國軍高雄總醫院-用藥指導-內容

衛部藥製字第 059251 號 G-12797 本藥須由醫師處方使用

愛脂婷

錠 10/20 毫克

Agitin

Tablets 10/20mg

(Ezetimibe/Simvastatin)

【治療分類】

Agitin為一種降血脂藥品，能選擇性地抑制小腸對膽固醇和相 關植物性固醇的吸收，及抑制體內膽固醇的合成。

【成分含量】

Agitin為口服錠劑，每錠含ezetimibe 10毫克及simvastatin 20 毫克。

【賦形劑】

butylated hydroxyanisole, citric acid monohydrate, crospovidone, hydroxypropyl cellulose, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, propyl gallate.

【臨床藥理學】《依文獻記載》

作用機轉

Ezetimibe/Simvastatin複方

血 漿 中 的 膽 固 醇 是 由 小 腸 吸 收 及 體 內 合 成 而 得 。 Ezetimibe/Simvastatin複方為含有具互補性降血脂作用的兩 種 成 分 ， 經 由 抑 制 膽 固 醇 的 吸收 及 合 成 來 降 低 總 膽 固 醇 (total-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脫輔基蛋白B(Apo B)、三酸甘油脂(TG)及非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)，

並能增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

Ezetimibe

口服ezetimibe能有效抑制小腸對膽固醇的吸收，其作用機轉不 同 於 其 他 降 膽 固 醇 藥 物 ( 如 statins 、 降 膽 酸 劑 (bile acid sequestrants [resins])、fibric acid衍生物及植物性stanols)。

Ezetimibe作用的分子目標為固醇載體(sterol transporter) Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)，該載體負責膽固醇及植 物固醇在小腸的吸收。

Ezetimibe主要作用於小腸絨毛邊緣，抑制膽固醇的吸收，導致 由小腸運送到肝臟的膽固醇減少；statins則減少肝臟中膽固醇 的合成，合併二種作用可使膽固醇明顯降低。

針對18位高膽固醇血症病患進行為期2週的臨床試驗，和安慰 劑比較，ezetimibe抑制小腸吸收膽固醇達54%。

曾進行一系列臨床前試驗，研究ezetimibe對抑制膽固醇吸收的 選 擇 性 ， 發 現 ezetimibe 會 抑 制 [¹⁴C] 標 示 膽 固 醇 ([¹⁴C]-cholesterol)的吸收，但對三酸甘油脂、脂肪酸、膽酸、

黃體激素、ethinyl estradiol 或脂溶性維生素A和D的吸收都沒 有影響。

Simvastatin

Simvastatin為不具活性的內酯(lactone)，經口服後，於肝臟水 解成活性的β -hydroxyacid，能有效抑制HMG-CoA還原酶的 作用(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase)，使其無 法催化HMG-CoA轉化成mevalonate，以抑制膽固醇生合成的 早期及速率決定步驟。

Simvastatin對正常或已升高的低密度脂蛋白膽固醇均有降低 的作用。低密度脂蛋白由極低密度脂蛋白(VLDL)合成，因與低 密度脂蛋白接受體具高度親和性，主要由此方式進行分解代 謝。Simvastatin降低低密度脂蛋白的作用機轉為降低極低密度 脂蛋白膽固醇濃度及誘發低密度脂蛋白接受體，以減少低密度 脂 蛋 白 膽 固 醇 的 合 成 並 促 進 其 分 解 代 謝 。 治 療 期 間 ， apolipoprotein B亦明顯降低。此外，simvastatin能適度地升 高高密度脂蛋白膽固醇及降低血漿中的三酸甘油脂，這些作用 使得總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值及低密度脂蛋白膽固 醇/高密度脂蛋白膽固醇的比值降低。

藥物動力學 吸收 Ezetimibe

Ezetimibe口服後會很快被吸收，大部分經鍵結成為具藥理活性 的phenolic glucuronide(ezetimibe-glucuronide)。

Ezetimibe-glucuronide及ezetimibe分別於1-2小時及4-12小 時內達到平均最高血中濃度(Cmax)。由於ezetimibe無法溶於適 合注射的水性溶液中，故無法測其絕對生體可用率。

Ezetimibe 10毫克錠劑與食物一起服用(高脂或低脂飲食)，不影 響其口服生體可用率。

Simvastatin

口服simvastatin後進入全身血液循環的β -hydroxyacid低於 5%，是因大多由肝臟首渡效應(first-pass extraction)排出。

Simvastatin於人體血漿的主要代謝物為β -hydroxyacid及其 他4種活性代謝物。

有關空腹的狀態，simvastatin於給予測試用餐點前立即投藥，

其活性成分和總抑制成分的血漿曲線圖均未受影響。

分佈 Ezetimibe

Ezetimibe和ezetimibe-glucuronide在人體中與血漿蛋白的 結合率分別為99.7%和88-92%。

Simvastatin

Simvastatin和β -hydroxyacid在人體中均會與血漿蛋白結合 (95%)。

Simvastatin單次或多次投予的藥物動力學資料中，多次投藥不 會產生藥物蓄積作用。以上所有的藥物動力學試驗顯示，在投 藥後1.3-2.4小時達最高血中濃度。

代謝 Ezetimibe

Ezetimibe主要在小腸和肝臟經由與glucuronide鍵結後代謝 (phase II 反應)，然後由膽汁排出。所有動物試驗中，氧化代 謝(phase I 反應)很少。血漿中測得的主要藥品衍生成分為 ezetimibe和ezetimibe-glucuronide，分別約佔血漿中藥品總 量的10-20%及80-90%。Ezetimibe和ezetimibe-glucuronide 明 顯 的 經 由 腸 肝 循 環 ， 緩 慢 由 血 漿 排 除 。 Ezetimibe 和 ezetimibe-glucuronide的半衰期約22小時。

Simvastatin

Simvastatin 為 非 活 性 的 內 酯 ， 於 體 內 快 速 地 水 解 成 對 HMG-CoA還原酶有強力抑制作用的β -hydroxyacid，水解作 用主要在肝臟進行；於血漿的水解速率極慢。

Simvastatin於人體吸收良好，大部份會經由肝臟首渡效應排 除。排出率依據肝臟的血流量而定。主要作用部位在肝臟，然 後藥效物質由膽汁排除。因此全身血液循環系統中的活性藥品 量很少。

靜脈注射β -hydroxyacid代謝物之後，平均半衰期為1.9小時。

排泄 Ezetimibe

口服¹⁴C-ezetimibe(20毫克)，血漿中ezetimibe總量約佔總放 射活性的93%。經10天的收集，糞便及尿液中的放射活性分別 為78%及11%。48小時後，血漿無法測得放射活性。

Simvastatin

口服放射活性之simvastatin於96小時內，分別約有13%及60%

的放射活性物質由尿液及糞便排出，於糞便中的量為吸收後經 膽汁排出的量和未吸收藥品的量。靜脈注射β -hydroxyacid代 謝物，平均只有0.3%由尿液排出。

特殊族群 兒童

就總ezetimibe來看，青少年和成人的藥物動力學資料沒有差 異。目前並無10歲以下兒童的藥物動力學資料。

老人

老人(≥65歲)的血漿總ezetimibe濃度比年輕人(18-45歲)高約2 倍，服用ezetimibe的老人和年輕人，在低密度脂蛋白膽固醇的 降低作用及整體安全性相當。

肝功能不全

和健康人比較，輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評分5或6)，

單劑投予10毫克ezetimibe，總ezetimibe AUC(平均濃度曲線 下面積)增加約1.7倍。於為期14天多次給藥試驗中，和健康受 試者比較，中度肝功能不全患者(Child-Pugh評分7-9)，每日投 予10毫克，於第1及第14天的總ezetimibe AUC增加約4倍。輕 度肝功能不全患者，無需調整劑量。由於ezetimibe在中度或重 度肝功能不全患者(Child-Pugh評分>9)濃度增加的作用不 明，故不建議使用(見注意事項)。

腎功能不全 Ezetimibe

與健康受試者(n=9)比較，對嚴重腎疾病患者(n=8，平均肌酸 酐 廓 清 率 CrCL≤30mL/min/1.73m²) 單 劑 投 予 10 毫 克 ezetimibe，總ezetimibe AUC約增加1.5倍。

在 此 試 驗 中 ， 一 名 腎 臟 移 植 的病 人 服 用 多 種 藥 品 ， 包 括 cyclosporine，總ezetimibe暴露量增加12倍。

Simvastatin

於 一項試驗 中，嚴 重腎功能 不全 患者( 肌酸 酐廓清 率 <30 mL/min)，單劑投予HMG-CoA還原酶抑制劑時，和健康受試 者比較，血漿總藥物濃度約增加2倍。

