藥品臨床試驗計畫 -技術性文件指引

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藥品臨床試驗計畫 -技術性文件指引

行政院衛生福利部食品藥物管理署中華民國一Ｏ四年十月

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藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引 目錄

前言 ... - 1 -

第壹章試驗中新藥申請臨床試驗須檢送資料 ... - 2 -

第貳章主持人手冊 ... - 3 -

第參章化學、製造與管制 ... - 4 -

一、臨床試驗 Phase I ... - 5 -

二、臨床試驗 Phase II ... - 12 -

三、臨床試驗 Phase III／樞紐試驗 ... - 19 -

第肆章非臨床藥理學、藥動學與毒理學 ... - 27 -

一、藥理學 ... - 27 -

二、藥動學 ... - 30 -

三、毒理學 ... - 34 -

四、符合法規之聲明 ... - 41 -

五、提供藥毒理資料時應注意事項 ... - 41 -

第伍章人體使用經驗（Effects in Human） ... - 43 -

一、摘要 ... - 43 -

二、臨床藥動學 ... - 44 -

三、安全性和療效 ... - 47 -

第陸章其他資料 ... - 48 -

參考文獻 ... - 50 - 附件：試驗中新藥申請臨床試驗須檢送之技術性文件查檢表

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前言

睽諸世界各醫藥先進國家，為確保上巿藥品之品質安全性及有效性，無不明文規定申請廠商應提供充分的資料，包括：化學、製造與管制、非臨床藥理、毒理、

藥動學以及人體臨床試驗等數據，確認該藥品之安全性及療效，提供醫療之用。

近年來，在政府大力推動生物技術產業的努力下，國內的藥品研發正蓬勃發展，

在鼓勵研發藥品之同時，必須確認試驗中新藥具有穩定的品質及管控，具備必要的基礎藥理、毒理試驗數據，以及合於法規之臨床安全性、療效及使用方法的評估。

藥品臨床試驗資料品質之良窳，除關係未來上市之可能性外，更重要的是要保障受試者和未來使用者的權益，須要有健全的藥品臨床試驗法規環境。為使藥品研發能循序漸進的發展，本署乃參考國際醫藥法規協和會（International Conference on Harmonization，ICH）基準及世界各醫藥先進國家有關試驗中新藥之規範，制訂本指引。

本指引適用對象為於一般化學醫藥品及基因工程藥品，本基準不適用於疫苗類藥品、免疫血清、人用血漿製劑、過敏原生物藥品、人類細胞治療產品、生物相似性藥品及未經純化之中草藥產品。若有特殊情況時，將依專業法則做適度調整。

本指引之目的，在說明申請臨床試驗所須送審的數據及技術性文件，期使藥品研發者在清楚、一致、透明化的基礎上，明瞭如何扼要地提供法規單位須要的數據或資訊，以支持其所申請的臨床試驗計畫。因藥品研發範疇甚廣，從全新的新成分藥品，到新複方、新適應症等，所須的技術性文件要求差異甚大，無法在此指引一一敘明，本指引僅代表中央主管機關目前對臨床試驗計畫之技術性文件之審查考量，

如果有任何符合法規之替代方法或科學證據，可依藥品特性，適時與藥品審查相關單位進行個案討論，使藥品研發過程更有效率。另外，中央主管機關亦保留額外要求技術性資料之權利。

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第壹章試驗中新藥申請臨床試驗須檢送資料

任何未獲主管機關同意上市之試驗中新藥，規劃進入人體臨床試驗時，申請人應於臨床試驗進行前向衛生福利部食品藥物管理署提出試驗中新藥臨床試驗申請，

經許可後方可執行。

提出 IND 申請，應檢具以下資料^*：

1. 案件類別表、案件基本資料表、藥商執照影本（申請者若為醫院，請附醫院證明。

申請者若為受託研究機構（CRO），請附受託研究機構執照及藥廠委託書）。

2. 人體試驗委員會同意臨床試驗證明書，或說明是否為平行送審案。

3. 若有國外上市證明或國外衛生主管機關或國外人體試驗委員會同意進行臨床試驗證明，一併檢附。

4. 藥品臨床試驗計畫內容摘要表、計畫書中文及英文摘要。

5. 臨床試驗計畫書，請依據藥品優良臨床試驗準則辦理，加註版本與日期，且須由試驗主持人簽章。

6. 受試者同意書，加註版本與日期，須由試驗主持人簽章。

7. 個案報告表（Case Report Form）。

8. 藥物不良反應通報表。

9. 試驗主持人與協同研究人員之資歷、著作及符合「人體試驗管理辦法」之相關訓練時數證明（須由試驗主持人簽章）。

10. 臨床試驗可能之傷害賠償及相關文件。

11. 藥品特性資料（藥品物化性質、毒藥理作用、藥動學等非臨床及臨床試驗資料）

或主持人手冊（Investigator brochure）。

12. 藥品化學、製造與管制（Chemistry, Manufacturing and Controls，CMC）資料。

13. 若使用病人自行填寫之評估量表，須檢附經確效（validated）之中文版量表。

14. 其他相關資料請依 102 年 01 月衛生福利部食品藥物管理署公告修訂之「藥品臨床試驗申請須知」規定檢送。

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第貳章主持人手冊

為使試驗主持人明瞭藥品之療效與風險，申請者應將藥品相關之資料匯集成冊

（主持人手冊，investigator’s brochure），提供給試驗主持人和參與臨床試驗的其他人員，使其能瞭解試驗藥物特性和試驗設計的合理性。手冊內容應包括下列各項，

