嗜酸性發炎在慢性阻塞性肺病的角色
姚重光 翁銘偉
國軍高雄總醫院左營分院 內科部胸腔內科
摘 要
慢性阻塞性肺病已是國內造成嚴重呼吸急症及死亡的廣泛疾病。證據顯示，約三分之一 的穩定慢性阻塞性肺病主要是由嗜酸性球引起發炎反應而造成氣道阻塞。雖然慢性阻塞性肺 病在臨床治療上所需要的嗜酸性球閾值仍有爭議，但嗜酸性球數值依然保有可引導治療的指 標潛在力。特別的是，嗜酸性球的數量可以用來評估病人接受吸入性類固醇的效果，尤其在 預防急性發作上更具效力。另外，許多針對嗜酸性發炎反應的治療都已經應用在臨床上或於 研究進行中，包括標靶 IL-5、IL-5 接受器、IL-4 及 IL-13 的單株抗體。本篇綜論的目標旨在 探討嗜酸性球的生物特性，還有它在慢性阻塞性肺病中對於急性發作和穩定疾病的角色，以 及它作為輔助治療決策的臨床應用。
關鍵詞：慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease) 嗜酸性球(Eosinophil)
嗜酸性球增多(Eosinophilia)
嗜酸性發炎(Eosinophilic inflammation) 介白素-5 (Interleukin-5)
吸入性類固醇(Inhaled corticosteroid) 肺炎(Pneumonia)
前 言
慢性阻塞性肺病是一個具有高併發症及高 死亡率的疾病，而且它被預測於 2020 年將影響 全球三分之一的死亡1。隨著疾病嚴重度和急性 發作次數的增加，其健康照護上的成本也隨之 增加。慢性阻塞性肺病是一個慢性發炎、持續 性且漸進性的氣道受限疾患，此一慢性發炎亦 導致人類氣道和肺部永久性的結構變化。疾病 生理變化包含了因內壁增厚和黏液阻塞所造成 的氣道狹窄，以及肺部彈性喪失所造成的肺實 質破壞1。
慢性阻塞性肺病所造成的發炎機轉有許多 的 模 式， 大 部 分 是 由 嗜 中 性 球、 細 胞 毒 殺 性 CD8+ (cluster of differentiation 8) T 淋巴球以及 肺泡巨噬細胞所主導2。嗜酸性球所主導的發 炎反應在部分慢性阻塞性肺病病人中也佔有重 要的角色3。嗜酸性發炎反應通常被認為與氣喘 有關，且過去在臨床上常被用來與慢性阻塞性 肺病做區分4，然而，許多研究顯示大約三分之 一的慢性阻塞性肺病病人具有痰液中嗜酸性球 增多 (eosinophilia) 的現象5-7，其盛行率與所選 擇的嗜酸性球閾值及特定的病人族群有關。另 外，研究發現在一些急性發作的慢性阻塞性肺
聯絡人：翁銘偉 通訊處：（813）高雄市左營區軍校路 553 號 國軍高雄總醫院左營分院內科部胸腔內科
( 亦 稱 作 MCP4)、CCL15、CCL24 和 CCL26，
這些因子在組織間質中作用於輔助型Ｔ淋巴 球 (T-helper 2 cells) 上 的 同 源 受 器 CCR3 (C-C chemokine receptor type 3)，被啟動的 CCR3 再 與輔助型Ｔ淋巴球上的 CRTH2 (chemoattractant receptor-homologous molecules expressed on RH2 cells, 亦稱作 prostaglandin D2 receptor 2) 受器、
及其配體 PGD2 (prostaglandin D2) 共同作用，趨 使嗜酸性球的移動 ( 圖一 )13, 23, 24。PGD2 則來 自於被活化的肥大細胞 (mast cell)，其功能可視 為嗜酸性球的趨化因子，亦可以增強 CCR3 的 效能25。
嗜 酸 性 球 一 旦 進 入 肺 部， 嗜 酸 性 球 便 會 釋放許多促發炎性介質，包含鹼性蛋白 (major basic protein, eosinophil cationic protein, eosino- phil peroxidase, and eosinophil-derived neuro- toxin)、 細 胞 激 素 (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, IL-16, IL-25)、 趨 化 因 子 (CCL5, CCL11, CCL13) 以及許多細胞因子，如腫瘤壞 死 因 子 (tumor necrosis factor [TNF])、 轉 化 生 長 因 子 (transforming growth factor [TGF] α/β) 等13，造成持續性的發炎和組織的破壞15, 26。 嗜 酸 性 球 有 四 種 專 一 性 的 鹼 性 蛋 白，major basic protein (MBP)、eosinophil cationic protein (ECP)、eosinophil peroxidase (EPO) 和 eosinophil derived neurotoxin (EDN)， 儲 存 於 胞 質 的 次 級 顆粒。ECP 被發現可以黏附於細胞膜且改變膜 滲透性，也能增加活性氧物種 (reactive oxygen species) 的產生27。MBP 也被發現可以造成肺 泡 上 皮 細 胞 的 裂 解， 導 致 吸 入 的 抗 原 可 直 接 穿透28。結合這些顆粒的釋放，會造成細胞毒 性、 破 壞 肺 上 皮 屏 障 的 保 護 力， 發 生 更 進 一 步的發炎反應29。此外，胸腺基質淋巴生成素 (thymic stromal lymphopoietin)，一種類似 IL-7、
與慢性呼吸道發炎疾病有關的促過敏性細胞激 素，可作用在嗜酸性球，正向調控發炎性細胞 激素的表現30, 31。
血中嗜酸性球濃度是以絕對數量(cells/μL) 或以佔白血球百分比 (%) 來呈現，研究顯示這 兩個量化的方法是有一致性的8, 9。為測量肺中 嗜酸性球濃度，可利用被誘導的痰液、支氣管
