穩定缺血性心臟病初始保守或介入性管理策略：
我們準備從 ISCHEMIA 試驗學習到甚麼
陳朝欽 雷孟桓
羅東博愛醫院 心臟內科
摘 要
缺血性心臟病是全世界的主要死亡和致殘原因。所有患有穩定缺血性心臟病(SIHD) 的 患者都應接受最佳藥物治療，藉以減少動脈粥狀硬化的進展並防止冠狀動脈血栓。除了藥物 治療外，血管重建適用於症狀加劇或難以控制的患者。自COURAGE 試驗發表以來，許多 具有里程碑意義的隨機臨床試驗未能顯示經皮冠狀動脈介入治療有減少SIHD 死亡和心肌梗 塞方面的好處。儘管療效不確定，許多醫師卻繼續為SIHD 患者進行此類介入治療。於此同 時，「缺血減少範式」是管理SIHD 的核心原則，雖然這種取向得到了臨床準則的認可，但 幾乎沒有確鑿證據表明這種策略能改善結局。然而，這些試驗只包括那些隨機分派前已獲知 冠狀動脈解剖的參與者，並且未招募足夠數量的重大缺血。此外，隨著藥物治療和血管重建 技術的改進，顯然有必要對處於較高( 缺血和解剖負擔 ) 風險的 SIHD 患者進行新的試驗。
ISCHEMIA 試驗旨在比較壓力負荷測試下中度或重度缺血的 SIHD 患者的初始介入性或保守 治療( 單獨最佳藥物治療 ) 策略。試驗設計是在患者作心導管前進行隨機分派，並招募缺血負 擔較高的患者以及使用當代血管重建和藥物治療，來克服先前試驗的局限性。經過3.2 年的 追蹤後，兩組主要結局沒有顯著差異，而介入策略組在生活品質、心絞痛緩解和較低自發性 心肌梗塞發病率方面有較好的結果。雖然ISCHEMIA 試驗的結果驗證了吾等一直提倡的更為 保守管理策略 -- 人們需要認知此研究的內在局限性和其他發人深省的見地。這項試驗為心血 管醫師提供了許多深入反思的迫切需要。
關鍵詞：穩定缺血性心臟病 (Stable ischemic heart disease)
比較藥物和介入方法療效的國際性研究 (International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches, ISCHEMIA) 心肌血管重建 (Myocardial revascularization)
經皮冠狀動脈介入治療 (Percutaneous coronary intervention) 最佳藥物治療 (Optimal medical therapy)
聯絡人：陳朝欽 通訊處：宜蘭縣羅東鎮南昌街83 號 羅東博愛醫院心臟內科
前 言
穩 定 缺 血 性 心 臟 病(stable ischemic heart disease, SIHD) 是指心絞痛發作的程度、頻率、
性質及誘發因素在數周內無顯著變化的穩定狀 態。SIHD 的管理包含改善結局 (outcome) 和症 狀的雙重目標，這些目標可以結合改變生活方 式、藥物和血管重建來實現。臨床證據支持積 極控制危險因子，並使用最佳藥物治療和優化 生活方式來抑制動脈粥狀硬化的進展，並減少 重大心血管事件，是處理SIHD 患者的基石。
當心絞痛症狀無法控制時，施行心導管和「血 管重建」revascularization 是合理的處置1,2。然 而在臨床實務中許多醫師仍然將常規心導管和 血管重建，作為治療SIHD 的優先選擇，儘管 至今未能證明聯合介入策略比初始最佳藥物治 療，更能有效減少死亡和心肌梗塞(myocardial infarction, MI)3，也引起部分醫師撻伐現今在 SIHD 病患，過於浮濫施行經皮下冠狀動脈介入 治療percutaneous coronary intervention (PCI) 的 亂象。臨床醫師存在那麼大歧異，顯示以前試 驗所呈示的證據，未能充分和適當地探討這個 問題。其癥結在於這些試驗都是預先知曉冠狀 動脈狹窄細節後才決定的，可能導致選擇性偏 倚，而先排除可能從血管重建獲益的高風險族 群4。另一方面，長久以來一些研究表明缺血可 識別死亡和MI 風險增加的患者，並且此類患者 經由血管重建可改善預後，這種「缺血減少範 式」ischemia reduction paradigm 的概念獲得認 同，並成為SIHD 管理的核心原則。雖然得到了 臨床準則的認可，但幾乎沒有確鑿證據表明，
這 種 策 略 可 以 改 善 結 局 或 符 合 成 本 效 益5,6。 ISCHEMIA 是心臟病學中最重要的試驗之一，
它所要探討的便是上述治療SIHD 患者最具爭議 性的問題，針對存在中重度心肌缺血的SIHD 患 者，是否應該先啟動血管重建治療，還是在最 佳藥物治療失效後才接受血管重建治療。
穩定缺血性心臟病的定義與診治
冠 狀 動 脈 疾 病( 冠 心 病 coronary artery disease, CAD) 是全世界死亡和殘疾的主要原