性別

女性的血漿總ezetimibe濃度比男性略高(＜20%)。Ezetimibe 減少低密度脂蛋白膽固醇的作用和整體安全性，男性和女性相 當。

種族

從ezetimibe藥物動力學研究的統合分析來看，黑人和白人(高 加索人種)無差異。

【臨床研究】《依文獻記載》

對照性的臨床研究顯示，Ezetimibe/Simvastatin複方顯著降低 高膽固醇血症病患的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脫輔基 蛋白B (Apo B)、三酸甘油脂及非高密度脂蛋白膽固醇，並增加 高密度脂蛋白膽固醇。

原發性高膽固醇血症 Ezetimibe/Simvastatin複方

有五個多中心、雙盲，於原發性高膽固醇血症病患所進行的 Ezetimibe/Simvastatin複方研究報告已發表：其中兩個是與 simvastatin作比較，兩個是與atorvastatin作比較，一個則是 與rosuvastatin作比較。

一個多中心、雙盲、安慰劑對照、為期12週的試驗中，887位 高膽固醇血症病患被隨機分配到十個治療組其中之一：安慰 劑、ezetimibe(10毫克)、simvastatin(10毫克、20毫克、40 毫克或80毫克)或是併用ezetimibe和simvastatin，相當於 Ezetimibe/Simvastatin複方(10/10、10/20、10/40和10/80)。

接 受 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 的 病 患 與 那 些 接 受 simvastatin所有劑量的病患相比，Ezetimibe/Simvastatin複 方顯著降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脫輔基蛋白B、三 酸甘油脂、非高密度脂蛋白膽固醇及C-反應蛋白(C-reactive Protein)。Ezetimibe/Simvastatin複方對高密度脂蛋白膽固醇 的影響，與simvastatin所見的影響類似。進一步的分析顯示，

與安慰劑相比，Ezetimibe/Simvastatin複方可增加高密度脂蛋 白膽固醇(見表1)。

表1. 原發性高膽固醇血症病患對Ezetimibe/Simvastatin複方 的反應 (相較於未治療基礎值

^b

之變化百分率的平均值)

治療 (每日劑量)

N 總膽

固醇 低密度 脂蛋白 膽固醇

脫輔 基蛋 白B

高密度 脂蛋白 膽固醇

三酸 甘油 脂^a

非高密度 脂蛋白膽 固醇 綜合資料(所有的

Ezetimibe/Simvastatin 複方劑量)^c

353 -38 -53 -42 +8 -28 -49

綜合資料(所有的

Simvastatin劑量)^c 349 -26 -38 -29 +8 -15 -34 Ezetimibe 10毫克 92 -14 -20 -15 +7 -13 -19

安慰劑 93 +2 +3 +3 +2 -2 +2

Ezetimibe/Simvastatin 複方劑量

10/10 87 -32 -46 -36 +9 -21 -41

10/20 86 -37 -51 -41 +8 -31 -47

10/40 89 -39 -55 -44 +9 -32 -51

10/80 91 -43 -61 -47 +6 -28 -55

Simvastatin劑量

10毫克 81 -21 -31 -23 +5 -4 -27

20毫克 90 -24 -35 -25 +6 -14 -31

40毫克 91 -29 -42 -33 +8 -19 -37

80毫克 87 -32 -46 -35 +11 -26 -41

a 對三酸甘油脂而言，為相較於基礎值之變化百分率的中位數。

b 基礎值– 未使用降血脂藥。

c 綜合劑量(10/10至10/80)的Ezetimibe/Simvastatin複方與simvastatin相比，顯著降低總膽固醇、

低密度脂蛋白膽固醇、脫輔基蛋白B、三酸甘油脂及非高密度脂蛋白膽固醇，且與安慰劑相比，顯 著增加高密度脂蛋白膽固醇。

在一個類似設計的研究中，所有脂質參數的結果普遍一致。這 兩個研究的一項綜合統計分析顯示，不論病患的三酸甘油脂水 平高於或低於200mg/dL，其對Ezetimibe/Simvastatin複方的 反應皆類似。

在一個多中心、雙盲、對照、為期23週的研究中，710位已知 有冠狀動脈血管心臟疾病(CHD)，或有如NCEP ATP III指南所定 義的冠心病風險相當病況(CHD risk equivalents)，且低密度脂 蛋白膽固醇大於或等於130mg/dL的病患，被隨機分配到四個 治 療 組 其 中 之 一 ︰ 併 用 ezetimibe 和 simvastatin ， 相 當 於 Ezetimibe/Simvastatin複方(10/10、10/20以及10/40)或是 simvastatin 20毫克。低密度脂蛋白膽固醇未降到100mg/dL 以下的病患，其simvastatin劑量在6週期間增加到80毫克的最

大劑量。在第五週時，Ezetimibe/Simvastatin複方10/10、

10/20 或 10/40 降 低 的 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 顯 著 大 於 simvastatin 20毫克。

此外，在第五週時，與那些接受simvastatin 20毫克的病患相 比，接受Ezetimibe/Simvastatin複方10/10，10/20或10/40 的病患，有明顯較多達到低密度脂蛋白膽固醇的治療目標(見表 2)。低密度脂蛋白膽固醇的降低量及達到低密度脂蛋白膽固醇 治療目標的百分比，其第五週的結果與最後的研究結果(第23 週)一致。

表2. 有冠心病或冠心病風險相當病況，且低密度脂蛋白膽固醇 大 於 或 等 於 130mg/dL 的 病 患 ， 5 週 後 對 Ezetimibe/Simvastatin複方的反應

Simvastatin 20毫克

Ezetimibe/

Simvastatin 複方10/0

Ezetimibe/

Simvastatin 複方10/20

Ezetimibe/

Simvastatin 複方10/40

N 253 251 109 97

低密度脂蛋白膽固醇

變化的百分比 -38 -47 -53 -59

達到低密度脂蛋白膽

固醇目標的百分比 46 75 83 88

在一個多中心、雙盲、為期6週的研究中，1902位未符合他們 國 家 膽 固 醇 教 育 計 劃 (National Cholesterol Education Program, NCEP) ATP III低密度脂蛋白膽固醇治療目標的原發 性高膽固醇血症病患，被隨機分配到八個治療組其中之一：

Ezetimibe/Simvastatin複方(10/10、10/20、10/40或10/80)，

或是atorvastatin(10毫克、20毫克、40毫克或80毫克)。接受 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 所 有 劑 量 的 病 患 與 那 些 接 受 atorvastatin所有劑量的病患相比，Ezetimibe/Simvastatin複 方降低的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脫輔基蛋白B和非高 密度脂蛋白膽固醇，以及增加的高密度脂蛋白膽固醇，統計學 上顯著大於atorvastatin。Ezetimibe/Simvastatin複方對三酸 甘油脂的影響，與atorvastatin所見的影響類似(見表3)。

表3. 原發性高膽固醇血症病患對Ezetimibe/Simvastatin複方 與Atorvastatin的反應(相較於未治療基礎值

^b

之變化百分率的 平均值)

治療 (每日劑量)

N 總膽

固醇 低密度 脂蛋白 膽固醇

脫輔 基蛋 白B

高密度 脂蛋白 膽固醇

三酸 甘油 脂^a

非高密度 脂蛋白膽 固醇 綜合資料(所有的

Ezetimibe/Simvastatin 複方劑量)

951 -38^c -53^c -43^c +8^c -27 -49^c

綜合資料(所有的

Atorvastatin劑量) 951 -34 -45 -38 +4 -26 -42 Ezetimibe/Simvastatin

複方劑量

10/10 238 -34^d -47^d -37^d +8 -26 -43^d

10/20 238 -37^d -51^d -40^d +7 -25 -46^d

10/40 238 -41^d -57^d -46^d +9^d -27 -52^d

10/80 237 -43^d -59^d -48^d +8^d -31 -54^d

Atorvastatin劑量

10毫克 238 -27 -36 -31 +7 -21 -34

20毫克 237 -32 -44 -37 +5 -25 -41

40毫克 237 -36 -48 -40 +4 -24 -45

80毫克 239 -40 -53 -44 +1 -32 -50

a 對三酸甘油脂而言，為相較於基礎值之變化百分率的中位數。

b 基礎值－未使用降血脂藥。

c 與atorvastatin的差異具有統計意義(p<0.05)。

d 與simvastatin毫克當量相等的atorvastatin相比，其差異具有統計意義(p<0.05)。

在一個多中心、雙盲、為期24週的研究中，788位未符合他們 NCEP ATP III低密度脂蛋白膽固醇治療目標的原發性高膽固醇 血症病患，被隨機分配併用ezetimibe和simvastatin，相當於 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 (10/10 和 10/20) ， 或 是 atorvastatin 10毫克。三個治療組的statin劑量全都在以6週期 的間隔下增加到80毫克。在每一個預定劑量作比較，發現 Ezetimibe/Simvastatin複方降低低密度脂蛋白膽固醇的程度 大於atorvastatin(見表4)。