肺泡沖洗液 (bronchoalveolar lavage fluid)，或直 接計算肺切片組織上的嗜酸性球數量13。痰液 和支氣管肺泡沖洗液的嗜酸性球測量值是以佔 白血球百分比來呈現6, 32, 33，而切片組織中，
則用每單位面積的數量來呈現32, 34。該注意的 是，這些嗜酸性球數值僅反應整體水平，不代 表嗜酸性球的活化情形。
在總人口數中，被報導出的血中嗜酸性球 數值範圍很大35, 36，而近期的研究已指出，一 般大眾的血中嗜酸性球數值中位數為 2.4% ( 佔 所有白血球 )37，而在健康人口中，血液嗜酸 性球的絕對數值為 100~200 cells/μL 38, 39。針對 被誘導出的痰液，健康非吸菸人口的嗜酸性球 數值中位百分比被報導為 0.3~1.4%40, 41。針對 支氣管肺泡沖洗液，其嗜酸性球數值的平均比 重在吸菸者與戒菸者中是差不多的 (0.2~0.6%
vs 0.5%)，而在從未吸菸的健康人口中會普遍 偏 低， 大 部 分 的 數 值 顯 示 落 在 0.07~0.3%40。 針 對 慢 性 阻 塞 性 肺 病 病 人， 被 報 導 出 的 血 中 嗜酸性球數值中位數約在 2.41%~2.70%，或是 180~230 cell/μL 37, 42；被誘導出之痰液中嗜酸性 球數平均百分比為 0.8~6.2%10, 43, 44，而在支氣 管肺泡沖洗液中的平均百分比約為 1.0%45。研 究中也發現，不管是在總人口或慢性阻塞性肺 病病人中，男性的嗜酸性球數量水平比女性要 高37, 46。
一、高與低的嗜酸性球閾值
目前，定義嗜酸性慢性阻塞性肺病的嗜酸 性 球 閾 值 仍 未 有 共 識， 因 為 在 穩 定 疾 病、 急 性 發 作 或 追 蹤 治 療 中 的 病 人， 其 嗜 酸 性 球 數 量都會不一樣13，取決於每一個研究的設定和 結果。此外，血中嗜酸性球數量在一天二十四 小時中也都會波動47, 48，因此，要決定一個可 信賴的、可導引治療決策的閾值，是非常困難 的。針對痰液，許多試驗已使用 1%49、2%8及
3%7, 10, 50的嗜酸性球百分比作為阻塞性肺病病
人具有嗜酸性球增多的閾值，同時，血中的嗜 酸性球閾值則常使用 2%9, 10, 44, 51, 52。在一個回 溯性的 WISDOM (Withdrawal of Inhaled Steroids During Optimizes Bronchodilator Management) 研
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究中，分析了在不同的血中嗜酸性球閾值的病 人，範圍落在 150~400 cells/μL 和 2%~6%，對 於吸入性類固醇戒斷所造成之慢性阻塞性肺病 急性發作的機率。分析結果顯示，造成最顯著 之戒斷發作反應的閾值落在≧ 300 cells/μL 或
≧ 4% 的範圍53。表一摘要了近期有關慢性阻塞 性肺病的試驗，特別列出各項試驗所使用的嗜 酸性球閾值和臨床發現8, 51, 53-57。
二、血中與肺部嗜酸性球數值的一致性
血中嗜酸性球濃度被廣泛地認為，可以合 理推測出呼吸道中嗜酸性球的數量。一些近期 的慢性阻塞性肺病研究中，已經證實了血中和 痰 中 嗜 酸 性 球 數 量 有 中 度 到 強 度 的 關 聯 性，
在使用血中嗜酸性球閾值分別為 2% 或≧ 300 cells/μL 的條件下，其陽性預測值為 0.85 (95%
CI: 0.78~0.93) 或 0.76 (95% CI: 0.67~0.84)10, 42。 血中嗜酸性球百分比也和氣管黏膜嗜酸性球數
表一：近期慢性阻塞性肺病臨床試驗中的嗜酸性球閾值與發現
試驗名稱 介入藥物 嗜酸性球閾值 臨床發現
ECLIPSE8 無 Blood 2% of total
leukocytes or 150 cells/
μL; sputum 2% of total leukocytes
Some evidence of clinical benefit in patients with blood eosinophil counts persistently 2% vs <2% for blood and sputum counts.
TRISTAN51 Salmeterol 50μg BID vs fluticasone propionate 500μg, vs salmeterol 50μg + fluticasone propionate 500μg BID, vs placebo
Blood 2% of total leukocytes
Greater reduction in moderate/severe exacerbation rates for patients who received ICS/LABA with 2%
eosinophils vs <2%
ISOLDE56 Fluticasone propionate 500μg BID vs placebo
Blood 2% of total leukocytes
Patients with 2% eosinophils had slower rates of FEV1 decline.
FLAME57 Indacaterol 110μg + glycopyrronium 50μg QD vs salmeterol 50μg + fluticasone 500μg BID
Effect of indacaterol-glycopyrronium vs fluticasone-salmeterol on COPD exacerbations independent of baseline eosinophil count.