因，其發病機制是動脈粥狀硬化斑塊造成冠狀 動脈狹窄，心絞痛(angina) 是其最常見的臨床 表現。心絞痛是由於冠狀動脈所支配的心肌缺 血(myocardial ischemia)，使血流不足以滿足 心 肌 代 謝 需 求 引 起 的。 除 了 血 管 狹 窄 也 包 括 血管痙攣(spasm) 和小血管疾病 (microvascular disease) 等病理機轉，因此廣義地也可稱為缺血 性心臟病ischemic heart disease7。CAD 可以處 於長期穩定狀態，也可以在任何時間變得不穩 定，使斑塊破裂或侵蝕而引起急性血栓形成的 急性冠心症(acute coronary syndrome, ACS)。反 之，「穩定缺血性心臟病」stable ischemic heart disease (SIHD) 是指心絞痛發作的程度、頻率、
性質及誘發因素在數周內無顯著變化。然而這 個概念具有誤導性，原因是長期心血管事件風 險持續存在和部分病患潛在多種多樣的高度風 險特徵，只是目前尚未發病。其次CAD 通常 是進展性的，即使沒有明顯的臨床症狀，病變 也可能很嚴重。因此CAD 病程是動態的，為 了更好地管理，2019 年歐洲心臟學會準則摒棄 了SIHD 名稱，而提出「慢性冠心症」chronic coronary syndrome 的 概 念 ( 相 對 於 急 性 冠 心 症）2，即排除ACS 後的其他臨床表現。有鑑 於當前的重要試驗都以SIHD 為題要，本文仍 維持SIHD 命名。( 本文對穩定型心絞痛、穩定 型冠狀動脈疾病、穩定型缺血性心臟病、慢性 冠心症、保守治療、準則指導性醫療Guideline Directed Medical Therapy (GDMT)、最佳藥物治 療等術語，不作嚴格區分。)
傳統診斷冠心病的步驟首先需要進行 病 史 詢 問， 危 險 因 子 的 評 估， 配 合 臨 床 症 狀 及 心 電 圖 檢 查， 視 患 病 概 率 由 醫 師 決 定 是 否 需 要 接 受 進 一 步 的 檢 查。 檢 查 可 分 為 兩 大 類 別，一類是「功能性檢查」，一般是利用非侵 入 性 工 具， 以 壓 力( 藥 物 或 運 動 ) 負 荷 測 試
「心肌是否缺血」，包括運動心電圖 (exercise electrocardiogram)、 核 子 醫 學 心 肌 灌 注 造 影 (myocardial perfusion imaging)、壓力負荷心臟超 音波(stress echocardiography) 等檢查。另一類是
「解剖性影像檢查」，常用的有心臟核磁共振掃 瞄cardiac magnetic resonance 和冠狀動脈電腦斷
層造影cardiac computed tomographic angiography (CCTA)，直接從血管腔內和斑塊影像來診斷 病人是否有冠心病及其嚴重程度7。在最新歐 美的準則中，都把功能性缺血檢查列為重要的 風險分級手段，並以此作為侵入性冠狀動脈攝 影invasive coronary angiography (ICA) 的「守門 員」，減少不必要的心導管檢查1.2。
根據美國心臟病學院/ 美國心臟協會 (ACC/
AHA) 2012 年準則1，SIHD 治療的目標是減少 過早死亡、防止其併發症(MI 或心臟衰竭 )，消 除缺血症狀並保持或恢復患者的活動功能和生 活品質。另外有一被人忽略的重點是盡量減少 醫療費用，特別是減少可以避免的不良反應。
針對上述原則，治療SIHD 的可用治療方案大致 分為「最佳藥物治療」Optimal medical therapy (OMT) 和「血管重建」。在目前的 OMT 時代，
用於次級預防的藥物至少包括aspirin，statin 類 藥物以及β 受體阻斷劑作為治療的基礎，而在 左心室收縮功能下降或糖尿病患者中使用ACE 抑制劑或血管張力素受體阻斷劑ARB。這些 藥 物 大 致 上 被 視 為「 疾 病 修 正 性 」“disease- modifying”( 即隨機對照試驗已顯示這些藥物可 減少死亡或MI)，而其他藥物，如鈣離子拮抗 劑、長效硝酸鹽類以及ranolazine 等抗心絞痛藥 物，在多數情況下是用於症狀控制或減少心肌 缺血7( 表一 )。血管重建是利用冠狀動脈繞道 手術coronary artery bypass grafting (CABG) 或者 PCI，讓冠狀動脈狹窄而缺血的心肌能重新得到
足夠的血流供應。雖然PCI 徹底改變了 ACS 的 治療方式，但它們在SIHD 中的療效卻不太明 確，在當今醫學背景下始終圍繞著兩個重要議 題需要探討：一是PCI 能否降低 SIHD 病患的 主要不良事件(MI 和死亡率 ) ？其二是偵測缺 血可以指導血管重建嗎？