各項目的內文會隨藥品研發進度逐漸增修，因此申請者應定時修訂主持人手冊，匯集試驗藥品的技術性文件。

主持人手冊內容：

1. 目錄。

2. 摘要：以下章結的摘要內容。

3. 簡介：簡單說明試驗藥品的化學名、主要作用成分的藥理分類、目前試驗中的治療領域和理由。

4. 藥品成分、配方、化學結構式。

5. 非臨床試驗/藥理學、藥動學與毒理學試驗：藥品在人體體外與動物的藥理、

毒理、藥動摘要說明。

6. 人體使用經驗：藥品用於人體的相關技術性文件，包含藥動、藥效、代謝、

劑量反應、安全性、療效或其他藥理作用資料。

7. 參考資料。

若研發適應症有多個領域且相關性不高（如癌症和自體免疫疾病），或是使用途徑不同導致不同的藥動藥效表現（如靜脈注射和關節內注射），建議以適應症分類，各自獨立說明。若不同適應症使用途徑相同，可只在臨床試驗章節時以適應症分類，說明臨床試驗的結果；若使用途徑不同且會有不同的藥動藥效表現，很可能 CMC 資料、藥毒理都須有另一套資料，因此建議另成一本主持人手冊較佳。

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第參章化學、製造與管制

前言

藥品研發的每一個階段，均應提供充分的化學、製造與管制（ Chemistry, Manufacturing and Controls，CMC）資料，使藥品之鑑別、品質、純度、效價及安定性有適切之保證，CMC 所須之資料隨著不同的研究階段、擬定的試驗期間、劑型等而有所不同。為確保受試者的安全，若 CMC 資料發現有安全性顧慮或資料不足以做安全性評估時，則應建議不予以執行。其中，安全性顧慮包含：

(1) 藥品未明示或掺雜不純成分製成；

(2) 藥品成分之化學結構顯示具有或極可能具有毒性；

(3) 藥品執行安定性試驗時，無法維持安定性；

(4) 藥品所含之不純物對受試者健康具潛在危害，或不純物有關資料不足以確定其對健康是否具威脅；

(5) 生物藥品之種源細胞庫或工作細胞庫欠缺外來汙染源或微生物管控；

(6) 藥品含有人類或動物來源物質，此物質有病毒或牛海綿狀腦病變（Bovine Spongiform Encephalopathy，BSE）感染之疑慮。

藥品之非臨床試驗研究係用於支持藥品臨床試驗之安全性，若臨床試驗使用之藥品批次與執行非臨床試驗之藥品批次於製造與管制上具差異性，則應討論這些差異是否影響藥品之安全性。若兩藥品批次於製造與管制上無差異亦應予指明。

一般而言，藥品成品（drug product）之組成或製程在臨床研究的進程中，因各種須求而有所改變，當這些改變可能影響藥品的安全性時，則應提供原料藥或/及成品改變前與改變後之相關資料，如批次分析資料，以說明改變前後之藥品的品質與安全具相當性。

下節說明申請臨床試驗時，化學、製造與管制部分須提供的內容與格式，當化學藥品與生物藥品具有不同原則或檢送內容時，則會分別描述；若無特別說明，則兩者的檢送內容與原則是相同的。

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一、臨床試驗 Phase I

1.1. 原料藥（Drug Substance）

1.1.1. 一般資料（General Information）

a. 命名

應提供原料藥之命名，如 INN、藥典名、化學名、公司或廠內代碼、其他非專利名稱，如各國慣用名稱、USAN、JAN、BAN、及 CAS 編碼。

b. 結構

化學藥品：

應提供原料藥之化學結構（包括立體結構）、分子式及分子量。

生物藥品：

應概述胺基酸序列、轉譯後修飾（如醣化）及分子量。

c. 一般性質化學藥品：

應提供原料藥之基本物理化學特性。

生物藥品：

應概述物理化學特性、生物活性及作用機轉。

1.1.2. 製造（Manufacture）

a. 製造廠

應提供製造廠所的名稱與地址。

b. 製程及製程管制之描述化學藥品：

簡述製造過程，應包含使用之起始物、試劑、溶劑及催化劑等。

生物藥品：

簡述製造過程，另應包含細胞來源、細胞的選殖過程、細胞庫的製備過程、製造的原物料、以及發酵與純化的方式皆須合適的陳述，並且須簡

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述安全相關的製程管制。

c. 物料管制化學藥品：

應提供起始物之結構、來源、規格及檢驗結果。

生物藥品：

細胞株／庫應予規範。另外，製造原物料若取自動物或人類來源，須有安全性評估與檢驗成績書；若取自反芻動物來源，則須提供動物產地與無海綿樣腦病變的聲明。

d. 關鍵步驟及中間體管制化學藥品：

此階段暫不須提供。

生物藥品：

應提供製程中對於外來汙染源的監測與管控。

e. 製程確效及/或評估化學藥品：

不須提供。

生物藥品：

應提供外來汙染源的移除與去活化的製程確效。

f. 製程開發

應提供相關資料，如製程依據或規格制定之合理性。製程及/或製造廠所於製程開發時若有顯著變更，應提供說明及討論。

1.1.3. 特徵及結構鑑定（Characterisation）

a. 結構解析及其他特徵

應提供原料藥之結構鑑定與圖譜解析。

b. 不純物

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化學藥品：

此階段不純物之化學結構尚可不必確定之，可使用代號表示，例如以相對滯留時間（relative retention time）表示。已知或未知之不純物應於原料藥規格中進行管制。