WISDOM53 Tiotropium 18μg QD, salmeterol 50μg BID + fluticasone propionate 500μg BID for 6 weeks, then patients were randomized to continued triple therapy or gradual withdrawal of fluticasone propionate over 12 weeks
Blood 2%, 4%, 5% and 6% of total leukocytes; 150, 300, and 400 cells/μL
Baseline blood eosinophil counts of
4% or 300 cells/μL correlated with the most deleterious effect of ICS withdrawal on moderate or severe exacerbation rates in patients with severe-very severe COPD.
FORWARD55 Beclomethasone dipropionate (100μg)- formoterol fumarate (6μg) BID vs formoterol fumarate 12μg BID
Blood <100, <182, <280,
and 280 cells/μL Pattern of increasing exacerbation frequency at the highest quartile (
280 cells/μL) in patients treated with formoterol fumurate alone.
NCT0122727854 Benralizumab 100 mg SC injection Q4W for first 3 doses, then Q8W for next five doses
Blood <150, 150, <200,
200, <300, and 300 cells/μL
Numerical but nonsignificant improvements in acute exacerbations, quality of life, and FEV1 noted in the 200 and 300 cells/μL groups.
NCT01009463 and NCT0101795286
Fluticasone furoate/vilanterol 50/25, 100/25, or 200/25μg (QD) or vilanterol 25μg alone (QD)
Blood 2.4% of total leukocytes
Linear relationship between eosinophil concentrations and treatment outcomes.
Cluster-analysis algorithm separated the clusters close to the median percentage of blood eosinophils (2.6%).
縮寫說明： BID，一日兩次；FEV1，第一秒用力吐氣量；ICS，吸入性類固醇；LABA，長效乙二型交感神經刺激劑；
Q4W，四週一次；Q8W，八週一次；QD，一天一次；SC，皮下給藥。
參考資料： Tashkin DP, Wechsler ME. Role of eosinophils in airway inflammation of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13: 335-49 113.
量具關聯性 (r= 0.57)58。一個回溯性之 ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points) 研 究 中， 參 與 的 138 個慢性阻塞性肺病病人皆接受超過三次 的血液及痰液採檢，其結果發現血中和痰液中 的嗜酸性球數值是具有正相關性的8，然而，
其 相 關 係 數 (correlation coefficient) 相 對 較 低 (0.24~0.40)8。Hastie 和其研究小組發現，若使 用血中嗜酸性球閾值大於 250 cells/μL 的條件 下，可以預測痰液嗜酸性球濃度會≧ 2%，其 假陽性率為 50%，兩者之間在統計上呈現有意 義的正相關性59。另外，近期的研究也顯示，
病人若有慢性阻塞性肺病及高的血中嗜酸性球 濃度 (>250 cells/μL)，相較於低血中嗜酸性球濃 度 (<150 cells/μL) 的病人，會擁有明顯升高的 痰液、氣管黏膜及支氣管肺泡沖洗液之嗜酸性 球數量60。此外，高血中嗜酸性球濃度病人之 單位支氣管肺泡沖洗液，相較於低濃度的病人 來說，前者表現出較多與氣道發炎和氣道重塑 (remodeling) 有關的生化指標60。以上這些研究 結果暗示血中嗜酸性球數可能是一個簡單、儘 管數值容易波動的預測因子，可預測肺部中的 嗜酸性球量。血液檢體比呼吸道檢體更容易取 得，故臨床實務上，醫療人員會較喜歡使用血 中嗜酸性球指數9, 42。
相反地，在 Turato 和其研究團隊的分析卻 發現，慢性阻塞性肺病病人肺組織切片中的嗜 酸性球數和血中嗜酸性球數不具相關性61。有 趣的是，這個作者也在文中表達，血中低嗜酸 性球數量的慢性阻塞性肺病病人相較數量高的 族群會有較差的預後，此一結果可歸因於嗜酸 性球在宿主防禦機制上，具有正面調控的角色 ( 具有抵抗微生物感染的免疫反應 )62。
三、慢性阻塞性肺病嗜酸性球增多的持續性 在慢性阻塞性肺病病人的血液及痰液中，
