺泡不至 於塌陷，低的潮氣容積(6ml/kg)，在允許的狀 況下可容許 PaCO2 的上升，以及儘可能的下 降氧氣灌流濃度 FiO2 至安全的 50％以下。體 外心肺循環機(ECMO)也有被用在做完冠狀動 脈繞道手術(CABG)後嚴重的 TRALI 患者72。 臨床上我們可以嘗試給予一些利尿劑，特別
是在分不清楚 TRALI 或 TACO 的時候，其後 續臨床上的反應也可以幫我們鑑別診斷，若 狀況改善不多則較像是 TRALI，當然，若有 低血壓的病人則要謹慎給予利尿劑，甚至需 要給予適當的輸液以維持足夠的心輸出量並 達到足夠的尿液輸出73。在藥物的使用方面，
有些人提倡要用靜脈注射的類固醇，很多的 病人也經驗性的被用著74,75，效果可能和類固 醇可以減低補體所誘發顆粒球的活性、聚集 和去顆粒化有關，然而類固醇的效果還沒在 前瞻性的研究中證實它的效果，尤其它似乎 肺動脈楔形壓力>18 mm Hg
BNP>250 或輸血前後 BNP 比值>1.5 利尿劑脫水後胸部 X 光會改善
心電圖、症狀或 心臟酵素有心臟 缺血的證據
缺血性心臟
1. 新發生的低血氧：動脈血氧分壓除以氧氣給予 濃度小於 300(PaO2/FiO2<300)或者動脈血氧飽 合濃度在環境空氣中小於 90%
2. 胸部 X 光片呈現兩側的浸潤 3. 症狀開始在輸血後的 6 個小時內
靜水壓增加肺水腫
肺動脈楔形壓力<18 mm Hg
BNP<250 或輸血前後 BNP 比值<1.5 利尿劑脫水後胸部 X 光不會改善
有輸液過度給予 的證據
有其他明顯引起 急性肺損傷的證 據，如敗血症
沒有明確的證據 或事項
TACO 急性肺損傷 TRALI
通透性增加肺水腫 環機(ECMO) 也有被用在做完冠狀動脈繞道手
術(CABG) 後嚴重的 TRALI 患者71。臨床上我們 可以嘗試給予一些利尿劑，特別是在分不清楚 TRALI 或 TACO 的時候，其後續臨床上的反應 也可以幫我們鑑別診斷，若狀況改善不多則較 像是TRALI，當然，若有低血壓的病人則要謹 慎給予利尿劑，甚至需要給予適當的輸液以維 持足夠的心輸出量並達到足夠的尿液輸出72。在 藥物的使用方面，有些人提倡要用靜脈注射的
類固醇73,74，效果可能和類固醇可以減低補體所
誘發顆粒球的活性、聚集和去顆粒化有關，然 而並沒有前瞻性的研究證實它的效果，尤其它 似乎和恢復的迅速與否並沒有關係性，且大部 分來說，TRALI 都可以自己復原的很不錯，因 此目前為止尚不建議常規使用類固醇。
輸血之相關事宜與預防
有發生過TRALI 的人（被輸血者）不應該 再輸其關聯贈血者含有血漿成份的血液製品，
因其後發生TRALI 的機率會增加，而若輸其他 人 的 血 液 製 品 則 並 沒 有 會 增 加 發 生TRALI 的 機會，所以並不會限制其後的輸血，但這些議 題文獻上所呈現的經驗仍有限73,75。也有人使 用 沒 有 顆 粒 球 特 異 性 抗 體(HLA Class I and II antibodies) 的血漿。這些製品有可能降低使用新 鮮 的 冷 凍 血 漿FFP (fresh frozen plasma) 而發生 TRALI 的風險76。有一篇報導顯示一個多產婦的 捐血者，她之前已捐了290次的血。而在可查紀 錄的36個病人中，有7個發生輕微或中度的反 應，而有8個是嚴重的反應。明顯的顯示了所輸
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的血較會引起TRALI10。有好幾個輸血的處置方 針被提出來降低TRALI 的發生機率11,17,77-79。例 如，只輸男性的新鮮冷凍血漿，或針對先前有 懷孕過的作HLA antibodies 的檢測80。有個美國 紅十字會所監控的研究顯示，從2003到2005年 一共有550個輸血來自於女性而發生 TRALI，
其中嚴重的有71% 是白血球抗體陽性的捐血者 (WBC antibody-positive)17。 另 一 方 面 有 一 篇 文 章指出逐漸增加的血漿輸血和30天的死亡率有 關，可是接受女性捐血者的有較少的肺部功能 傷害和較少不好的預後。此篇回溯性的研究不 能支持也不能否決“排除使用女性捐血者血漿 的政策”來降低嚴重的輸血相關性肺部傷害45。 不使用女性的新鮮冷凍血漿，已經在數個國家 和實驗中被認為會降低TRALI 的發生6。目前可 知的是，使用減除白血球血品已成國際趨勢( 表 四)，英國於2004 年前開始衹將男性血漿輸給 病患，而女性血漿則用來製造其他血液製品，