表4. 原發性高膽固醇血症病患對Ezetimibe/Simvastatin複方 與Atorvastatin的反應(相較於未治療基礎值

^b

之變化百分率的 平均值)

治療 N 總膽

固醇 低密度 脂蛋白 膽固醇

脫輔 基蛋 白B

高密度 脂蛋白 膽固醇

三酸 甘油 脂^a

非高密度 脂蛋白膽 固醇 第6週

Atorvastatin 10毫克^c 262 -28 -37 -32 +5 -23 -35 Ezetimibe/Simvastatin

複方 10/10^d 263 -34^f -46^f -38^f +8^f -26 -43^f Ezetimibe/Simvastatin

複方 10/20^e 263 -36^f -50^f -41^f +10^f -25 -46^f 第12週

Atorvastatin 20毫克 246 -33 -44 -38 +7 -28 -42 Ezetimibe/Simvastatin

複方 10/20 250 -37^f -50^f -41^f +9 -28 -46^f Ezetimibe/Simvastatin

複方 10/40 252 -39^f -54^f -45^f +12^f -31 -50^f 第18週

Atorvastatin 40毫克 237 -37 -49 -42 +8 -31 -47 Ezetimibe/Simvastatin

複方 10/40^g 482 -40^f -56^f -45^f +11^f -32 -52^f 第24週

Atorvastatin 80毫克 228 -40 -53 -45 +6 -35 -50 Ezetimibe/Simvastatin

複方 10/80^g 459 -43^f -59^f -49^f +12^f -35 -55^f a 對三酸甘油脂而言，為相較於基礎值之變化百分率的中位數。

b 基礎值– 未使用降血脂藥。

c Atorvastatin︰起始劑量10毫克，在第6、12、18及24週時，分別增加到20毫克、40毫克及80毫 克。

d Ezetimibe/Simvastatin複方︰起始劑量10/10，在第6、12、18及24週時，分別增加到10/20、10/40 及10/80。

e Ezetimibe/Simvastatin複方︰起始劑量10/20，在第6、12、18及24週時，分別增加到10/40、10/40 及10/80。

f 在預定週時，與atorvastatin的差異具有統計意義(p≤0.05)。

g 為第18和24週時，Ezetimibe/Simvastatin複方共同劑量的綜合資料。

在一個多中心、雙盲、為期6週的研究中，2959位未符合他們 NCEP ATP III低密度脂蛋白膽固醇治療目標的原發性高膽固醇 血 症 病 患 ， 被 隨 機 分 配 到 六 個 治 療 組 其 中 之 一 ： Ezetimibe/Simvastatin複方(10/20，10/40或10/80)，或是 rosuvastatin(10毫克、20毫克或40毫克)。

接受Ezetimibe/Simvastatin複方所有劑量的病患與那些接受 rosuvastatin 所 有 劑 量 的 病 患 相 比 ， 使 用 Ezetimibe/Simvastatin複方降低的總膽固醇、低密度脂蛋白膽 固醇、脫輔基蛋白B、三酸甘油脂及非高密度脂蛋白膽固醇，統 計學上顯著大於rosuvastatin。Ezetimibe/Simvastatin複方對 高密度脂蛋白膽固醇的影響，與rosuvastatin所見的影響類似 (見表5)。

表5. 原發性高膽固醇血症病患對Ezetimibe/Simvastatin複方 與Rosuvastatin的反應(相較於未治療基礎值

^b

之變化百分率的 平均值)

治療 (每日劑量)

N 總膽

固醇 低密度 脂蛋白 膽固醇

脫輔 基蛋 白B

高密度 脂蛋白 膽固醇

三酸 甘油 脂^a

非高密 度脂蛋 白膽固 醇 綜合數據(所有的

Ezetimibe/Simvastatin 複方劑量)

1478 -40^c -56^c -45^c +8 -26^c -51^c

綜合數據(所有的

Rosuvastatin劑量) 1481 -37 -52 -42 +8 -25 -47 Ezetimibe/Simvastatin

複方劑量

10/20 492 -37^d -52^d -42^d +7 -23^d -47^d

10/40 493 -39^e -55^e -44^e +8 -27 -50^e

10/80 493 -44^f -61^f -50^f +8 -30^f -56^f

Rosuvastatin劑量

10毫克 492 -32 -46 -37 +7 -20 -42

20毫克 495 -37 -52 -43 +8 -26 -48

40毫克 494 -41 -57 -47 +8 -28 -52

a 對三酸甘油脂而言，為相較於基礎值之變化百分率的中位數。

b 基礎值－未使用降血脂藥。

c 與rosuvastatin的差異具有統計意義(p<0.05)。

d 與rosuvastatin 10毫克相比具有統計意義(p<0.05)。

e 與rosuvastatin 20毫克相比具有統計意義(p<0.05)。

f 與rosuvastatin 40毫克相比具有統計意義(p<0.05)。

在一個雙盲、安慰劑對照、為期8週的研究中，240位已接受 simvastatin單一治療，且未符合國家膽固醇教育計畫(NCEP) 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 目 標 (2.6 到 4.1mmol/L[100 到 160mg/dL]，取決於基礎值特性)的高膽固醇血症病患，除了繼 續他們的simvastatin治療外，再隨機分配投予ezetimibe 10毫 克或是安慰劑。接受simvastatin治療，且基礎值未達低密度脂 蛋白膽固醇目標的病患(~80%)中，被隨機分配併用ezetimibe 和simvastatin的病患，與被隨機分配併用安慰劑和simvastatin 的病患相比，在研究療效指標時，有明顯較多的比例達到他們 的 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 目 標 ， 分 別 為 76% 和 21.5% 。 Simvastatin和ezetimibe或安慰劑併用，其對應降低的低密度 脂蛋白膽固醇亦有顯著差異(27%或3%)。此外，simvastatin和 ezetimibe併用，與simvastatin和安慰劑併用相比，顯著降低 總膽固醇、脫輔基蛋白B及三酸甘油脂。

在 一 個 多 中 心 、 雙 盲 、 為 期 24 週 的 試 驗 中 ， 214 位 接 受 thiazolidinediones(rosiglitazone 或 pioglitazone) 及 simvastatin 20毫克治療至少3個月及6週，且低密度脂蛋白膽 固醇平均值為93mg/dL的第二型糖尿病病患，被隨機分配投予 simvastatin 40毫克，或是併用ezetimibe和simvastatin(其劑 量相當於Ezetimibe/Simvastatin複方10/20)。

Ezetimibe/Simvastatin 複 方 10/20 與 simvastatin 40 毫 克

(simvastatin加倍劑量)相比，在降低低密度脂蛋白膽固醇(分別 為-21%和0%)、總膽固醇(分別為-14%和-1%)、脫輔基蛋白 B(分別為-14%和-2%)及非高密度脂蛋白膽固醇(分別為-20%

和-2%)上明顯較有效，超過simvastatin 20毫克所觀察到的降 低作用。兩個治療組之間，高密度脂蛋白膽固醇和三酸甘油脂 的結果沒有顯著差異。這些結果並不受thiazolidinedione治療 所影響。

和Fenofibrate併用

在一個多中心、雙盲、安慰劑對照，於混合型高膽固醇血症病 患所進行的臨床研究中，611位病患曾接受治療長達12週。病 患 被 隨 機 分 配 投 予 安 慰 劑 、 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 10/20 、 fenofibrate 160 毫 克 ， 或 是 併 用 Ezetimibe/Simvastatin複方10/20和fenofibrate 160毫克。

與單獨使用fenofibrate相比，Ezetimibe/Simvastatin複方和 fenofibrate併用顯著降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脫 輔 基 蛋 白 B 、 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 及 三 酸 甘 油 脂 ； 和 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 單 獨 使 用 相 比 ， Ezetimibe/Simvastatin複方和fenofibrate併用可顯著降低脫 輔基蛋白B、非高密度脂蛋白膽固醇、三酸甘油脂並可增加高密 度脂蛋白膽固醇(見表6)。