生物藥品：

應提供與安全性相關不純物的管控資料。

1.1.4. 原料藥管制（Control of Drug Substance）

a. 規格

應提供原料藥規格及暫定之允收標準（acceptance criteria）。

b. 分析方法

簡述原料藥規格之分析方法。

c. 分析方法確效化學藥品：

生物藥品：

應提供檢測安全相關的分析方法之確效數據。

d. 批次分析化學藥品：

應提供代表性批次之檢驗結果、分析數據（如 IR、HPLC）及臨床試驗批次之原料藥檢驗成績書（CoA）。

生物藥品：

應提供代表性批次之檢驗結果、分析數據（如 IR、HPLC）及臨床試驗批次之原料藥檢驗成績書（CoA），並另須提供非臨床試驗用批次與臨床試驗用批次的關聯性。

e. 規格合理性之依據

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應說明制定原料藥規格及暫定允收標準合理性之依據，不純物之規格訂定應提供毒理試驗資料支持。

1.1.5. 對照標準品或對照物質（Reference Standards or Materials）

1.1.6. 容器封蓋系統（Container Closure System）

一般不須提供，使用新容器封蓋系統者應說明包裝材質、規格、分析方法及檢驗成績書等。

1.1.7. 安定性（Stability）

a. 安定性概要及結論

簡述安定性試驗儲存條件、檢測項目、分析方法、檢測結果，並提出儲存條件與暫定之再驗期/架儲期。

b. 安定性試驗計畫書及承諾

應提供安定性試驗計畫書及承諾、預定執行之安定性試驗、儲存條件，

及用以監測試驗用藥安定性之測試方法。

c. 安定性試驗數據

應表列代表性批次之初期數據。

1.2. 成品（Drug Product）

1.2.1. 成品性狀及配方組成（Description and Composition of the Drug Product）

說明劑型，並列出單位劑量的配方組成，列明各成分在處方中的作用。

對於配方中使用，於製程中去除的溶劑亦應列出。

1.2.2. 藥劑開發/起源發現經過（Pharmaceutical Development）

應提供相關資料，如配方與製程等開發經過。若有顯著變更，應提供說明及討論。

a. 製造廠

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應提供製造場所的名稱與地址。

b. 批次配方

以表格的方式列出批次配方。

c. 製程及製程管制之描述

簡述並圖示製造流程，其中應包括製程步驟，各物料加入順序，無菌產品應含滅菌過程。必要時須提供製造管制標準書與批次製造紀錄。

d. 關鍵步驟及半製品管制化學藥品：

生物藥品：

若有安全相關的製程中管制則須提供。

e. 製程確效及/或評估不須提供。

1.2.4. 賦形劑管制（Control of Excipients）

賦形劑若為查驗登記審查準則所指十大醫藥先進國發行之藥典收載，且依藥典規格進行管制，不須提供詳細技術性文件，可僅提供說明；若使用新賦形劑，應提供新賦形劑之製程、檢驗規格、分析步驟及規格之合理性，此階段暫不須提供分析方法確效。

1.2.5. 成品管制（Control of Drug Product）

a. 規格

依劑型特性提供成品規格及暫定之允收標準。

b. 分析方法

提供所使用之檢測方法，如 HPLC 使用之分離管柱/沖提緩衝液。

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生物藥品：

d. 批次分析

提供測試結果、分析數據（如層析圖）與試驗用藥之檢驗成績書。

e. 不純物特徵及結構鑑定

此階段不純物之結構可為未知，可使用代號，如相對滯留時間（relative retention time）表示。已知或未知之不純物應於成品規格中進行管制。

f. 規格合理性之依據

應說明制定成品規格及暫定允收標準合理性之依據，不純物之規格訂定應提供毒理試驗資料支持。

應提供包裝材質、規格、分析方法及檢驗成績書等。

簡述安定性試驗儲存條件、檢測項目、分析方法、檢測結果，並提出儲存條件與暫定之架儲期。

應表列代表性批次之初期數據。

1.3. 安慰劑/對照藥/併用藥（Placebo/Active control/Concomitant drug）

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應提供安慰劑之製造廠、組成及檢驗成績書。

對照藥/併用藥若屬國內尚未上市，且未於國內其它已核准臨床試驗中使用，

應參照本指引檢送原料藥與成品之資料。若於藥品查驗登記審查準則所指之十大醫藥先進國家上市，則應提供藥品之上市證明、製造廠廠名廠址、組成及檢驗成績書。

1.4. 標籤（Labeling）

提供試驗用藥、安慰劑之標籤。

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二、臨床試驗 Phase II

支持 Phase II 臨床試驗階段之 CMC 資料應著重在更新 Phase I 臨床試驗階段的 CMC 資料，以及與 Phase II 臨床試驗安全性議題相關之追加資料。

若相較於 Phase I 臨床試驗之製造廠有任何增加、刪除或改變，均應予指明。如提出之臨床試驗計畫係由 Phase II 臨床試驗開始，則 CMC 安全性資料應含前一節所列 Phase I 臨床試驗應提供者，以及本章所要求的資料。