自從1996年英國開始不使用女性的 fresh-frozen plasma 之後，TRALI 的病例就大幅下降6。美國 血 庫 學 會AABB（American Assocation of Blood Banks）在2006年11月3日建議女性捐血者的血 漿用在其他血液製劑上，所以供應全美血液需 求量1/2的紅十字會，實施血漿輸血只使用男性 血液，另外1/2血液來源的血庫也表示會跟進。
但 這 數 據 是 否 足 以 讓 我 們 來 限 制 輸 血 的 方 式 呢？因為很多的措施會限制了血液的取得，甚 而出現血荒81,82。
結論
臨床上，發生兩側肺部浸潤影像的病例是 非常多的，第一線的醫師一開始往往是不會去 懷疑TRALI。這或許是因為很多的臨床工作者 並不十分認識TRALI 的體徵和症狀，加上沒有
一個簡單而容易確診的工具來診斷TRALI，況 且就算是懷疑了也很難去證明它，因此在實際 的狀況下，TRALI 的病例是嚴重被低估的6，也 導致很難更進一步的去研究它44。然而TRALI 卻又是輸血最常見致死的原因，是故，臨床醫 師在面對急性肺損傷的時候，早一點把TRALI 列入可能的鑑別診斷之一是很重要的。
美 國 食 品 及 藥 品 管 理 局 的 資 料 顯 示，
TRALI 仍是一常見的輸血死亡原因，但其死 亡數目已經因血漿的減量而減少了，而只輸男 性 的 新 鮮 冷 凍 血 漿 也 會 降 低 發 生TRALI 的機 會83。但容易被忽略的是，輸血的決策與過程 是否謹慎，不必要的輸血是可以減少很多不必 要的併發症43。研究顯示外傷的病人中，輸濃 厚紅血球的量和感染的發生是有關的，多重分 析也更進一步顯示，它是一個獨立的因子84。 嚴重的病人在輸血後，發生肺損傷是很常見的 (8%-10%)，而這和不好的預後有關85。
再來血小板在參與TRALI 過程的角色以及 相關特殊藥物治療的潛在性，成為了TRALI 新 的臨床研究方向19。以上這些都是將來可以更加 注意的方向。
而我們台灣，發生TRALI 的機率是否不多 呢？還是嚴重地被低估了？是否要限制輸血的 來源？例如只輸男性的新鮮冷凍血漿，亦或需 要對風險性較高的血液製品做篩檢，以降低發 生TRALI 的危機？將是值得我們深思及探討的 議題。
參考文獻
1. Fatalities reported to FDA following blood collection and transfusion. U.S Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research. http://www.fda.gov/
downloads/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/
ReportaProblem/TransfusionDonationFatalities/
UCM205620.pdf.
2. Barnard RD. Indiscriminate transfusion: A critique of case reports illustrating hypersensitivity reactions. NY State J Med 1951; 51: 2399-402.
3. Silliman CC, Ambruso DR, Boshkov LK. Transfusion- related acute lung injury. Blood 2005; 105:2266.
4. Popovsky MA, Abel MD, Moore SB. Transfusion-related acute lung injury associated with passive transfer of anti-leukocyte antibodies. Am Rev Respir Dis 1983; 128:
185-9.
表四：施行減除白血球血品之國家 1. 澳大利亞1996年起
2. 愛爾蘭、法國1998年四月起 3. 英國1998年七月起
4. 美國1998年九月起
5. 葡萄牙、馬爾他（Malta）、瑞士、挪威自1999年起 6. 日本1999年六月起
7. 加拿大1999年七月起
5. Kleinman S, Caulfield T, Chan P, et al. Toward an understanding of transfusion-related acute lung injury:
statement of a consensus panel. Transfusion 2004; 44: 1774.