表6. 混合型高膽固醇血症病患對Ezetimibe/Simvastatin複方 和Fenofibrate的反應(相較於12週時未治療基礎值

^b

之變化百 分率的中位數

^a

)

治療 (每日劑量)

N 總膽

固醇 低密度 脂蛋白 膽固醇

脫輔 基蛋 白B

高密度 脂蛋白 膽固醇^a

三酸 甘油 脂

非高密 度脂蛋 白膽固 醇

安慰劑 60 -1 -4 0 +1 -3 -2

Ezetimibe/Simvastatin

複方 10/20 184 -35 -47 -39 +9 -29 -45 Fenofibrate 160毫克 184 -15 -16 -20 +18 -41 -21 Ezetimibe/Simvastatin

複方 10/20 + Fenofibrate 160毫克

183 -39 -46 -45 +19 -50 -51 a 對高密度脂蛋白膽固醇而言，為相較於基礎值之變化百分率的平均值。

b 基礎值－未使用降血脂藥。

Ezetimibe

兩個多中心、雙盲、安慰劑對照、為期12週，於1719位原發性 高膽固醇血症病患所進行的研究統整分析結果顯示，與安慰劑 相比，ezetimibe顯著降低總膽固醇(13%)、低密度脂蛋白膽固 醇(19%)、脫輔基蛋白B(14%)及三酸甘油脂(8%)，並且增加高 密度脂蛋白膽固醇(3%)。對於各種年齡、性別、種族以及低密 度脂蛋白膽固醇基礎值，其降低低密度脂蛋白膽固醇的作用都 是一致的。此外，ezetimibe對脂溶性維生素A、D和E的血漿濃 度沒有影響，對凝血酶原時間(prothrombin time)沒有影響，

也不會減少腎上腺皮質類固醇激素的製造。

Simvastatin

Ezetimibe/Simvastatin複方含有simvastatin。在兩個大型、

安慰劑對照的臨床試驗，即斯堪地那維亞半島Simvastatin存活 率 研 究 (Scandinavian Simvastatin Survival Study:

4S)(N=4444位病患)及心臟保護研究(Heart Protection Study, HPS)(N=20536位病患)中，針對由於罹患冠心病、糖尿病、週 邊血管疾病、有中風病史或其他腦血管疾病，而有冠狀動脈疾 病相關事件高風險的病患，來評估simvastatin的治療作用。

Simvastatin證實可降低：總死亡率的風險(經由降低冠心病死 亡)、非致命性心肌梗塞與中風的風險，以及冠狀和非冠狀血管 重 建 (revascularization) 手 術 的 需 求 性 。 Ezetimibe/Simvastatin複方對於心血管罹病率和死亡率的影 響，在simvastatin已證實之外的尚未建立。

同型接合子家族性高膽固醇血症(HoFH)

一個雙盲、隨機分配、為期12週的研究，針對經臨床和/或基因 診斷為同型接合子家族性高膽固醇血的病患來進行。針對在基 礎值時接受simvastatin 40毫克的次組群病患(n=14)來進行數 據分析。發現simvastatin的劑量從40增加到80毫克(n=5)，相 較於simvastatin 40毫克時的基礎值，低密度脂蛋白膽固醇降 低 了 13 ％ 。 併 用 ezetimibe 和 simvastatin ， 相 當 於 Ezetimibe/Simvastatin複方(10/40和10/80綜合起來，n=9)，

相較於simvastatin 40毫克時的基礎值，低密度脂蛋白膽固醇 降 低 了 23 ％ 。 併 用 ezetimibe 和 simvastatin ， 相 當 於 Ezetimibe/Simvastatin複方(10/80，n=5)的那些病患，相較 於simvastatin 40毫克時的基礎值，其低密度脂蛋白膽固醇降 低了29％。

【適應症】

原發性高膽固醇血症

【說明】：Ezetimibe/Simvastatin複方適用於「原發性(異型 接合子家族性及非家族性)高膽固醇血症或混合性高血脂症病 患」飲食控制外的輔助治療，可以降低已升高的血中總膽固醇、

低密度脂蛋白膽固醇、apolipoprotein B、三酸甘油脂及非高 密度脂蛋白膽固醇濃度，並增加高密度脂蛋白膽固醇。

同型接合子家族性高膽固醇血症(HoFH)

【說明】：Ezetimibe/Simvastatin複方可降低此類病人已升高 的血中總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇濃度，此類病人也可同 時接受輔助療法(如：LDL 血漿分離術)。

【用法用量】

本藥須由醫師處方使用。

病患在使用Ezetimibe/Simvastatin複方治療前，必須採用標準 的降膽固醇飲食療法，且在Ezetimibe/Simvastatin複方治療期 間，應持續使用此種飲食療法。劑量依個人低密度脂蛋白膽固 醇基礎值、建議治療目標及病患反應而定。每日服用一次，於 晚間隨餐或空腹服用。

劑量由每日10/10毫克至10/40毫克。建議起始劑量為每日 10/20毫克，對於只需適度降低低密度脂蛋白膽固醇的病患，

可由10/10毫克開始，須積極降低低密度脂蛋白膽固醇者 (>55%)，可由每日10/40毫克開始治療。

以起始劑量或調整劑量治療2週以上，可檢測血脂值，必要時可 調整劑量。Ezetimibe/Simvastatin複方10/80毫克僅建議使用 於目前已使用Ezetimibe/Simvastatin複方10/80毫克一年以上 且未發生肌病變之患者(見注意事項，肌病變/橫紋肌溶解症)。

同型接合子家族性高膽固醇血症

建議劑量為每日10/40毫克，於晚間投予。10/80毫克之劑量僅 建議使用於目前已使用Ezetimibe/Simvastatin複方10/80毫克 一年以上且未發生肌病變之患者(見上述說明，禁忌，注意事 項 ， 肌 病 變 / 橫 紋 肌 溶 解 症 ) 。 針 對 本 類 患 者 Ezetimibe/Simvastatin複方應做為其他降血脂治療的輔助療 法(如LDL血漿分離術)或用於無其他治療方法時。

Ezetimibe/Simvastatin 複 方 若 與 lomitapide 併 用 時 ， Ezetimibe/Simvastatin複方的劑量不可超過10/40mg/day，

國人應從每日最低劑量10/10mg作為起始劑量(見注意事項，肌 病變/橫紋肌溶解症及藥物交互作用)。

腎功能障礙

中度腎功能不全患者無須調整劑量。嚴重腎功能不全患者(肌酸 酐廓清率≤30mL/min)若需以Ezetimibe/Simvastatin複方治療 時，每日劑量超過10/10毫克時，應小心使用(見特殊族群)。

老人

無需調整劑量(見特殊族群)。

兒童

不建議使用。

肝功能障礙

輕度肝功能不全患者無需調整劑量(Child-Pugh評分5或6)。中 度(Child-Pugh評分7-9)或重度(Child-Pugh評分>9)肝功能障 礙患者，不建議使用(見注意事項及特殊族群)。

與其他藥物併用

與膽酸結合劑合併使用時，Ezetimibe/Simvastatin複方應在服 用膽酸結合劑前2小時以上或服用後4小時以上投予。

和verapamil或diltiazem併用時，Ezetimibe/Simvastatin複方 每日劑量不可超過10/10毫克(見注意事項，肌病變/橫紋肌溶解 症及藥物交互作用)。

Ezetimibe/Simvastatin複方若與amiodarone、amlodipine或 ranolazine併用時，Ezetimibe/Simvastatin複方的劑量不可超 過每日10/20毫克(見注意事項，肌病變/橫紋肌溶解，以及藥物 交互作用)。

Ezetimibe/Simvastatin複方和fibrates併用的安全性和有效 性 ， 除 了 fenofibrate 之 外 ， 尚 未 進 行 研 究 。 因 此 ， 除 了 fenofibrate 之 外 ， Ezetimibe/Simvastatin 複 方 應 避 免 和 fibrates併用(見禁忌，注意事項，肌病變/橫紋肌溶解症和藥物 交互作用)。

【禁忌】《依文獻記載》

• 對Ezetimibe/Simvastatin複方所含成分過敏者。

• 活動性肝病或血清轉氨酶(serum transaminase)不明原因 持續上升。

• 孕婦及授乳婦(見懷孕及授乳婦)。

• 當 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 和 fenofibrate 合 併 服 用 時，請參考fenofibrate的仿單內容。