所偵測到升高的嗜酸性球濃度與嗜酸性球相關 的致炎因子63, 64，暗示嗜酸性球在這類病人中 所 引 起 的 一 系 列 發 炎 過 程 是 非 常 活 躍 的。 然 而，證據顯示嗜酸性發炎可能不具有持續性。
ECLIPSE 回溯性試驗發現，僅 37.4% 之慢性阻
塞性肺病病人具有持續性升高的血中嗜酸性球 數量 (≧ 2%，於第一、二、三年 )，同時有 49%
之病人的數值為間歇性地升高8。在這個分析 中，血中嗜酸性球數量會持續升高的族群其年 紀較為年長，且較多的比例為男性，而相較其 他族群有較少的抽煙者8。
在一個針對慢性阻塞性肺病病人為期八年 的追蹤研究，與對照組作比較，在第六個月持 續維持高嗜酸性球數量 (≧ 340 cells/μL) 的病人 佔 80%， 到 第 四 年 為 30%， 到 第 八 年 則 降 至 18%65。在整個追蹤期間，慢性阻塞性肺病病 人之嗜酸性球數量的穩定性相較對照組而言，
其統計上顯著較差；高嗜酸性球數量之病人相 較低數量之病人，穩定性也明顯較差 (≧340 vs
<340 cells/μL)。作者推測慢性阻塞性肺病病人 的嗜酸性球數量穩定度較低的原因，可能與疾 病本身變化較大的穩定性 ( 急性發作 ) 或是藥物 治療 ( 類固醇 ) 有關係，而這些因子並不會在對 照組上見到65。
在 AERIS (Acute Exacerbation and Respira- tory Infections in COPD) 族 群 研 究 中， 針 對 慢 性阻塞性肺病嗜酸性發炎穩定性的次級分析 發 現， 有 58% 的 病 人 之 血 中 嗜 酸 性 球 數 量≧ 2%，並可維持穩定性超過一年，且可以預測急 性發作時造成細菌感染的整體風險較低66。此 外，在 SPIROMICS (Subpopulations and Interme- diate Outcome Measures in COPD Study) 研究中 接受過支氣管鏡的次族群分析顯示，正在吸煙 之慢性阻塞性肺病病人相較於曾吸煙的慢性阻 塞性肺病、非慢性阻塞性肺病病人、或正在吸 煙的非慢性阻塞性肺病病人來說，其支氣管肺 泡沖洗液之嗜酸性球數量皆有顯著的升高67。
慢性阻塞性肺病的嗜酸性發炎
一、與急性發作的關聯性
越來越多的證據支持高嗜酸性球濃度和慢 性阻塞性肺病急性發作之間的關係3, 10, 37, 55, 68。 有些研究已經發現，急性發作時的嗜酸性球數 量相較於穩定期間的數量還要高3，同時，其 他研究也發現較高的嗜酸性球數量有較高的急 性發作風險37, 55, 68。在一個為期一年的觀察性
性發作的關聯，然而，在許多研究結果之間仍 有一些衝突。Chen 研究團隊在一個回溯性分析 中發現，在 248 個慢性阻塞性肺病病人群中，
參與者皆接受了中或高劑量吸入性類固醇合併 長效乙二型交感神經刺激劑的治療。分析中發 現，在初始血中嗜酸性球數量≧3% 的病人有較 高的比例在納入試驗的前一年，即因急性發作 而接受超過一次的住院治療 (27.1% vs 7.4%，相 較於初始血中嗜酸性球數量 <3% 的病人 )73。
一個針對 82 位慢性阻塞性肺病病人的觀察 研究中，Siva 及其團隊發現，治療病人的模式 若是依據痰液中嗜酸性的數量以期減少嗜酸性 呼吸道發炎 ( 以所選之嗜酸性球閾值為準去調整 吸入性類固醇劑量 )，同時也依據病人的症狀調 整藥物，相較於只依據病人症狀的治療模式，
有較高的機會減少嚴重的急性發作74( 圖二 )。
相 反 地，Barnes 團 隊 的 ISOLDE (Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease in Europe) 研究中，針對中度至重度慢性阻塞性肺病接受 吸入性類固醇的病人，發現在血中嗜酸性球數 量 <2% 的病人接受 fluticasone propionate 治療 ( 對照安慰劑 )，相較於血中嗜酸性球數量≧2%
的病人，會有較高的比例可以減少整體的急性 發作率56。這兩個迥異的研究結果，可能歸因 於不同的研究方式：Siva 團隊的研究是依據痰 液中嗜酸性球數量來調整抗發炎治療的劑量，
而 Barnes 團隊則是用固定劑量的吸入性類固醇 合併不定時的短效支氣管擴張劑治療。Kolsum 團隊近期的研究顯示出，在血中嗜酸性球濃度
>250 cells/μL 的二十位慢性阻塞性肺病病人，相 較於血中嗜酸性球濃度 <150 cells/μL 的二十一 位病人，擁有明顯不同的呼吸道發炎指標。雖 然此研究參與的病人數較少，但研究內容亦提 到，因慢性阻塞性肺病之發炎反應僅部分由嗜 酸性球所趨動，而導致病人對於吸入性類固醇 治療有不同的反應60。
二、與肺炎的關聯性
目前一些研究已經檢驗了慢性阻塞性肺病 病人血中嗜酸性球的數量對於肺炎發生率的影
響52, 73。Chen 和 Lin 團 隊 發 現， 慢 性 阻 塞 性
肺病病人若有較高的血中嗜酸性球數 (≧ 3%)，
相較於較低的嗜酸性球數 (<3%)，前者對吸入 性類固醇合併長效型支氣管擴張劑的治療反應 比較好 ( 可改善第一秒用力吐氣量、生活品質 及每年急性發作率 )；但不論是高或低的嗜酸 性球濃度，接受吸入性類固醇合併長效型支氣 管擴張劑的病人發生肺炎的機會並沒有顯著差 別73。一個更大型的回溯性研究結果指出，不 論慢性阻塞性肺病病人的藥物治療是否包含吸 入性類固醇，血中嗜酸性球數量≧ 2% 的病人 ( 相較於 <2% 的病人 ) 擁有略低的肺炎機會52。 此一作者推測，基於嗜酸性球可抗菌的免疫角 色，嗜酸性球數量≧2% 的病人可能擁有較好 的能力在肺炎發生之前，去清除肺部的感染病 原。另一個臨床試驗亦觀察出和這個想法一致 的 結 果， 慢 性 阻 塞 性 肺 病 病 人 在 急 性 發 作 期 間，細菌感染和嗜酸性球數呈現反比的關係。