6. Triulzi DJ. Transfusion-related acute lung Injury: Current Concepts for the Clinician. Anesth Analg, 108: 770Y776, 2009.
7. Suassuna JH, da Costa MA, Faria RA, Melichar AC.
Noncardiogenic pulmonary edema triggered by intravenous immunoglobulin in cancer-associated thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome.
Nephron 1997; 77: 368.
8. Rizk A, Gorson KC, Kenney L, Weinstein R. Transfusion- related acute lung injury after the infusion of IVIG.
Transfusion 2001; 41:264.
9. Sachs UJ, Bux J. TRALI after the transfusion of cross- match-positive granulocytes. Transfusion 2003; 43:1683.
10. Kopko PM, Marshall CS, MacKenzie MR, et al. Transfusion- related acute lung injury: report of a clinical look-back investigation. JAMA 2002; 287: 1968.
11. Chapman CE, Stainsby D, Jones H, et al. Ten years of hemovigilance reports of transfusion-related acute lung injury in the United Kingdom and the impact of preferential use of male donor plasma. Transfusion 2009; 49: 440.
12. Bux J, Sachs UJ. The pathogenesis of transfusion-related acute lung injury (TRALI). Br J Haematol 2007; 136: 788.
13. Popovsky MA, Moore SB. Diagnostic and pathogenetic considerations in transfusion-related acute lung injury.
Transfusion 1985; 25: 573.
14. Wallis JP. Transfusion-related acute lung injury (TRALI) under-diagnosed and under- reported. Br J Anaesth 2003; 90:
573.
15. Holness L, Knippen MA, Simmons L, Lachenbruch PA.
Fatalities caused by TRALI. Transfus Med Rev 2004; 18:
184.
16. Gajic O, Rana R, Mendez JL, et al. Acute lung injury after blood transfusion in mechanically ventilated patients.
Transfusion 2004; 44: 1468.
17. Eder AF, Herron R, Strupp A, et al. Transfusion-related acute lung injury surveillance (2003-2005) and the potential impact of the selective use of plasma from male donors in the American Red Cross. Transfusion 2007; 47: 599.
18. Sachs UJ. Recent insights into the mechanism of transfusion- related acute lung injury. Current Opinion in Hematology 2011; 18: 436-42.
19. Looney MR, Gilliss BM, Matthay MA. Pathophysiology of transfusion-related acute lung injury. Current Opinion in Hematology 2010; 17: 418-23.
20. Kopko PM, Paglieroni TG, Popovsky MA, et al. TRALI:
correlation of antigen-antibody and monocyte activation in donor-recipient pairs. Transfusion 2003; 43: 177.
21. Reil A, Keller-Stanislawski B, Gü nay S, Bux J. Specificities of leucocyte alloantibodies in transfusion-related acute lung injury and results of leucocyte antibody screening of blood donors. Vox Sang 2008; 95: 313-7.
22. Middelburg RA, Porcelijn L, Lardy N, et al. Prevalence of leucocyte antibodies in the Dutch donor population. Vox Sang 2011; 100: 327-35.
23. Kopko PM, Popovsky MA, MacKenzie MR, Paglieroni TG.
HLA class II antibodies in transfusion-related acute lung injury. Transfusion 2001; 41: 1244.
24. Varela M, Mas A, Nogues N, et al. TRALI associated with HLA class II antibodies. Transfusion 2002; 42: 1102.
25. Sachs UJ, Hattar K, Weissmann N, et al. Antibody-induced neutrophil activation as a trigger for transfusion-related acute lung injury in an ex vivo rat lung model. Blood 2006; 107:
1217.
26. Seeger W, Schneider U, Kreusler B, et al. Reproduction of transfusion-related acute lung injury in an ex vivo lung model. Blood 1990; 76: 1438.
27. Looney MR, Su X, Van Ziffle JA, et al. Neutrophils and their Fc gamma receptors are essential in a mouse model of transfusion-related acute lung injury. J Clin Invest 2006; 116:
1615-23.
28. Sachs UJ, Wasel W, Bayat B, et al. Mechanism of transfusion- related acute lung injury induced by HLA class II antibodies.
Blood 2011; 117: 669-77.