a. 命名

b. 結構

化學藥品：

生物藥品：

應提供原料藥之物理化學特性。

生物藥品：

a. 製造廠

應提供製造廠所的名稱與地址。

b. 製程及製程管制之描述

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化學藥品：

應提供合成路徑或製造流程圖，其中應包含起始物、中間體、試劑及原料藥之化學結構（包括立體結構），並指明使用之溶劑、關鍵步驟、製程管制、設備及操作條件。

生物藥品：

應提供或更新製造過程，包含細胞來源、細胞的選殖過程、細胞庫的製備過程、製造的原物料、以及發酵與純化的方式皆須合適的陳述，並且須簡述安全相關的製程管制。

應提供起始物之結構、來源、分析方法、規格及檢驗結果。

生物藥品：

細胞株／庫應予規範。另外，製造原物料若取自動物或人類來源，須有安全性評估與檢驗成績書；若取自反芻動物來源，則須提供動物產地與無海綿樣腦病變的聲明。

d. 關鍵步驟及中間體管制化學藥品：

應提供關鍵步驟與中間體之測試項目及允收標準。

生物藥品：

應提供關鍵步驟與中間體之測試項目及允收標準，並另應提供或更新製程中對外來汙染源的監測與管控。

不須提供。

生物藥品：

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應提供或更新外來汙染源的移除與去活化製程確效。

f. 製程開發

a. 結構解析及其他特徵

應提供結構鑑定、圖譜解析及其他物理性質（如多晶型）。

b. 不純物化學藥品：

此階段不純物之結構尚可以不必確定之，可使用代號表示，例如以相對滯留時間（relative retention time）表示。已知或未知之不純物應於原料藥規格中進行管制。

生物藥品：

應提供與安全性相關不純物的管控資料。

a. 規格

應提供原料藥規格及暫定之允收標準。

b. 分析方法

應提供原料藥規格之分析方法。

生物藥品：

d. 批次分析

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化學藥品：

生物藥品：

應說明制定原料藥規格合理性之依據。不純物之規格訂定應提供毒理試驗資料支持。

應註明係一級標準品或工作標準品。如係一級標準品者，應註明來源、

純度標定程序；如係工作標準品者，應註明來源、批號及標示含量（或效價）、檢驗規格、檢驗成績書、純度標定程序。

簡述原料藥之容器封蓋系統。

簡述安定性試驗檢測項目、分析方法、允收標準、儲存條件及預定之再驗期或架儲期。

應提供代表性批次之初期數據，及用於 Phase I 臨床試驗之原料藥安定

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性試驗結果。

a. 製造廠

b. 批次配方

針對無菌產品（如注射劑）或特殊劑型（如定量吸入劑、微脂粒包覆劑、

植入劑、微粒注射劑等），應提供關鍵步驟及半製品管制與暫定之允收標準，以確認製造過程經管制可符合預定範圍。

生物藥品：

應提供關鍵步驟及半製品管制與暫定之允收標準，另須提供與安全相關的製程中管制。

e. 製程確效及/或評估

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不須提供。

賦形劑依藥典規格進行管制，該藥典為查驗登記審查準則所指十大醫藥先進國所發行，可僅檢送檢驗規格依據之版次；若使用新賦形劑，應提供新賦形劑之製程、檢驗規格、分析步驟及規格之合理性，此階段暫不須提供分析方法確效。

a. 規格

b. 分析方法

生物藥品：

d. 批次分析

此階段不純物之化學結構尚可不確定之，可使用代號表示，例如以相對滯留時間（relative retention time）表示。已知或未知之不純物應於成品規格中進行管制。

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應說明包裝材質、規格、分析方法及檢驗成績書等。

應表列代表性批次之初期數據，並提供更新之 Phase I 臨床試驗安定性試驗結果。

提供試驗藥品(試驗用藥、安慰劑、對照藥及併用藥)之標籤。

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三、臨床試驗 Phase III／樞紐試驗

Phase III 臨床試驗階段之 CMC 資料應更新 Phase II 臨床試驗階段之 CMC 資料及 Phase III 臨床試驗階段之品質與安全性資料。

a. 命名

b. 結構

化學藥品：

生物藥品：

應提供原料藥之物理、化學、生物特性，例如中和當量、溶解度、分配係數、酸解離常數（pKa）、等電點（pI）、吸濕性、結晶結構、粒徑分布、表面積、熔點、沸點、比旋光度、立體化學等；若化合物具生物活性，應提供生物活性。

生物藥品：

a. 製造廠

應提供各製造廠，包括委託製造廠及所有涉及製造與檢驗之場所或設施之名稱、公司住址、廠址及責任範圍。

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b. 製程及製程管制之描述化學藥品：

應提供充分資料描述製程及製程管制。例如：

i) 合成過程之流程圖，應含起始物、中間體、試劑及原料藥之分子式、

重量及莫耳數、化學結構（包括立體結構），並指明操作條件及溶劑。

ii) 依步驟順序說明用於量產規模如原物料、溶劑、催化劑、試劑之用量及各步驟之產率或總產率範圍，並指明關鍵步驟、製程管制、設備及操作條件（如溫度、壓力、酸鹼值、時間）。

ii) 其他處理程序（如：重製與再製製程）須說明原因並提供與主製程相當之製程說明。

生物藥品：

應提供充分資料描述製程及製程管制。另應執行細胞培養時基因安定性之確效，藉此定出繼代的代數。

應列出使用於原料藥製造之各種物料（如原物料、起始物、溶劑、試劑、

催化劑），並提供各物料品質與管制之資料。若原物料、起始物、試劑或催化劑為動物來源，應提供海綿樣腦病變的風險評估報告。

生物藥品：

應列出使用於原料藥製造之各種物料，並提供各物料品質與管制之資料。

細胞株／庫應予規範。製造原物料若取自動物或人類來源，須有安全性評估與檢驗成績書；若取自反芻動物來源，則須提供動物產地與無海綿樣腦病變的聲明。

d. 關鍵步驟及中間體管制

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化學藥品：

應提供關鍵步驟之測試項目及允收標準，並以實驗數據證實其合理性。

應提供由製程中分離之中間體，其品質與管制之資料，包括完整之規格、

分析方法及允收標準。

生物藥品：

應於製程中進行安全性相關的監測與管控。

不須提供。

生物藥品：

應提供或更新外來汙染源的移除與去活化的製程確效。

f. 製程開發

a. 結構解析及其他特徵化學藥品：

應提供結構鑑定資料，包含紫外光光譜（UV）、紅外光光譜（IR）、

質譜（MS）、核磁共振譜（NMR）、元素分析、光學活性等，並依據合成路徑及光譜分析進行確認，其他如立體結構之鑑定、可能生成之異構物或多晶型等應予提供。原料藥具有多晶型（polymorph）時，應提供相關圖譜，例如 X 射線粉末繞射圖譜（XRD）、熱差掃描分析圖譜