• 併 用 CYP3A4 之 強 效 抑 制 劑 ( 例 如 itraconazole 、 ketoconazole、posaconazole、voriconazole、HIV 蛋 白 質 分 解 酶 抑 制 劑 、 boceprevir 、 telaprevir 、 erythromycin 、 clarithromycin 、 telithromycin 、 nefazodone及含有cobicistat的藥品)(見注意事項，肌病 變/橫紋肌溶解症及藥物交互作用)。

• 併用gemfibrozil、cyclosporine或danazol(見注意事項，

肌病變/橫紋肌溶解症及藥物交互作用)。

【注意事項】《依文獻記載》

當Ezetimibe/Simvastatin複方和fenofibrate合併服用時，請 參考fenofibrate的仿單內容。

肌病變/橫紋肌溶解症

如同其他的HMG-CoA還原酶抑制劑，simvastatin所引起的 肌病變通常是肌肉疼痛、壓痛或無力，肌酸酐激酶creatine kinase(CK)會超過正常值上限(ULN)的10倍。有時肌病變會 造成橫紋肌溶解症，可或無伴隨因肌球蛋白尿引發的急性腎 衰竭，和極少數的致死個案發生。肌病變發生的危險性會隨 著血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑的濃度升高而增加。易造 成肌病變的因子包括老年(大於65歲)、女性、未控制之甲狀 腺機能低下及腎功能不全。

如同其他HMG-CoA還原酶抑制劑，肌病變/橫紋肌溶解症的 風險與simvastatin的劑量有關。一個臨床試驗的資料顯示，

41413位病患接受simvastatin治療，其中24747位(大約60

％)加入試驗追蹤中位數至少4年，其肌病變的發生率在使用 20、40和80毫克/天時，分別約為0.03％、0.08％和0.61％。

在這些試驗中，病患都有仔細監測，而且也已排除一些具有 交互作用的藥品。

在一臨床試驗中，以每日simvastatin 80毫克治療有心肌梗 塞病史的病患(平均追蹤6.7年)，和給予每日20毫克的病患相 較(0.02%)，肌病變的發生率約為1.0%，大約一半的肌病變 案例發生在治療的第一年，接著治療的每年發生率約為 0.1%。

相對於其他有降低LDL-C類似療效的statin類藥物，患者接受 simvastatin 80毫克治療出現肌病變的機率較大。若患者使 用Ezetimibe/Simvastatin複方10/80毫克的劑量，但又必須 併用其他會產生交互作用的藥物，則應改用其他交互作用可 能性較低的statin類藥物(見以下說明，用法用量，禁忌)。

於開始使用Ezetimibe/Simvastatin複方或增加劑量時，應 告知病人發生肌病變的風險，且若有不明的肌肉疼痛、壓痛 或無力時，應立即告知，一旦診斷或疑似肌病變時，應立即 停藥。懷疑有肌病變時，宜檢測其血清肌酸肌酶。相關症狀

發生時，及CK值超出正常值上限的10倍以上，則表示產生肌 病變。大多數病人在立即停用simvastatin後，肌肉症狀及上 升 的 CK 值 會 獲 得 緩 解 ( 見 副 作 用 ) ， 當 病 人 開 始 以 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 治 療 時 ， 或 其 Ezetimibe/Simvastatin複方劑量須增加時，需考慮定期監測 其CK值。當病人增加劑量至10/80mg，建議應定期監測其 CK值。但仍無法保證此監控方式可以預防肌病變的發生。

許多病人以simvastatin治療發生橫紋肌溶解症時，多併有其 他病史，包括長期糖尿病所引起的腎功能不全，此病患於服 用Ezetimibe/Simvastatin複方時應嚴密監測，在施行大手術 或任何緊急醫療或手術狀況前數日，應暫時停藥。

在一項超過9000位慢性腎臟疾病病人的臨床研究中，病人經 隨機接受Ezetimibe/Simvastatin複方10/20毫克，1天1次 (n=4650)或安慰劑(n=4620)的治療(追蹤期中位數為4.9 年)。Ezetimibe/Simvastatin複方的肌病變/橫紋肌溶解症發 生率為0.2%，而安慰劑組為0.1%。

在一臨床試驗中，以simvastatin 40mg/day治療處於高風險 心血管疾病的病患(追蹤中位數3.9年)，非中國人病患的肌病 變發生率大約是0.05% (n=7367)，而中國人病患則是0.24%

(n=5468)。

在 此 臨 床 試 驗 中 ， 因 亞 洲 族 群 僅 納 入 中 國 人 ； 當 使 用 Ezetimibe/Simvastatin複方治療亞洲病患時應小心，且應使 用最低劑量。

藥物交互作用

由於Ezetimibe/Simvastatin複方含有simvastatin，與下列 藥物併用會增加肌病變/橫紋肌溶解症的危險性：

禁止併用之藥物

• CYP 3A4強效抑制劑：禁止併用具有CYP3A4強效抑制作用 之 藥 物 ( 例 如 ， itraconazole 、 ketoconazole 、 posaconazole 、 voriconazole 、 erythromycin 、 clarithromycin、telithromycin、HIV蛋白質分解酶抑制 劑、boceprevir、telaprevir、nefazodone或含有cobicistat 的藥品)。若必須短期使用強效CYP3A4抑制劑治療，治療 期間應暫停使用Ezetimibe/Simvastatin複方 (見禁忌，藥 物交互作用，臨床藥理學，藥物動力學)。

• Gemfibrozil、cyclosporine或danazol：這些藥物禁止與 Ezetimibe/Simvastatin複方併用(見禁忌，藥物交互作 用，臨床藥理學，藥物動力學)。

其他藥物

• Fusidic acid：病人併用fusidic acid與simvastatin可能會 增加肌病/橫紋肌溶解之風險(參見藥物交互作用，與其他 藥物交互作用)。不建議Ezetimibe/Simvastatin複方與 fusidic acid同時給藥。病人如果必須使用全身性fusidic acid治療，則在療程中應停止使用Ezetimibe/Simvastatin 複方。在特殊情況時，若必須延長使用全身性fusidic acid 進 行 治 療 ， 例 如 嚴 重 感 染 ， 則 同 時 給 予 Ezetimibe/Simvastatin複方與fusidic acid應僅基於個案 情況下被考慮使用，且需密切監測。

• Amiodarone：於一臨床試驗顯示，simvastatin 80毫克和 amiodarone併用時，有6%病人發生肌病變的副作用。若 患者併用amiodarone治療，則Ezetimibe/Simvastatin複 方的每日劑量不可超過10/20毫克(見藥物交互作用)。

• 鈣離子通道阻斷劑

• Verapamil 或 diltiazem ： 病 人 若 同 時 服 用 diltiazem 及 simvastatin 80毫克，會增加肌病變的危險。若患者併用 verapamil或diltiazem治療，則Ezetimibe/Simvastatin複 方的每日劑量不可超過10/10毫克(見藥物交互作用，其他 藥物交互作用)。

• Amlodipine：臨床試驗顯示，病人若同時服用amlodipine 及simvastatin 80毫克，其發生肌病變的危險率會輕微提 高 ( 見 藥 物 交 互 作 用 ) 。 若 患 者 併 用 amlodipine ， 則 Ezetimibe/Simvastatin複方的每日劑量不可超過10/20毫 克。

• CYP3A4 之 中 度 抑 制 劑 ： 患 者 同 時 併 用 Ezetimibe/Simvastatin複方和對CYP3A4有中度抑制作 用的藥物，尤其是較高劑量的Ezetimibe/Simvastatin複 方 ， 可 能 會 提 高 肌 病 變 發 生 的 風 險 。 當 同 時 給 予 Ezetimibe/Simvastatin複方與CYP3A4之中度抑制劑，

Ezetimibe/Simvastatin複方的劑量可能必須調整。

• Fenofibrate：在一項為期12週的研究中，183位病患接受 Ezetimibe/Simvastatin複方10/20毫克/天及fenofibrate 160 毫 克 / 天 併 用 治 療 ， 並 無 發 生 肌 病 變 的 報 告 。 Ezetimibe/Simvastatin 複方 劑量高 於 10/20毫 克 /天 和 fenofibrate 併 用 尚 未 進 行 過 研 究 。 當 處 方 Ezetimibe/Simvastatin複方和fenofibrate併用時，使用上 應小心，因為fenofibrate單獨給藥就有可能引起肌病變。

若懷疑併用Ezetimibe/Simvastatin複方和fenofibrate治 療的患者可能出現膽結石，應對膽囊進行檢查並考慮改用 其他的降血脂藥物(見副作用及fenofibrate仿單)。