29. Silliman CC, Voelkel NF, Allard JD, et al. Plasma and lipids from stored packed red blood cells cause acute lung injury in an animal model. J Clin Invest 1998; 101: 1458-67.
30. Davoren A, Curtis BR, Shulman IA, et al. TRALI due to granulocyte-agglutinating human neutrophil antigen-3a (5b) alloantibodies in donor plasma: a report of 2 fatalities.
Transfusion 2003; 43: 641.
31. Palfi M, Berg S, Ernerudh J, Berlin G. A randomized controlled trial of transfusion-related acute lung injury:
is plasma from multiparous blood donors dangerous.
Transfusion 2001; 41: 317.
32. Middelburg RA, Van Stein D, Zupanska B, et al. Female donors and transfusion-related acute lung injury: a case-referent study from the International TRALI Unisex Research Group. Transfusion 2010; 50: 2447-54.
33. Eastlund DT, McGrath PC, Burkart P. Platelet transfusion reaction associated with interdonor HLA incompatibility.
Vox Sang 1988; 55: 157.
34. Andrews AT, Zmijewski CM, Bowman HS, Reihart JK.
Transfusion reaction with pulmonary infiltration associated with HL-A-specific leukocyte antibodies. Am J Clin Pathol 1976; 66: 483.
35. Hashimoto S, Nakajima F, Kamada H, et al. Relationship of donor HLA antibody strength to the development of transfusion-related acute lung injury. Transfusion 2010; 50:
2582-91.
36. Wallis JP. Transfusion-related acute lung injury (TRALI) under-diagnosed and under- reported. Br J Anaesth 2003; 90:
573.
37. Toy P, Hollis-Perry KM, Jun J, et al. Recipients of blood from a donor with multiple HLA antibodies: a lookback study of transfusion-related acute lung injury. Transfusion 2004; 44: 1683-8.
38. Silliman CC, Boshkov LK, Mehdizadehkashi Z, Elzi DJ.
Transfusion-related acute lung injury: epidemiology and a prospective analysis of etiologic factors. Blood 2003; 101:
454.
39. Curtis BR, McFarland JG. Mechanisms of transfusion-
147-158-1054蕭建隆C.indd 155 2012/7/10 下午 02:12:38
related acute lung injury (TRALI): anti-leukocyte antibodies.
Crit Care Med 2006; 34:S118.
40. Silliman CC, Paterson AJ, Dickey WO, et al. The association of biologically active lipids with the development of transfusion-related acute lung injury: A retrospective study.
Transfusion 1997; 37: 719.
41. Shander A, Javidroozi M. A Reductionistic Approach to Aged Blood. Anesthesiology 2010; 113: 1-3.
42. Toy P, Popovsky MA, Abraham E, et al. Transfusion-related acute lung injury: definition and review. Crit Care Med 2005;
33: 721.
43. Popovsky MA, Toy P, Looney MR. The spectrum of pulmonary transfusion reactions. In: Kleinman S, Popovsky MA, eds. TRALI: Mechanisms, Management, and Prevention. Bethesda, MD: AABB Press; 2008: 1-12.
44. Kleinman S, Gajic O, Nunes E. American Association of Blood Banks Transfusion-Related Acute Lung Injury Task Force. Promoting recognition and prevention of transfusion- related acute lung injury. Crit Care Nurse 2007; 27: 49-53.
45. Welsby IJ, Troughton M, Phillips-Bute, et al. The relationship of plasma transfusion from female and male donors with outcome after cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2010; 140: 1353-60.
46. Mangalmurti NS, Xiong Z, Hulver M, et al. Loss of red cell chemokine scavenging promotes transfusion-related lung inflammation. Blood 2009; 113:1158.
47. George JD, Lini Z, Douglas ML. Transfusion risks and transfusion-related pro-inflammatory responses. Hematol Oncol Clin N Am 2007; 21: 147-61.
48. Benson AB, Austin GL, Berg M, et al. Transfusion- related acute lung injury in ICU patients admitted with gastrointestinal bleeding. Intensive Care Med 2010; 36:
1710-7.
49. Wright SE, Snowden CP, Athey SC, et al. Acute lung injury after ruptured abdominal aortic aneurysm repair: the effect of excluding donations from females from the production of fresh frozen plasma. Crit Care Med 2008; 36: 1796-802.
50. Strong DM, Lipton KS. American Association of Blood Banks Association Bulletin #06-07. Available online at:
http://www.nibb.org/pdf/ab06-07.pdf. Accessed April 20, 2010.