（DSC）等。

生物藥品：

原料藥的特性敘述，例如胺基酸序列、胜肽圖、轉譯後修飾（如醣化、

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g-羧基化）和二級/及三級結構等的資料、等電點（pI）、分子量、吸光系數、轉譯後修飾、雙硫鍵數目與位置、作用標的、生物活性等。

b. 不純物化學藥品：

依據原料藥之來源與製程，應提供不純物資料。原料藥規格所訂定之已確認結構不純物（identified impurities），應執行結構鑑定。

生物藥品：

依據原料藥之來源與製程，應提供不純物資料。

a. 規格

應提供原料藥規格及暫定之允收標準。

b. 分析方法

應提供用以測試原料藥之分析方法及方法之依據（若適用）。

c. 分析方法確效

應提供測試原料藥之分析方法的確效資料，包含實驗數據等。依據分析方法確效作業指導手冊或 ICH Q2 執行分析方法確效。原料藥分析方法若依據藥典，可無須執行確效，應提供分析方法適用性報告。

d. 批次分析化學藥品：

生物藥品：

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應說明制定原料藥規格合理性之依據。不純物之規格訂定應提供毒理試驗資料支持。

純度標定程序；如係工作標準品者，應註明來源、批號及標示含量（或效價）、檢驗規格、檢驗成績書、純度標定程序。若一級標準品或工作標準品之合成路徑及純化步驟與原料藥不同，則應予指明。

詳述原料藥儲存及/或運送時使用之容器封蓋系統。

簡述安定性試驗檢測項目、分析方法、允收標準、儲存條件及預定之再驗期或架儲期。

應提供代表性批次之數據，及 Phase II 臨床試驗使用之原料藥安定性試驗結果。原料藥安定性試驗資料亦應包含批號、製造廠名稱與地址、製造日期等。為了解原料藥可能之降解產物與分析方法之適用性，應執行虐待試驗（stress testing），並提供試驗結果。

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a. 製造廠

b. 批次配方

所有劑型均應提供關鍵步驟及半製品管制與暫定之允收標準，以確認製造過程經管制可符合預定之範圍。

生物藥品：

應提供關鍵步驟及半製品管制與暫定之允收標準，另須提供與安全相關的製程中管制。

e. 製程確效及/或評估不須提供。

賦形劑依藥典規格進行管制，該藥典為查驗登記審查準則所指十大醫藥先進國所發行，可僅檢送檢驗規格依據之版次；若使用新賦形劑，應提供新賦形劑之製程、檢驗規格、分析步驟及規格之合理性，並提供分析

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方法確效。

a. 規格

b. 分析方法

c. 分析方法確效

應提供測試成品之分析方法的確效資料，包含實驗數據等。依據分析方法確效作業指導手冊或 ICH Q2 執行分析方法確效。

d. 批次分析

已確認結構不純物（identified impurities），應執行結構鑑定，且應於成品規格中進行管制。

應說明包裝材質、規格、分析方法及檢驗成績書等。

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應表列代表性批次之初期數據，並提供更新之 Phase II 臨床試驗安定性試驗結果。

提供試驗藥品(試驗用藥、安慰劑、對照藥及併用藥)之標籤。

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第肆章非臨床藥理學、藥動學與毒理學

試驗中新藥進入人體臨床試驗之前，皆須提供該藥品之療效及安全性資料，藉以評估該藥品於所擬臨床試驗之效益及風險，並於評估獲得該臨床試驗之預期療效大於風險的結論後，方可開始執行。必須提供的療效及安全性資料包括：（1）足以推衍出此試驗中新藥實際作用的非臨床試驗結果；（2）稍早的臨床試驗結果或在其他國家的藥品使用情況。非臨床試驗包括體外與活體內的藥理與毒理試驗，支持 IND 申請所須之動物和其他測試的種類、持續期間以及範圍，將依所擬臨床試驗的持續期間和性質而有所不同，針對化學藥品（附件三）、生物藥品（附件四）、抗癌藥品（附件五）的非臨床試驗要求也有所不同，相關試驗查檢表請見文後附件，審查標準將力求與國際法規（如 ICH）標準一致。藥品非臨床相關試驗執行方式可參考

「藥品非臨床試驗安全性規範」，安全性試驗（包括安全性藥理試驗和毒理試驗）

之執行應符合「非臨床試驗優良操作規範」（GLP）。

一、藥理學

藥理學包括描述試驗中新藥在動物的藥理作用和作用機轉。藥理試驗可分為三類：主要藥效試驗（Primary Pharmacodynamics），次要藥效試驗（Secondary Pharmacodynamics）以及安全藥理（Safety Pharmacology）試驗。每個藥品的藥效作用都不盡相同，因此這些實驗必須依各藥品的特性來作選擇與設計。