• 其他fibrates：Ezetimibe/Simvastatin複方和fibrates (fenofibrate除外)併用的安全性及療效尚未進行研究。因 此 ， 應 避 免 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 和 fibrates(fenofibrate除外)併用。Gemfibrozil應禁止併用 (見禁忌)。

• Niacin(每日大於1公克)：同時給予調節血脂劑量的niacin (1克/天)與simvastatin時，曾觀察到造成肌病變/橫紋肌溶 解的案例。在一臨床試驗中(追蹤中位數3.9年)，對處於高 風險心血管疾病且LDL-C控制良好的病患給予simvastatin 40mg/day併用或不併用ezetimibe 10mg，同時再給予調 節血脂劑量的niacin(≥1g/day)，發現對心血管結果並無遞 增 效 益 (incremental benefit) 。 因 此 需 小 心 評 估 使 用 simvastatin併用niacin治療的好處應超過其潛在風險才可 使用。此外，在這個試驗中，中國人病患給予simvastatin 40mg或ezetimibe/simvastatin 10/40mg的肌病變發生 率大約是0.24%，而中國人病患給予simvastatin 40mg或 ezetimibe/simvastatin 10/40mg 併 用 持 續 釋 放 的 niacin/laropiprant 2g/40mg ， 其 肌 病 變 發 生 率 則 是 1.24%。在此臨床試驗中，因亞洲族群僅納入中國人，且 肌病變的風險在中國人比在非中國人高，並不建議亞洲病 患 併 用 Ezetimibe/Simvastatin 複方 與 調 節 血脂 劑 量的

niacin (≥1g/day)。(見藥物交互作用)。

• 抗 凝 血 藥 物 ： 若 併 用 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 於 warfarin、其他coumarin類抗凝血劑或fluindione療程 時 ， 則 需 適 當 地 監 控 國 際 標 準 比 值 (International Normalized Ratio, INR)(見藥物交互作用)。

肝酵素

於 對 照 設 計 臨 床 試 驗 中 ， 同 時 服 用 ezetimibe 和 simvastatin，曾發現轉氨酶連續升高(≥3倍ULN)(見副作用)。

在一項超過9000位慢性腎臟疾病病人且有對照組的臨床試 驗中，病人經隨機分配接受Ezetimibe/Simvastatin 複方 10/20毫克，1天1次(n=4650)或安慰劑(n=4620)的治療(追 蹤期中位數為4.9年)。Ezetimibe/Simvastatin複方的轉氨酶 持續升高(比正常值上限大三倍)發生率為0.7%，而安慰劑組 為0.6%(見副作用)。

當符合臨床適應症而開始使用Ezetimibe/Simvastatin複方 之前及之後，建議做肝功能檢查，於劑量增加至10/80毫克 前，及劑量調整3個月後，均需做肝功能檢查。治療第一年，

應定期檢查(例如每半年一次)，病人血清轉氨酶上升時，應特 別注意，立即做肝功能檢查，且要增加檢查的頻率。若轉氨 酶值增加，尤其是持續上升至正常值上限3倍時，應立即停 藥。請注意，肌肉也會釋出ALT，因此當ALT伴隨肌氨酸激酶 (CK)上升時，就表示可能出現肌病變 (見注意事項，肌病變/

橫紋肌溶解症)。使用Ezetimibe/Simvastatin複方可能引起 病人肝轉氨酶的持續升高，應告知病人於治療時應注意是否 出現肝損傷之症狀，包括疲勞、食慾減退、右上腹不適、尿 色深或黃疸等。

曾有極少數使用statin類藥物(包含simvastatin)患者發生致 死 性 及 非 致 死 性 肝 衰 竭 的 上 市 後 通 報 。 若 使 用 Ezetimibe/Simvastatin複方治療期間，發生併有臨床症狀及 /或高血膽色素症或黃疸的嚴重肝損傷，應立即停藥。在釐清 病源不是因Ezetimibe/Simvastatin複方所致之前，不要重新 給予Ezetimibe/Simvastatin複方治療。

有嗜酒且(或)有肝病史者，使用Ezetimibe/Simvastatin複方 應特別小心，活動性肝病或轉氨酶不明原因持續升高者，應 禁用Ezetimibe/Simvastatin複方。

肝功能不全

Ezetimibe對中度或重度肝功能不全患者所增加的曝藥量的 作用未知，故不建議使用於這類病人(見特殊族群)。

糖化血色素(HbA1c)上升：病患接受HMG-CoA還原酶抑制

劑(statin類藥品)治療後，曾有糖化血紅素及/或空腹血漿血糖 值上升的情況。

可逆性認知障礙：曾有少數上市後研究顯示，使用statin類藥

品與認知功能障礙(如：記憶力減退、健忘、記憶障礙、認知 混亂等)可能有關。該等認知功能問題通常是不嚴重的，且於 停藥後可恢復，其症狀發生及緩解時間不定(症狀發生可為1 天至數年，症狀緩解時間中位數為3週)。

【懷孕】《依文獻記載》

動脈粥狀硬化為慢性的過程，通常於懷孕期間停用降血脂 藥，對原發性高膽固醇血症的長期治療結果影響不大。

Ezetimibe/Simvastatin複方

孕婦禁用。

Simvastatin

孕婦使用simvastatin的安全性未確立。至今無simvastatin 使用於孕婦的對照性臨床試驗，有極少數個案報告指出懷孕 婦女使用HMG-CoA還原酶抑制劑發生胎兒先天性異常。然 而，前瞻性分析近200名懷孕前期使用simvastatin或其他近 似HMG-CoA還原酶抑制劑，胎兒先天性異常的發生率和一 般族群相當。懷孕樣本數在統計學上足以排除其胎兒先天性 異常發生率為背景人口發生率的2.5倍或更高的可能性。

服用simvastatin或其他類似HMG-CoA還原酶抑制劑病患 的後代，先天性異常發生率，和一般人的差異，雖無明顯證 據，孕婦服用simvastatin可能降低胎兒的膽固醇生合成前驅 物mevalonate之濃度。因此孕婦、計畫懷孕或疑似懷孕者不 可使用Ezetimibe/Simvastatin複方。懷孕期間，應停用 Ezetimibe/Simvastatin複方，或直至確認並未懷孕止(見禁 忌)。

Ezetimibe

無ezetimibe使用於孕婦的資料。

Ezetimibe和simvastatin併用時，於懷孕老鼠胚胎發育的研 究中，無致畸胎性作用。於懷孕兔子試驗則觀察到低發生率

的骨骼異常成形。

【授乳婦】《依文獻記載》

老 鼠 試 驗 顯 示 ezetimibe 會 分 泌 於 乳 汁 中 ， 尚 未 知 Ezetimibe/Simvastatin複方的主成分是否分泌於人體乳汁 中，因此授乳婦不應服用Ezetimibe/Simvastatin複方。

【老年人】《依文獻記載》

用於治療大於65歲以上之病患時，應注意會增加肌病之風險。

因為老年(大於65歲以上)是造成肌病變的因子，為老年人處 方Ezetimibe/Simvastatin複方時應謹慎。一臨床試驗顯示，

相較於小於65歲之病患，每日simvastatin 80毫克用於治療 大於65歲以上之病患時，肌病變風險增加。

【藥物交互作用】《依文獻記載》

Ezetimibe/Simvastatin複方

Ezetimibe和simvastatin，臨床上無顯著的藥物動力學上的 交互作用。

Ezetimibe/Simvastatin 複 方 和 同 時 服 用 ezetimibe 及 simvastatin具生體相等性。

禁用之藥物

以下藥物禁止併用：

CYP3A4強效抑制劑

臨床前試驗顯示ezetimibe不會誘發cytochrome P450藥品 代謝酶，ezetimibe和經由cytochrome P450 1A2，2D6，

2C8，2C9和3A4或N-acetyltransferase代謝的藥品，臨床上 無明顯的藥物動力學交互作用。Simvastatin經由CYP3A4代 謝，但不會抑制其活性，因此不會影響其他由CYP3A4代謝 的 藥 品 的 血 漿 濃 度 。 強 效 CYP3A4 抑 制 劑 會 減 少 Ezetimibe/Simvastatin複方中simvastatin的排除，因而增 加發生肌病變的危險：禁止併用具有CYP3A4強效抑制作用 之 藥 物 ( 例 如 ， itraconazole 、 ketoconazole 、 posaconazole 、 voriconazole 、 erythromycin 、 clarithromycin、telithromycin、HIV蛋白質分解酶抑制劑、

boceprevir、telaprevir、nefazodone及含有cobicistat的藥 品)(見禁忌，注意事項，肌病變/橫紋肌溶解症，臨床藥理學，

藥物動力學)。

Gemfibrozil, Cyclosporine或Danazol (見禁忌，注意事項，

肌病變/橫紋肌溶解症)