這個觀察結果進一步告訴我們，高嗜酸性球數 量下所具有的吸入性類固醇治療反應可能會受 細菌數所影響，也就是感染性細菌越少，吸入 性類固醇反應才會好60。確實，在一個近期的 臨床研究中，觀察中度且穩定的慢性阻塞性肺 病的族群，其初始的血中或痰液嗜酸性球數量 偏低 (≦ 2%)、且接受了吸入性類固醇合併長效 型支氣管擴張劑，被發現其擁有較高的細菌負 荷量。然而，在初始嗜酸性球數量偏高、接受 相同治療的病人群，以及，不論初始嗜酸性球 數量高低而僅接受長效型支氣管擴張劑的病人 群，皆沒有觀察到細菌負荷量增加的情況75。
三、與肺功能的關聯性
嗜酸性球發炎和慢性阻塞性肺病病人肺功 能下降的關聯性，其確實原因仍不明瞭3。一個 針對中度到重度慢性阻塞性肺病病人的小型臨 床試驗 (n= 10) 中發現，較低的第一秒用力吐氣 容量 (FEV1) 與痰液中較高的嗜酸性球及嗜酸性 陽離子蛋白 (eosinophil cationic protein) 之濃度 相關，這暗示了呼吸道嗜酸性球增多和氣流阻 塞的潛在相關性76。在另一個類似的研究，慢 性阻塞性肺病及慢性支氣管炎 ( 定義為 FEV1 預 測值小於 80% 合併慢性支氣管炎症狀 ) 病人與
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無症狀之吸煙者相比較，發現前兩者大型氣道 上皮內被活化的嗜酸性球數佔所有浸潤的嗜酸 球數之比例有明顯升高77。相關研究也發現，
針對慢性阻塞性肺病併有肺氣腫的病人，相較 於沒有肺氣腫的抽菸者，前者之支氣管肺泡沖 洗液中也觀察到含有較高的嗜酸性發炎指標 (eosinophil cation protein and exotaxin 1)78。
在一個針對慢性阻塞性肺病合併肺氣腫病 人的 FORTE (Feasibility Of Retinoid for the Treat- ment of Emphysema) 研究，其次族群分析中發 現，支氣管肺泡沖洗液及血液中較高的 eotaxin 1 濃度 (>50 pg/mL 及 >1300 pg/mL) 可以用來預 測未來六個月的肺功能會急速下降 (FEV1 預測 值下降大於 10%)79。在哥本哈根一個較大型的 慢性阻塞性肺病世代追蹤研究中 (n= 7,225) 發 現，血中嗜酸性球數較高的個體 (≧ 340 cells/
μL，與急性發作率升高有關的閾值 ) 與數值較 低的個體相比較，被觀察到有些微下降的 FEV1 預測值37。這些血中嗜酸性球數較高的族群特 色 包 括 了： 大 多 數 為 男 性、 過 去 有 重 度 吸 煙 史、容易在感冒中發生喘鳴、痰液分泌增加超 過三個月37。
吸入性類固醇治療可能對慢性阻塞性肺病 病人的肺功能帶來不同的影響，取決於嗜酸性 球濃度是否正常或升高。一個 ISOLDE (Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease in Europe) 回 溯 性 分 析 中 發 現， 接 受 吸 入 性 類 固 醇 治 療 (fluticasone propionate) 的 751 位中重度慢性阻塞 性肺病病人與接受安慰劑治療的病人相比較，
血中嗜酸性球濃度較高的族群 (≧ 2%) 比濃度不 高的族群 (<2%) 擁有明顯較低的機會發生 FEV1 惡化的現象 (p= 0.003)56。這些結果顯示，擁有 高嗜酸性球病人之肺功能針對吸入性類固醇的 治療較有反應。
慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 吸 入 性 類 固 醇 治療
一、嗜酸性球與肺炎病史的角色
近期吸入性類固醇對於慢性阻塞性肺病治 療的角色有了新的發展，部分歸因於有研究證 實了吸入性類固醇針對某些病人會增加肺炎的
風險80-85，再加上也有研究證實，使用長效型
乙二型交感神經刺激劑合併長效型抗膽鹼劑 (LABA-LAMA) 治療針對減少急性發作的治療 效果相較於吸入性類固醇合併長效型乙二型交 感神經刺激劑的治療 (ICS-LABA) 還要顯著57。 許多研究結果傾向於越高的嗜酸性球濃度可能 擁有較好的吸入性類固醇治療效果，縱使很多 臨床研究並未明確定義出可引導治療的嗜酸性 球閾值，但 2019 年慢性阻塞性肺病治療指引 (GOLD guideline) 已建議首選吸入性類固醇合 併長效型乙二型交感神經刺激劑 (ICS-LABA) 來治療血中嗜酸性球數量大於 300 cells/μL 的 急 性 發 作 病 人， 以 及 血 中 嗜 酸 性 球 數 量 大 於 100 cells/μL、同時每年超過兩次中度急性發作 或至少一次嚴重急性發作需要住院的病人1。然 而，如果病人發生肺炎、最初選擇用藥的適應 症不恰當，或是治療反應不彰，則須考慮將吸 入性類固醇降階使用或停用1。
二、嗜酸性球對於吸入性類固醇治療的影響 許 多 研 究 已 顯 示， 升 高 的 嗜 酸 性 球 濃 度 可以用來預測慢性阻塞性肺病接受吸入性類 固醇的治療反應9, 55, 56, 86。在血中嗜酸性球數 量≧ 2% 的 慢 性 阻 塞 性 肺 病 病 人 中， 相 較 於 安 慰 劑87或 Tiotropium88的 治 療，ICS-LABA 治 療 可 明 顯 減 少 急 性 發 作 的 機 會 (p< 0.001, TRial of Inhaled STeroids ANd long-acting beta2 agonists [TRISTAN] study; p= 0.006, Investigating N e w S t a n d a r d s f o r P r o p h y l a x i s I n R e d u c i n g Exacerbations [INSPIRE] study)87, 88。相反的，