1.1 主要藥效學

主要藥效試驗是評估藥品的作用機轉與/或在預期治療標靶器官的藥理作用。可區分為體外和活體內藥理試驗：體外藥理試驗：如細胞株試驗、

酵素交互作用試驗、接受器特異性試驗（receptor specificity）、藥物交互作用試驗、前驅藥對活性分子作用比較（prodrug vs. active molecule effect）

試驗、平均抑制劑量/有效劑量（average of inhibitory dose/effective dose，

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ID50/ED50）、放射線標定/圖譜驗證（radio-labeling/ mapping）試驗、立體異構物比較試驗（comparative studies of stereoisomers）、原型藥對活性代謝物（parent vs. active metabolite）試驗。活體藥理試驗：如藥理/疾病動物模式試驗、劑量-反應(dose-response)試驗、治療指數（therapeutic index）

試驗、前驅藥對活性分子作用比較試驗、原型藥對活性代謝物試驗。

應將主要藥效學試驗予以總結和評估。儘可能將此藥品的藥理與同類其他藥品的現有數據（例如，選擇性、安全性、效價）進行相關比較。

1.2 次要藥效學

次要藥效試驗是評估藥品在非預期治療標靶（off-target effect）藥理作用與/或作用機轉（有時認為是一般藥理試驗的部份）。

一般而言，次藥效試驗的操作不須要遵循 GLP 操作。當如果沒有任何顧慮時（例如對於安全性藥理的指標或對此化學或治療類型沒有新的發現），

由化合物篩選過程中所獲得的次要藥效試驗結果可協助安全藥理的評估，

這些試驗無須再遵循 GLP 重覆操作。在某些情形下，次要藥效試驗的結果，

可作為人體潛在不良影響安全性評估的重要參考，這些試驗的操作通常須遵循 GLP 操作。

次要藥效學試驗應以器官系統作總結，並在適當情況下進行評估。

1.3 安全藥理學

申請人體臨床試驗時，應提供充足的安全藥理試驗資料，以評估該藥品對人體正常生理功能可能產生的非預期不良藥效。所謂的安全藥理試驗是指藥品於療效劑量範圍內或更高曝露量時，觀察並探討藥品對試驗動物生理功能所產生的不良反應；而 QT 節段延長則是安全藥理試驗之重要環節，其目的是確認藥品及其代謝物造成心室再極化時間延遲之風險，並確認藥品或其代謝物的濃度與心室再極化延遲程度之關聯性。安全藥理之體外試驗應能建立出藥物濃度-反應（concentration-response）關係，活體試

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驗則應確認不良藥效的劑量反應曲線圖及時程研究（時程研究包含：不良藥效之起始時間與持續期間），完整的安全藥理試驗應就試驗結果做出總結，並評估該藥品對人體潛在之風險。當次要藥效學試驗預測或評估對人體有潛在的不良影響時，可以協助安全性評估。在這種情況下，應連同安全藥理學試驗，考慮這些次要藥效學試驗的意義。

安全藥理學包括核心群試驗（core battery studies）和後續與附屬試驗：

核心群試驗研究測試物質對於重要生命機能影響的評估試驗，應包括：中樞神經系統、心臟血管系統、呼吸系統；當潛在的不良影響與人類安全有關時，必須進行適當的試驗以作探索，後續及附屬試驗在有關主要生命機能上，提供比核心群試驗更深度的了解或額外的知識，例如，腎臟/生殖泌尿系統、自律神經系統、腸胃系統及其他。詳細內容及試驗方法請參考「藥品非臨床試驗安全性規範」。

1.4 藥效相關之藥物交互作用（Pharmacodynamic Drug Interactions）

引起藥物間藥效交互作用的機轉有很多種，目前只能依試驗藥品特性逐案討論，當同時使用有相同作用標靶及類似藥效的藥品，應考量進行藥物間藥效交互作用研究。

如果有執行藥效交互作用試驗，應予以簡要總結。

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二、藥動學

以下有關藥動學試驗在藥品非臨床試驗中所建議執行之項目，乃針對非複合性藥品而言。對複合性藥品，除非有明顯可免除原因，否則應提供個別成分之相關數據。藥動學試驗所使用之動物品種應與藥理及毒理試驗所用之品種類似，如有不同應說明。試驗中新藥應以未來投藥途徑投予至少兩種以上哺乳類動物，其中應包含囓齒類與非囓齒類動物。

2.1 物質特性及分析方法

a. 物質特性

試驗藥品的物理及化學性質應詳細說明，產品之安定性亦應記載。若試驗藥品為消旋混合物，最好執行個別光學異構物的藥動學試驗。如果在試驗中有使用放射性藥品，應說明其所使用之同位素種類、標記位置、

純度及活性（specific activity），且應考慮標記位置對於藥品代謝之影響。

b. 分析方法

分析方法應完成確效試驗，包括：

(a) 專一性（Specificity）

分析方法應能清楚標示特定的分析物並顯示相關的成分。

(b) 線性（Linearity）

原則上，無論有無經過轉換（transformation），在分析的範圍內，

其分析反應（analytical response）vs. 濃度應呈線性關係，若由於特殊原因【例如使用免疫分析法（immunoassays）】以至於無法顯示線性關係，則應以適當函數（function）描寫其分析關係。此外，

亦應提供其相關係數（correlation coefficient），y 軸截距（y-intercept），

斜率（slope）和餘差平方和（residual sum of square）等資料。

(c) 分析範圍（Range）

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分析範圍應可以提供合理程度之線性、準確度（accuracy）及精密度（precision）。此外，其範圍亦應涵蓋欲測濃度之範圍。