Gemfibrozil：一個藥物動力學研究顯示，併用gemfibrozil 會增加總ezetimibe濃度約1.7倍。目前無臨床資料(見禁忌，

注意事項，肌病變/橫紋肌溶解症)。

Cyclosporine：於8位腎臟移稙病人所做的試驗中，肌酸酐廓 清率>50mL/min且服用固定劑量的cyclosporine病患，單劑 投予10毫克ezetimibe後，與另一試驗的健康受試者(n=17) 的結果對照，平均總ezetimibe濃度曲線下面積增加3.4倍(範 圍 2.3-7.9倍)。於不同試驗中，嚴重腎功能不全患者(肌酸酐 廓清率13.2mL/min/1.73m²)接受腎臟移植，投予多種藥品，

包括cyclosporine，總ezetimibe較對照組增加12倍。在12 位 健 康 受 試 者 所 進 行 的 兩 階 段 交 叉 試 驗 中 ， 每 天 投 予 ezetimibe 20 毫 克 連 續 8 天 且 於 第 7 天 併 用 單 一 劑 量 cyclosporine 100毫克與單獨投予單一劑量cyclosporine 100毫克比較，會造成cyclosporine的血中濃度曲線下面積平 均增加15％(範圍從降低10％至增加51％)(見禁忌，注意事 項，肌病變/橫紋肌溶解症)。

其他藥物交互作用

Fenofibrate ： 在 一 個 研 究 中 ， 183 位 病 患 接 受 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 10/20 毫 克 / 天 和 fenofibrate 160毫克/天長達12週，沒有病患發生肌病變及膽囊疾病相關 事件之報告(見注意事項，肌病變/橫紋肌溶解症)。一個藥物 動力學研究顯示，併用fenofibrate會增加總ezetimibe濃度 約 1.5 倍 。 這 樣 的 增 加 並 沒 有 臨 床 意 義 。 Ezetimibe 和 fenofibrate併用的安全性和有效性，已在一個臨床研究中進 行評估(見副作用)。

其他Fibrates：Ezetimibe/Simvastatin複方和fibrates併用的 安全性和有效性，除了fenofibrate之外，尚未進行研究。

Fibrates 可能增加膽固醇排泄至膽汁中，而導致膽結石 (cholelithiasis)。Ezetimibe和其他fibrates併用，則尚未進 行研究。一個狗的臨床前研究顯示，ezetimibe會增加膽汁中

的膽固醇。儘管這個臨床前發現與人類的關聯性未知，但目 前尚無病患使用的研究，仍不建議Ezetimibe/Simvastatin複 方和fenofibrate之外的fibrates併用。

Fusidic acid：併用fusidic acid可能會增加肌病變/橫紋肌溶 解症之風險(見注意事項，肌病變/橫紋肌溶解症)。

Amiodarone：amiodarone和Ezetimibe/Simvastatin複方 併用時，會增加肌病變/橫紋肌溶解症的危險(見用法用量，

注意事項，肌病變/橫紋肌溶解症)。

Cholestyramine ： 和 cholestyramine 併 用 ， 會 降 低 總 ezetimibe(ezetimibe + ezetimibe glucuronide)的AUC約 55%。Ezetimibe/Simvastatin複方和cholestyramine併用，

可能會因此交互作用而使低密度脂蛋白膽固醇的降幅減少。

鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 ： 併 用 verapamil, diltiazem 或 amlodipine會增加肌病變/橫紋肌溶解的風險(見用法用量，

注意事項，肌病變/橫紋肌溶解症)。

Lomitapide：併用lomitapide可能會增加肌病變/橫紋肌溶 解症的風險(見用法用量，注意事項，肌病變/橫紋肌溶解症)。

CYP3A4 之 中 度 抑 制 劑 ： 患 者 同 時 併 用 Ezetimibe/Simvastatin複方和對CYP3A4有中度抑制作用的 藥物，尤其是較高劑量的Ezetimibe/Simvastatin複方，可能 會提高肌病變發生的風險(見注意事項，肌病變/橫紋肌溶解 症)。

運輸蛋白(transport protein)OATP1B1抑制劑：Simvastatin acid是運輸蛋白OATP1B1的受質。

同 時 併 用 會 抑 制 運 輸 蛋 白 OATP1B1 的 藥 物 ( 例 如 cyclosporine)，可能導致simvastatin acid的血中濃度增 加，及提高肌病發生的風險(見禁忌，注意事項，肌病變/橫 紋肌溶解症)。

Niacin：一個納入15個成年健康人的研究顯示，NIASPAN緩 釋錠劑(前2天每天1000毫克，後5天每天2000毫克，伴隨低 脂早餐)與Ezetimibe/Simvastatin複方(每日10/20毫克，給 予7天)併用時，會造成niacin(22%)與nicotinuric acid(19%) 的 平 均 濃 度 曲 線 下 面 積 小 幅 增 加 。 同 一 試 驗 顯 示 ， 與 NIASPAN 併 用 會 輕 微 增 加 ezetimibe(9%) 、 總 ezetimibe(26%) 、 simvastatin(20%) 及 simvastatin acid(35%)的平均濃度曲線下面積。

病人併用simvastatin與調節血脂劑量的niacin(≥1g/day)，曾 觀察到肌病變/橫紋肌溶解症的案例(見注意事項，肌病變/橫 紋肌溶解症)。

秋 水 仙 素 ： 有 報 告 指 出 ， 併 用 秋 水 仙 素 及 Ezetimibe/Simvastatin複方會引起肌病變及橫紋肌溶解。併 用這些藥物治療時，應在臨床上小心監測。

其他交互作用

葡萄柚汁含有一種或一種以上抑制CYP3A4的成分，會增加 經由CYP3A4代謝藥品的血漿濃度。一般用量(每日250mL) 所產生上述效應極小(以濃度-時間曲線下面積計算活性血漿 HMG-CoA還原酶抑制劑，抑制活性增加13%)，因此無臨床 相關性。但因為同時飲用大量葡萄柚汁會顯著升高血漿中 HMG-CoA還原酶抑制之活性，故以Ezetimibe/Simvastatin 複方治療時，應避免飲用葡萄柚汁(見注意事項，肌病變/橫 紋肌溶解症)。

抗凝血劑

在兩個分別以健康人及高膽固醇血症病人所做的臨床研究 中，每日投予20-40毫克simvastatin，會增加coumarin的抗 凝血作用：其凝血時間(prothrombin time)國際標準化比值 (International Normalized Ratio, INR)分別由基礎值1.7增 至1.8，及基礎值2.6增至3.4。病人在服用coumarin抗凝血劑 時，於開始Ezetimibe/Simvastatin複方治療前，要先測試其 凝血時間，治療初期應頻繁的確認無凝血時間顯著改變的情 況發生。一旦測出穩定的凝血時間後，可以繼續按coumarin 類 抗 凝 血 藥 物 的 建 議 時 間 間 隔 作 凝 血 時 間 的 監 測 ， 當 Ezetimibe/Simvastatin複方劑量改變或停藥時，應重覆上述 步驟。未使用抗凝血劑的病人，以simvastatin治療並未發現 相關的出血及凝血時間的改變。

一 個 於 12 位 健 康 成 年 男 性 所 進 行 的 研 究 顯 示 ， 併 用

ezetimibe(每日一次10毫克)對warfarin的生體可用率及凝 血酶原時間沒有顯著影響。使用warfarin或fluindione之外再 併用ezetimibe治療的病患中，其凝血時間國際標準化比值有 增加的上市後報告。這些病患大部分亦有使用其他藥物(見注 意事項)。

Ezetimibe/Simvastatin複方對凝血酶原時間的影響尚未進 行研究。

制酸劑：與制酸劑併用會降低ezetimibe的吸收，但不影響其

生體可用率，吸收率的降低不具臨床意義。

【副作用】《依文獻記載》

於 臨 床 試 驗 中 ， 已 評 估 大 約 12000 位 病 患 使 用 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 的 安 全 性 資 料 。 Ezetimibe/Simvastatin複方一般耐受性良好。

2404位服用Ezetimibe/Simvastatin複方的病人其藥品相關 的 副 作 用 發 生率 較 1340 位 服用安 慰 劑 的 病 人高 ， 常 見 (≥1/100，<1/10)或不常見(≥1/1000，<1/100)和藥品相關 的副作用如下：