51. Zallen G, Offner PJ, Moore EE, et al. Age of transfused blood is an independent risk factor for postinjury multiple organ failure. Am J Surg 1999; 178:570.
52. Koch CG, Li L, Sessler DI, et al. Duration of red-cell storage and complications after cardiac surgery. N Engl J Med 2008;
358: 1229.
53. Spinella PC, Carroll CL, Staff I, et al. Holcomb JB: Duration of red blood cell storage is associated with increased incidence of deep vein and in hospital mortality in patients with traumatic injuries. Crit Care 2009; 13: R151.
54. Weinberg JA, McGwin G Jr, Marques MB, et al. Transfusions in the less severely injured: Does age of transfused blood affect outcomes? J Trauma 2008; 65: 794-8.
55. Leal-Noval SR, Muñoz-Gómez M, Arellano-Orden V, et al.
Impact of age of transfused blood on cerebral oxygenation in male patients with severe traumatic brain injury. Crit Care
Med 2008; 36:1290-6.
56. Yap CH, Lau L, Krishnaswamy M, Gaskell M, Yii M. Age of transfused red cells and early outcomes after cardiac surgery.
Ann Thorac Surg 2008; 86:554-9.
57. Vamvakas EC. Meta-analysis of clinical studies of the purported deleterious effects of 'old' (versus 'fresh') red blood cells: are we at equipoise? Transfusion 2010; 50:600-10.
58. Lelubre C, Piagnerelli M, Vincent JL. Association between duration of storage of transfused red blood cells and morbidity and mortality in adult patients: Myth or reality?
Transfusion 2009; 49: 1384-94.
59. Nicholson SE, Johnson RA, Craig T, et al. Transfusion-related acute lung injury in a rat model of trauma-hemorrhage.
J Trauma 2011; 70: 466-71.
60. Vlaar APJ, Hofstra JJ, Levi M, et al. Supernatant of aged erythrocytes causes lung inflammation and coagulopathy in a "two hit" in vivo syngeneic transfusion model.
Anesthesiology 2010; 113: 92-103.
61. Blumberg N, Heal JM, Gettings KF, et al. An association between decreased cardiopulmonary complications (transfusion-related acute lung injury and transfusion- associated circulatory overload) and implementation of universal leukoreduction of blood transfusions. Transfusion 2010; 50: 2738-44.
62. Mangalmurti NS, Xiong Z, Hulver M, et al. Loss of red cell chemokine scavenging promotes transfusion-related lung inflammation. Blood 2009; 113: 1158-66.
63. Dunbar N, Cooke M, Diab M, Toy P. Transfusion-related acute lung injury after transfusion of maternal blood a case-control study. Spine 2010; 35: E1322-7.
64. Silliman CC, Voelkel NF, Allard JD, et al. Plasma and lipids from stored packed red blood cells cause acute lung injury in an animal model. J Clin Invest 1998; 101:1458.
65. Silliman CC, Curtis BR, Kopko PM, et al. Donor antibodies to HNA-3a implicated in TRALI reactions prime neutrophils and cause PMN-mediated damage to human pulmonary microvascular endothelial cells in a two-event in vitro model.
Blood 2007; 109: 1752.
66. Li G, Daniels CE, Kojicic M, et al. The accuracy of natriuretic peptides (brain natriuretic peptide and N-terminal pro-brain natriuretic) in the differentiation between transfusion-related acute lung injury and transfusion-related circulatory overload in the critically ill. Transfusion 2009; 49: 13.
67. Gajic O, Gropper MA, Hubmayr RD. Pulmonary edema after transfusion: how to differentiate transfusion-associated circulatory overload from transfusion-related acute lung injury. Crit Care Med 2006; 34(suppl 5): S109-S3.
68. Popovsky MA. Transfusion-associated circulatory overload:
the plot thickens. Transfusion 2009; 49: 2.
69. Zhou L, Giacherio D, Cooling L, Davenport RD. Use of B-natriuretic peptide as a diagnostic marker in the differential diagnosis of transfusion-associated circulatory overload.
Transfusion 2005; 45:1056.
70. Tobian AA, Sokoll LJ, Tisch DJ, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide is a useful diagnostic marker for transfusion- associated circulatory overload. Transfusion 2008; 48: 1143.