(d) 最低檢測濃度（Detection Limit）與最低定量濃度（Quantitation Limit）

分析方法之靈敏度應以適當方式【例如訊號／雜訊比（signal to noise ratio）】評估。此外，在最低檢測濃度附近應重覆分析以確定其靈敏度。

(e) 分析確效（Validation）

同次（within-run）與異次（between-run）之準確度（accuracy）及精密度（precision）。包含至少三個濃度：Low QC（3 倍 LLOQ，

即 3 倍最低定量極限，lower limit of quantification）、Medium QC 及 High QC。（Quantification Concentration，QC，定量濃度）

(f) 檢體分析品管

包含至少三個濃度：Low QC（3 倍 LLOQ）、Medium QC 及 High QC，至少 N＝2。

回收率（Recovery）：與未經抽取之藥品溶液比較。分析物（analyte，

至少三個不同濃度：Low QC、Medium QC 及 High QC）及內部標準品（internal standard）均須測定回收率。

(g) 安定性

建議執行下列安定性相關試驗，冷凍與解凍安定性（freeze and thaw stability）、短期室溫安定性（short term room temperature stability）、

長期安定性（long term stability）、貯液安定性（stock solution stability）、分析期間安定性（post preparative stability），以確保標的物於分析過程之安定性。

(h) 系統適用性

分析所用之設備、操作步驟及樣品分析應執行整體的評估。

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2.2 吸收（Absorption）

a. 藥品濃度與時間關係（Drug Concentration vs. Time Course）

藥品在體液（如血液、血漿或血清）之濃度及時間關係應予定量測定。

藥動參數如最高血中濃度（ concentration at the maximum or peak concentration，Cmax），曲線下總面積（area under the curve，AUC）及到達最高濃度時間（time to peak concentration，T_max）應予計算。此外，

無論預期投予途徑為何，在可能的範圍內，應提供靜脈注射後之藥動參數。食物及性別可能造成吸收的不同，亦應進行評估。

b. 生體可用率（Bioavailability）

凡藥品經由非靜脈投予，應提供其絕對或相對生體可用率。

c. 劑量線性關係（Dose Linearity）

藥品之劑量線性關係應經由單一劑量（single dose）或重覆給藥（multiple dose）至穩定狀態（steady state），且至少兩種以上的劑量予以評估。

2.3 分佈（Distribution）

藥品及其代謝物在組織及器官的分佈應在單次（或重覆）投予下，可經由全身自體射線攝影術（whole body autoradiography）評估。但當發現試驗藥品在組織或器官中有高濃度、蓄積或毒性等情形時，則應執行重覆劑量下之組織分佈試驗，並評估其累積程度與血中濃度之關係。此外，藥品對於血腦障壁（blood brain barrier）、胎盤及乳汁之穿透與分佈亦應予以評估。血中蛋白質結合（protein binding）、紅血球（red blood cells）分佈等資料亦建議提供。

2.4 代謝（Metabolism）

除了半衰期的計算外，藥品的代謝途徑及其代謝物之活性應予以鑑定。

如果代謝物具有活性且可能對療效或安全性有貢獻時，則必須提供其藥動資料。此外，應確定是否有任何明顯參與試驗藥品代謝的酵素。試驗藥品

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是否具有酵素誘發/抑制（enzyme induction / inhibition）的作用亦應加以研究。必要時，疾病對於藥品代謝的影響應加以探討。

2.5 排泄（Excretion）

藥品及其主要代謝物的排泄途徑（如尿液、膽汁、糞便等）應予以定量化的研究。若試驗藥品主要經由膽汁排除，則須觀察試驗藥品及其代謝物是否經由腸肝循環再吸收。此外，藥品在每一個排泄途徑的清除率

（clearance）應予以計算。如果須要，疾病對於藥品排泄的影響（如尿液酸鹼值等）應加以探討。

2.6 藥動相關之藥物交互作用（Pharmacokinetic Drug Interaction）

任何可能的藥物交互作用關係應加以探討及研究。如果試驗藥品會影響其他藥品的代謝、排除或蛋白質結合率，或反之，則有可能產生藥物交互作用。

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三、毒理學

毒理試驗目的是測試藥品之毒性反應，例如，標靶器官、劑量或曝露反應關係、毒性之可恢復性等。其結果有助於決定人體臨床試驗的安全起始給藥劑量及臨床試驗的觀察檢驗參數。藥品上巿前的毒理試驗通常包括單一劑量與重覆劑量毒性（Single and Repeated-dose Toxicity）、毒理動力學（Toxicokinetics）、基因毒性（Genotoxicity）、致癌性（Carcinogenicity）、生殖與發育毒性（Reproductive and Development toxicity ）、局部耐受性（ Local Tolerance ）、免疫毒性

（Immunotoxicity）及光安全性（Photosafety）評估。

試驗中新藥應提供在動物和在體外試驗中所觀察到的毒理學影響之整合彙整。試驗項目取決於藥物性質和試驗階段，包括，一般毒性（急性、亞急性和慢毒性）試驗結果摘要、基因毒性測試分析、藥物對生殖和胚胎發育影響的試驗、