在相同的試驗中，血中嗜酸性球數量 <2% 的病 人中，治療反應上則無顯著的差異。此外，在 WISDOM (Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Management study) 回 溯性研究中顯示，擁有高嗜酸性球數的病人在 LABA-LAMA-ICS 合併治療時，對於 ICS 的戒 斷比較敏感，即在 ICS 停用之後會增加急性發 作的機會53。此研究分析了使用吸入性類固醇 持續治療的病人群與停用吸入性類固醇的病人 群，兩者間急性發作率的差別隨著血中嗜酸性 球閾值的增加而升高，當閾值為 4%、5%、300
cells/μL 和 400 cells/μL 時，這類治療介入與次 族群的交互作用會特別顯著。研究作者認為，
血中嗜酸性球閾值為≧ 4% 或 ≧ 300 cells/μL 的 病人群，接受 LABA-LAMA-ICS 治療後中斷吸 入性類固醇可能是有害的53。
然 而， 在 FLAME 研 究 中， 比 較 了 Inda- caterol-Glycopyrronium (LABA-LAMA) 與 Flutica- sone-Salmeterol (ICS-LABA) 對於慢性阻塞性肺 病急性發作的療效，其結果發現 ICS 的治療效 果與起始嗜酸性球的濃度並無關係57。這個研究 中發現在 LABA-LAMA 族群的年度急性發作率 比 ICS-LABA 族群還要低，這樣的結果和起始 嗜酸性球濃度高低並不相關 (<2% vs ≧ 2%)57。 而其次分析的結果也顯示，兩族群間急性發作 率如此明顯的差異與較高的起始嗜酸性球閾值 無關 (≧ 3%, ≧ 5%, 或 ≧ 300 cells/μL)89。去探究 經常性發作表現型 ( 一年內大約兩次中度或重度 發作、或一年內大於一次重度發作需住院 ) 的 病人，在高嗜酸性球水平下接受不同治療的成 效差異，在臨床上是較有意義的。FLAME 研究 針對嗜酸性球閾值的分析，其納入的是所有的 急性發作、或是合併所有中度和重度發作的病 人，因此治療差異並沒有顯現出來。若把兩種 族群分開來分析，可能會有更有意義的結果。
2019 年 慢 性 阻 塞 性 肺 病 治 療 指 引 (GOLD guideline) 中 已 清 楚 指 示， 臨 床 上 被 認 定 為 急 性發作的病人在接受治療時，可依照嗜酸性球 的數量決定升階、降階或停用吸入性類固醇治 療。 原 本 接 受 LABA-LAMA 的 病 人， 建 議 在 發 作 時 升 階 成 LABA-LAMA-ICS 治 療， 若 血 中嗜酸性球 >100 cells/μL，增加了 ICS 可預期 會有良好的治療反應，嗜酸性球越高則治療的 反應會越好；若血中嗜酸性球 <100 cells/μL，
則考慮加上 Roflumilast 或 Azithromycin。原本 接 受 LABA-LAMA-ICS 的 病 人 發 生 急 性 發 作 時，可考慮加上 Roflumilast 或 Azithromycin；
若 病 人 發 生 肺 炎 等 副 作 用、 或 是 治 療 效 果 不 彰，可考慮停用 ICS。然而，血中嗜酸性球數
≧ 300 cells/μL 的病人有很大的可能因 ICS 戒斷 產生更頻繁的急性發作，這類病人需要密切地 臨床追蹤1。
針對嗜酸性發炎性慢性阻塞性肺病 的新興治療
許多以嗜酸性球為標靶的藥物正蓬勃發展 當中 ( 表二 )54, 90-94。如前文所提到的，IL-5 是 主要調節嗜酸性球的細胞激素，它能促進嗜酸 性球的分化、生存和活化17, 18。以 IL-5 發炎機 制為標靶、抑制嗜酸性球發炎的抗氣喘藥物如 今已很成功，現在則進展到慢性阻塞性肺病的 治療。
Mepolizumab 為一種人源化的單株抗體，
以 IL-5 為目標去抑制嗜酸性球 IL-5 受器為起始 的發炎路徑。Mepolizumab 於 2015 年受美國食 品藥物署 (FDA) 獲准為嚴重氣喘和嗜酸性球發 炎病人的輔助治療，其在氣喘病人的臨床效益 包括了降低急性發作次數、緩解氣喘症狀、改 善 FEV1 及降低口服類固醇的使用95-97。雖然 在起始的試驗研究中，發現 Mepolizumab 僅降 低了痰液中嗜酸性球數量，而並沒有顯著改善 慢性阻塞性肺病的肺功能和急性發作次數93。 但是，後來的兩篇第三階試驗發現，嗜酸性表 現型的慢性阻塞性肺病病人在接受治療後可改 善急性發作次數91( 表二 )。這兩篇第三階試驗 所納入的個案，皆為慢性阻塞性肺病接受 ICS- LABA-LAMA 治 療 的 病 人 發 生 了 中 度 和 重 度 的 急 性 發 作， 兩 篇 的 主 要 試 驗 終 點 皆 為 每 年 中度 ( 導致全身性類固醇或抗生素的投予 ) 或 重度 ( 造成住院或死亡 ) 之急性發作機會。在 METREX 試驗91，參與者被分成嗜酸性表現型 病人 ( 起始嗜酸性球數≧ 150 cells/μL、或數值 在前一年的任何時期≧ 300 cells/μL) 和非嗜酸 性表現型病人 ( 起始嗜酸性球數 <150 cells/μL 且前一年的任何時期皆無≧ 300 cells/μL 之證 據 ) 兩個族群。其結果顯示，嗜酸性表現型族 群接受 Mepolizumab 100mg 治療相較於安慰劑 治療組，其年度急性發作率明顯較低 (1.4 vs 1.7 per year, adjusted p= 0.04)。而對整體族群而言，
Mepolizumab 治療與安慰劑相比並沒有顯著的好 處。在 METREO 試驗91，所有受試者皆為嗜酸 性表現型的病人，治療群則分為 Mepolizumab 100mg 和 300mg 與安慰劑組做比較，結果發現
姚重光 翁銘偉 76
表二：近期針對慢性阻塞性肺病病人的嗜酸性球單株抗體標靶治療臨床試驗
藥物名稱 / 試驗名稱 藥物劑量 /
給藥頻率
研究設計 / 追蹤時間 /
個體數 試驗結果
Mepolizumab (anti-IL5) Dasgupta et al.
NCT01463644 A pilot phase II
750 mg monthly IV