實驗室數據

常見：ALT及/或AST值升高、血液CK值升高

不常見：血液膽紅素增加、血液尿酸增加、γ 麩胺醯基轉移 酶增加、凝血時間國際標準化比值增加、蛋白尿、體重下降。

神經系統異常

不常見：眩暈、頭痛。

胃腸道

不常見：腹痛、腹部不適、上腹痛、消化不良、脹氣、噁心、

嘔吐。

皮膚及皮下組織異常

不常見：搔癢、丘疹。

肌肉骨骼及結締組織異常

不常見：關節痛、肌肉痙攣、肌肉無力、肌肉骨骼不適、頸 痛、四肢疼痛。

一般及投予部位

不常見：無力、疲倦、全身虛弱無力、周邊水腫。

精神疾患

不常見：睡眠異常。

9595位服用Ezetimibe/Simvastatin複方的病人其藥品相關 的副作用發生率較8883位單獨服用statins的病人高，常見 (≥1/100，<1/10)或不常見(≥1/1000，<1/100)和藥品相關 的副作用如下：

實驗室數據

常見：ALT 及/或AST值升高。

不常見：血液膽紅素增加、血液CK值升高、γ 麩胺醯基轉移 酶增加。

神經系統異常

不常見：頭痛、感覺異常。

胃腸道

不常見：腹脹、腹瀉、口乾、消化不良、脹氣、胃食道逆流、

嘔吐。

皮膚及皮下組織異常

不常見：搔癢、丘疹、蕁麻疹。

肌肉骨骼及結締組織異常

常見：肌肉痛。

不常見：關節痛、背痛、肌肉痙攣、肌肉無力、肌肉骨骼疼 痛、四肢疼痛。

一般及投予部位

不常見：無力、胸痛、疲倦、周邊水腫。

精神疾患

不常見：失眠。

Ezetimibe/Simvastatin複方和Fenofibrate併用

一個對照性的臨床研究顯示，Ezetimibe/Simvastatin複方和 fenofibrate併用的整體不良反應報告，與那些單獨使用 Ezetimibe/Simvastatin複方和/或fenofibrate的報告一致。

慢性腎臟疾病病人

在一超過9000位病人的心臟與腎臟保護試驗(SHARP)中，病 人 接 受 Ezetimibe/Simvastatin 複 方 10/20 毫 克 ， 1 天 1 次 (n=4650)或安慰劑(n=4620)的治療。兩組的安全性資料在中 位數為4.9年的追蹤期間，彼此相當。該試驗僅記錄嚴重不良 反應事件，以及因為任何嚴重不良反應事件而退出試驗的資 料。因為不良反應事件而退出試驗的比例，彼此相當(接受 Ezetimibe/Simvastatin複方治療的病人有10.4%，而接受安 慰劑治療的病人有9.8%)。肌病變/橫紋肌溶解症的發生率方 面，接受Ezetimibe/Simvastatin複方治療的病人有0.2%，

而接受安慰劑治療的病人有0.1%。轉氨酶持續升高(比正常值 上限大三倍以上)方面，接受Ezetimibe/Simvastatin複方治 療的病人有0.7%，而接受安慰劑治療的病人有0.6%。該試驗 在 事 先 定 義 的 不 良 反 應 事 件 方 面 ， 包 括 癌 症 (Ezetimibe/Simvastatin複方治療組9.4%，安慰劑組9.5%)、

肝炎、膽囊切除或膽結石/胰臟炎的併發症，其發生率並未出 現具有統計上顯著的增加。

上市後經驗

以下不良反應為上市後使用Ezetimibe/Simvastatin複方或 臨床試驗期間或上市後使用Ezetimibe/Simvastatin複方個 別成分的報告。Ezetimibe/Simvastatin複方的不良反應報 告，與那些ezetimibe和/或simvastatin已發表過的報告一 致。

調查研究：肝功能檢查異常；

血液及淋巴系統異常：血小板減少症、貧血；

神經系統異常：週邊神經病變；

呼吸道、胸部和縱膈異常：咳嗽、間質性肺病；

胃腸道異常：便祕、胰臟炎、胃炎；

皮膚及皮下組織異常：禿髮、過敏反應包含丘疹、蕁麻疹、

休克性敏感反應和血管水腫、多型性紅斑；

肌肉骨骼及結締組織異常：肌肉痙攣、肌病變/橫紋肌溶解(見

注意事項，肌病變/橫紋肌溶解症)；曾有極少數與statin類藥 物 使 用 相 關 的 免 疫 壞 死 性 肌 病 變 (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)案例。IMNM是一種自體免 疫性肌病變。IMNM有以下特徵：近端肌肉無力、血清肌酸 酐激酶上升(儘管停止statin治療仍持續)、肌切片顯示壞死性 肌病變無明顯發炎、使用免疫抑制劑類藥物能獲改善(見注意 事項，肌病變/橫紋肌溶解症)。

代謝和營養異常：食慾降低；

血管異常：熱潮紅、高血壓；

一般及投予部位：疼痛；

肝膽異常：肝炎/黃疸、致死性及非致死性肝衰竭、膽石症、

膽囊炎；

生殖系統及乳房異常：勃起功能障礙；

精神疾患：憂鬱；

罕有明顯的過敏症狀報告包括：血管水腫、類紅斑性狼瘡症 狀、風濕性多發性肌痛、皮肌炎、血管炎、血小板減少症、

嗜伊紅血球增多症、紅血球沈降率增加、關節炎、關節痛、

蕁麻疹、光過敏、發燒、潮紅、呼吸困難及全身虛弱無力。

曾有極少數與statin類藥物使用相關的認知功能障礙(例如記 憶力喪失、健忘、失憶、記憶力衰退、混亂)的上市後通報案 例。這些認知功能問題曾被通報於所有的statin類藥物。通報 的事件大都不嚴重且在停止使用statin類藥物後可恢復，症狀 發生及解除時間具變異性，分別為1天至數年及3週的中位數。

Ezetimibe和Fenofibrate併用

在一個多中心、雙盲、安慰劑對照，於混合型高血脂症病患 進行的臨床研究中，625位病患曾接受治療長達12週，576 位長達1年。這個研究並未針對治療組罕見事件作比較評估。

使用fenofibrate單一治療組與併用ezetimibe和fenofibrate 組，其血清轉氨酶具有臨床意義升高(持續升高至超過正常值 上限的3倍)之發生率(95％信賴區間)分別是4.5％(1.9, 8.8)與 2.7％(1.2, 5.4)，會依治療用量有作所加減。使用fenofibrate 單一治療組與併用ezetimibe和fenofibrate組，其膽囊切除 術(cholecystectomy)的對應發生率分別是0.6％(0.0, 3.1)與 1.7％(0.6, 4.0)(見注意事項)。這個研究的兩個治療組，其肌

酸磷酸激酶(CPK)的升高，都沒有超過正常值上限的10倍。

實驗室數值

於對照設計的臨床試驗中，接受Ezetimibe/Simvastatin複方 治療的病患其血清轉氨酶具臨床意義(ALT及/或AST連續升 高至正常值上限3倍以上)升高之發生率為1.7%，但一般無症 狀產生，和膽汁鬱滯無關，停藥後或持續治療，都會回復到 基值(見注意事項)。

接受Ezetimibe/Simvastatin複方治療病患中發現，0.2%的 病患有臨床意義的肌酸酐激酶CK值升高(正常值上限10倍以 上)。

使用statin類藥物曾有糖化血色素HbA1c與飯前血糖(fasting serum glucose)濃度增加之報告，包括simvastatin。

【過量】《依文獻記載》

Ezetimibe/Simvastatin複方

過量時無特殊治療方式，應採症狀或支持療法。於老鼠或大 白鼠的急性口服毒性試驗中，併用ezetimibe(1000毫克/公 斤)及simvastatin(1000毫克/公斤)的耐受性良好，未具臨床 中毒症狀。對此兩種動物的口服LD50預估為ezetimibe≥1000 毫克/公斤，simvastatin≥1000毫克/公斤。

Ezetimibe

臨床試驗中，15名健康受試者每日投予ezetimibe 50毫克達 14天，18名原發性高膽固醇血症病人每日口服40毫克達56 天以及27名同型接合子性麥硬脂醇血症(植物脂醇血症)病人 每日口服40毫克達26週，一般耐受性良好。

曾有一些過量的案例報告，大多無副作用的產生，若有副作 用，亦不嚴重。

Simvastatin

少數過量的案例曾被報告，服藥最大量為3.6公克，病人痊癒 後均無後遺症。

【儲存】

25℃以下密閉儲存。

【包裝】

2-1000錠鋁箔盒裝。

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