任何與藥物特定給藥模式或使用條件（例如，吸入、皮膚或眼毒性）相關的特殊毒性試驗、及旨在評估藥品毒性的各種附加試驗。若已有相關審查及上市資訊，

可檢送摘要彙整。

對於主要是以支持所擬臨床試驗安全性為目的之非臨床毒理學試驗，皆應提供相對應數據的完整表列，以便於詳細審查。對於須符合優良實驗室規範（GLP）

的非臨床試驗研究，皆應提供試驗遵循 GLP 進行之聲明。此外，未遵循 GLP 所進行的非臨床試驗也應指明，並詳細描述實際操作和 GLP 要求步驟之間的所有差異。

應以摘要方式總結毒理學試驗的主要結果，並描述毒理學評估範圍與所擬臨床使用之相關性，且應載明各試驗的 GLP 狀態。可使用簡表條列出主要的毒理學試驗，簡表內容應包含：研究類型和期間、給藥途徑、動物品系、給予化合物，

但不宜以簡表方式表示詳細的試驗結果，簡表格式建議如下：

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毒理學計畫

研究類型和期間給藥途徑動物品系給予化合物*

單劑量毒性單劑量毒性重覆劑量毒性 1個月

6個月 9個月

口餵和靜脈注射口餵和靜脈注射

口餵口餵口餵

大白鼠和鼷鼠大白鼠和鼷鼠

大白鼠和狗大白鼠狗

原型藥代謝物X

原型藥原型藥原型藥

*如果以代謝物進行試驗，此欄應呈現其名稱代號。

3.1 一般毒性試驗

3.1.1 單一劑量毒性

其目的為測試試驗藥品在 24 小時內經單一或多次給藥後所產生之急性毒性影響，此試驗結果有助於重覆劑量毒性試驗劑量範圍之選擇，同時可顯示該試驗物質的標靶器官與遲發之毒性，並且可協助選擇 Phase I 臨床試驗的安全起始劑量，並了解服藥過量可能引發之急性毒性。此項試驗須在人體臨床試驗前完成。使用兩種以上的哺乳類動物進行試驗。試驗的設計應考量以最少數目的動物獲得最大的毒性資訊，可接受劑量遞增試驗的替代選擇。

單一劑量毒性試驗結果應依動物品系和給藥途徑做簡要總結。在某些情況下，提供表列形式的結果是有幫助的。

3.1.2 重覆劑量毒性（包括支持性毒理動力學評估）

其目的是測試藥品經重覆給藥後對動物可能產生之毒性影響，包括標靶器官、劑量或曝露反應關係，毒性之可恢復性等。使用兩種以上哺乳動物，一種為非囓齒類動物。給藥途徑與未來人體臨床使用給藥途徑相同。重覆劑量毒性試驗的試驗週期須依該藥品將進入

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臨床試驗的給藥期間、規模大小、適應症而定（表一、二）。一般而言，動物試驗週期不得短於人體臨床試驗的週期，最長至重覆劑量試驗最大建議週期（囓齒類 6 個月；非囓齒類 9 個月）。生物藥品及抗癌藥品所須的動物試驗週期則依藥品類別逐案考量，請見文後附表。

表一、人體 Phase I, II 臨床試驗與重覆劑量毒性試驗試驗週期對照表 臨床試驗試驗週期重覆劑量毒性試驗試驗週期

囓齒類非囓齒

最多 2 週 2 週 2 週

介於 2 週至 6 個月同臨床試驗同臨床試驗

超過 6 個月 6 個月 9 個月

表二、人體臨床試驗 Phase III 與重覆劑量毒性試驗試驗週期對照表 臨床試驗試驗週期重覆劑量毒性試驗試驗週期

囓齒類非囓齒

≦2 週 1 個月 1 個月

2 週至 1 個月 3 個月 3 個月

1 個月至 3 個月 6 個月 3 個月

超過 3 個月 6 個月 9 個月

重覆劑量毒性試驗結果應該依照動物品系、給藥途徑、試驗持續期間做總結，簡要說明給藥方法的細節，並強調重要的發現［例如，

標靶器官毒性的性質和嚴重程度、劑量（曝露）反應關係、未觀察到不良影響的劑量（NOAEL）］。非樞紐性試驗可以簡略摘要說明

（ICH M3 指引中明述:樞紐性試驗應為符合 GLP 規範之試驗）。

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3.2 基因毒性試驗

基因毒性試驗可分為體外試驗（微生物基因突變分析、體外哺乳類細胞基因毒性分析）及活體試驗（動物活體基因毒性分析）。這些檢測分析可以偵測化合物是否會直接或間接破壞基因。在進行人體臨床試驗前，一般須以體外致突變性測試方法評估試驗物質對基因之突變與染色體之傷害情形，若試驗產生陽性反應，則須進行其他致突變性測試。完整的標準綜合基因毒性試驗須在 Phase II 臨床試驗開始前完成，其為：

3.2.1 微生物基因突變分析：

一般使用細菌突變測試法，建議使用以下 5 種菌株：

a. S. typhimurium TA98 b. S. typhimurium TA100 c. S. typhimurium TA1535

d. S. typhimurium TA1537、TA97 或 TA97a

e. S. typhimurium TA102、E.coli WP2 uvrA、或 E.coli WP2 uvrA

（pKM101）

3.2.2 體外哺乳類細胞基因毒性分析

一般使用體外哺乳類細胞的染色體傷害分析法（In vitro test with cytogenetic evaluation of chromosomal damage with mammalian cells）

或體外鼷鼠淋巴瘤 tk 分析法（In vitro mouse lymphoma tk assay）。

3.2.3 動物活體基因毒性分析

一般使用囓齒類動物造血細胞的染色體傷害分析法，測試方法例如：

a. 囓齒類骨髓細胞之染色異常測試法（Chromosomal aberrations in bone marrow cells of rodents）

b. 囓齒類骨髓細胞之微核測試法（Micronuclei in bone marrow cells of rodents）

藥 品 臨 床 試 驗 計 畫 -技 術 性 文 件 指 引