Single center, Randomized, double blind, placebo controlled; 24 weeks; 18 patients
Primary: Mepolizumab reduced sputum eosinophil counts from 11% to 0.5% at 6 months vs placebo 7% to 2%. (p<0.05) Blood eosinophils decreased from 0.7+0.5 cells/μL to 0.03+
0.05 cells/μL. (p<0.05)
Secondary: No significant difference in the lung function parameters, exacerbation rates, sputum markers of remodeling, health-related quality of life scores.
Pavord et al.
NCT02105948 (METREX), Phase III Pavord et al.
NCT02105961 (METREO), Phase III
100 mg SC Q4W;
300 mg SC Q4W
Multicenter Randomized, double blind, placebo controlled; 52 weeks;
1,510 patients
Primary: Significantly reduction in the annual exacerbation rate vs placebo for patients with eosinophilic phenotype (patients with blood eosinophil counts 150 cells/μL at screening or ≥300 cell/μL within the previous (1.40 versus 1.71; n=
462; p=0.04); difference was not significant in the overall population.
Secondary: Significant reduction in time to first moderate/
severe exacerbation in the eosinophilic population (192 versus 141 days; p=0.04); no statistically significant differences in any other endpoints between groups.
Primary: Rate ratios for exacerbations were 0.80 (p=0.07) and 0.86 (p=0.14) versus placebo for 100mg and 300mg dosages of mepolizumab, respectively.
Secondary: No statistical significance in any endpoints versus placebo in either group.
Benralizumab (anti-IL5Rα receptor) Brightling et al.
NCT01227278 Phase IIa
100 mg SC Q4W;
Single center randomized, double blind, placebo controlled; 56 weeks;
101 patients
Primary: Annualized rate of acute exacerbations of COPD:
Benralizumab 0.95, placebo 0.92 (no significant difference).
Secondary: Significant increase in pre-bronchodilator FEV1 versus placebo (0.13 L versus −0.06 L; p=0.014); no significant differences between groups in change from baseline for mean SGRQ-C, CRQ-SAS, BODE scores; no difference in treatment- emergent adverse events between treatment groups.
Criner et al.
NCT02138916 (GALATHEA) Phase III Celli et al.
NCT02155660 (TERRANOVA) Phase III
Undisclosed dosage
Multicenter Randomized, double blind, placebo controlled 56–60 weeks
Results are not yet released, preliminary data revealed no difference in primary outcome in decreasing exacerbations in patients with COPD.
Lebrikizumab anti-IL13 NCT02546700 (VALETA) Phase II
125 mg SC Q4W;
Randomized, Double- Blind, Placebo-Controlled
Study completed, but results not yet available; absolute change from baseline in prebronchodilator FEV1 at week 12.
Tralokinumab anti-IL13
No documented studies in COPD
Dupilumab anti-IL4
No documented studies in COPD
縮寫說明：FEV1，第一秒用力吐氣量；IV，靜脈給藥；Q4W，四週一次；Q8W，八週一次；SC，皮下給藥。
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族群間的年度急性發作率並沒有顯著差異 (1.19, 1.27, 1.49 per year; 與對照組之 p 值分別為 0.07, 0.14)。兩者研究顯示了嗜酸性球數量在慢性阻 塞性肺病的治療上具關鍵角色，但仍需要更多 研究去了解其治療上的機轉。在 2018 年 5 月，
FDA 並沒有通過 Mepolizumab 對於慢性阻塞性 肺病治療的申請，並表示治療效果的證據仍未 足夠，而研究中可能納入了氣喘與慢性阻塞性 肺病症候群 (asthma-COPD overlap syndrome) 的 病人，或許導致了針對慢性阻塞性肺病的藥物 療效被高估。因此，未來 Mepolizumab 的研究 將納入這些觀點作調整94。
Reslizumab 也是一個抗 IL-5 的人源化單株 抗體98，在 2016 年被 FDA 核准用於嗜酸性表 現型的氣喘輔助治療，在第三階試驗中發現，
針對嗜酸性氣喘 ( 嗜酸性球數≧400 cells/μL) 病 人，可以降低急性發作並改善 FEV199。但至今 仍未針對慢性阻塞性肺病治療做臨床試驗。
Benralizumab 為一個人源性、醣基結構改 造 後 的 單 株 抗 體， 以 IL-5 受 體 的 alpha 鏈 為 標 靶100。Benralizumab 可 以 結 合 並 活 化 自 然 殺 手 細 胞， 啟 動 直 接 又 快 速 的 細 胞 毒 殺 作 用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)，
造 成 嗜 酸 性 球 與 嗜 鹼 性 球 的 凋 亡101。 第 三 階 研 究 試 驗 中， 針 對 嚴 重 的 嗜 酸 性 氣 喘 ( 血 中 嗜 酸 性 球 數≧300 cells/μL， 或 ≧150 且
<300 cells/μL)，可以有效降低急性發作100、改 善 FEV1100, 102、緩解氣喘症狀100, 102及減少口 服類固醇的使用103。Benralizumab 是最早被提 出針對慢性阻塞性肺病進行臨床試驗的 anti-IL5 藥物，在 Brightling 團隊的一個二階段雙盲隨機 分配試驗中，納入了痰液中嗜酸性球濃度≧3%
的慢性阻塞性肺病病人，發現 Benralizumab 治 療雖然不能顯著地降低中度或重度的慢性阻塞 性肺病急性發作，然而，在治療組分析中發現 FEV1 有明顯改善54。此外，在研究的次族群分 析中發現，起始血中嗜酸性球數≧200 cells/uL 的 病 人 在 接 受 治 療 後 ( 相 較 安 慰 劑 組 ) 可 降 低 31% 的 急 性 發 作 機 會54， 且 有 明 顯 改 善 的 FEV1 (p= 0.035)54。然而，在兩個第三階段雙盲 隨機分配試驗中 (GALATHEA and TERRANOVA
研究 )，納入了接受雙重 (dual therapy) 或三重 (triple therapy) 吸入劑治療仍發生經常性發作的 中、重度慢性阻塞性肺病病人，比較其嗜酸性 球 數≧ 220 cells/μL 與 <220 cells/μL 兩個族群 接受 Benralizumab 及安慰劑治療的急性發作機 會。其中在 Benralizumab 10mg、30mg、100mg 治療群的結果，與對照組相比，皆無法達到有 效降低急性發作率的成果94 ( 表二 )。
雖然 IL-13 對於嗜酸性球發炎的趨化角色不 如 IL-5，但它也是調節嗜酸性球集結到肺部的 主要細胞激素之一104。針對抗 IL-13 的單株抗 體如 Lebrikizumab 及 Tralokinumab，在氣喘病 人中已有初步試驗結果105-107，而 Lebrikizumab 在慢性阻塞性肺病的臨床試驗也仍在進行中108 ( 表二 )。
同時拮抗 IL-4 和 IL-13 路徑的單株抗體，
Dupilimab， 也 已 經 被 證 實 可 改 善 重 度 氣 喘 病 人的肺功能及急性發作率，研究顯示嗜酸性球 濃度越高的病人治療效益越好109。基於生理 機轉與藥理基礎，還有許多潛在可能針對嗜酸 性慢性阻塞性肺病有療效的新興標靶藥物紛紛 被 發 明， 如 Dupilimab、CRTH2 拮 抗 劑 ( 例 如 OC000459110, 111、Fevipriprant112) 等，但仍尚未 在慢性阻塞性肺病病人進行研究，需要後續更 多的臨床試驗及謹慎樂觀的態度去等待結果。
結論
嗜酸性球在許多慢性阻塞性肺病病人的呼 吸道中，具有調節發炎反應的重要角色。針對 嗜酸性慢性阻塞性肺病之定義，至今可被廣泛 接受的嗜酸性球閾值仍尚未被確立，但研究已 顯示，升高的嗜酸性球數與肺功能的惡化及急 性發作風險的增加有關，而受抑制的嗜酸性發 炎也與較低的急性發作機會相關。慢性阻塞性 肺病病人若被證實具有嗜酸性發炎，整體上對 吸入性類固醇的治療會有較好的反應。血中升 高的嗜酸性球數可能會是一個替代呼吸道嗜酸 性球數、取得方便且利於評估吸入性類固醇療 效的生化指標。針對嗜酸性球與其趨化因子的 新興標靶治療，包括標靶 IL-5、IL-5 接受器、
IL-4 及 IL-13 的單株抗體等，已在氣喘病病人中
姚重光 翁銘偉 78
經過充分的試驗與臨床應用，而部分的標靶藥 物正針對慢性阻塞性肺病進行臨床試驗，且其 將可能被證實具有顯著的療效，臨床醫師需以 謹慎而樂觀的態度等待結果。
說明
感謝內科學誌給予本次綜論一個發表的機 會，本文稿由第一作者搜集資料及撰寫，並經 由責任作者指導修正，期間沒有接受任何營利 單位資助或撰寫。本文稿並未同時投稿至其他 刊物。
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