一、 PCI 是否能降低 SIHD 病患的主要不良事 件？
退 伍 軍 人 事 務ACME 研究是第一個在單 支血管疾病，比較經皮下冠狀動脈血管成形術 (PTCA) 和內科治療的隨機對照試驗，後來的 RITA-2 研究是比較多支血管疾病，兩者結果都 表明PTCA 不能改善死亡或 MI，但可改善心 絞痛和運動耐力。進入裸支架時代後MASS-II 研究也得到類似結果8。當時受到PCI 能夠改 善ACS 病 患 死 亡 或 MI 的 鼓 舞， 促 使 指 標 性 COURAGE 試驗應運而生9。 然 而COURAGE 試驗的結果震驚了介入心臟病學界，反對者認 為試驗中的受試者是經篩選後的低風險族群，
所用的不是現在先進的塗藥支架，其所戮力的 OMT 標竿在現實臨床實踐很難達成。隨後的 BARI 2D 和 FAME-2 試驗也有一致的結果，PCI 在已接受OMT 治療的患者中沒有改善死亡率 和MI 的效果，證明 SIHD 患者可以通過 OMT 得到有效治療8( 表二 )。此外，臨床醫師普遍 認為PCI 在心絞痛緩解和提高生活品質方面優 於OMT，這是在 SIHD 患者進行 PCI 的主要理 由。然而2017 年的 ORBITA 試驗 (PCI 史上第 一次假手術sham procedure) 的結果，對 PCI 在 增加運動耐力和緩解心絞痛提出質疑10，提示 打開狹窄血管和改善症狀的關係或許並非像人 們所希望的那樣簡單。
二、缺血可以指導血管重建嗎？
由於SIHD 患者心絞痛的嚴重程度與缺血 但存活的心肌量有關，後者如通過壓力負荷測 試證實，進而實施PCI 可望消弭誘發的缺血並 緩解心絞痛，根據患者是否有缺血表現來作PCI 是合理的想法。以前的觀察性資料表明，缺血 程度與隨後死亡或MI 之間存在密切關係，而 表一：穩定缺血性心臟病管理的雙重目標與方法
降低缺血性事件風險 治療症狀
目的 —減少心血管事件再發和/ 或死亡率
控制危險因子並達標
• Smoking (cessation)
• Hyperlipidemia (LDL <70mg/dL)
• Hypertension (BP <130/80mmHg)
• Diabetes (HbA1c <7)
• Diet/exercise/life style 優化藥物治療
• aspirin
• clopidogrel (post ACS/stent)
• ACEi/ARB
• β-blockers
• statin
目的 —改善症狀/ 提 高運動耐受性和機能 抗心絞痛治療
• β-blockers
• nitrates
• calcium antagonists
• ranolazine 血管重建
• PCI 或 CABG
血管重建的潛在獲益取決於缺血範圍和嚴重程 度。Hachamovitch 對 13,969 名患者進行的調查 顯示，核子醫學心肌灌注造影≥ 10% 缺血的患 者，早期血管重建能改善晚期存活率11。多年 來這項結果獲得多方文獻引證與認同，於是近 20 年來的研究導向便致力於利用各種工具辨識 心肌缺血，來確定誰將受益於血管重建。目前 歐美準則都支持在SIHD 缺血指導血管重建治 療的策略，雖然缺乏確鑿證據表明這種策略可 以改善結果或符合成本效益。當前診治SIHD 的模式便是基於這樣的假設，我們可以利用近 期的指標性試驗來重新審視這些假設是否為 真12。首先從COURAGE 試驗核醫次研究並未 證實這些發現，其一是PCI 與單獨進行藥物治 療 相 比， 更 大 比 例(33 vs. 19%, P = 0.0004) 使 缺 血 心 肌 減5%，而追蹤缺血心肌減 5% 的病 人事件發生率較低，但在調整基線變數後差異 不再顯著，作者承認應視為由觀察驅動的假設 hypothesis generation，然而卻被學界普遍誤解有 減少臨床事件的效益。另一個COURAGE 次研
究便表明在OMT 下缺血的程度與臨床事件 ( 死 亡、MI) 無關，即便是中重度缺血。相似的結果 也顯示在BARI-2D 核醫次研究，與臨床事件的 相關性出現在結疤心肌而非缺血心肌。最後是 STICH 次研究報告了 399 名患者壓力負荷缺血 與隨後的心血管死亡率沒有關連。因此，四個 重要試驗的核醫次研究均未能支援現有的教條
─「缺血降低範式」。即使如此缺血指導血管重 建的治療策略始終面臨不確定性，學界稱之為
「社群均勢」community equipoise，雙方各持證 據，僵持不下6。
理解 ISCHEMIA 試驗：Making sense of ISCHEMIA trial
ISCHEMIA 試驗無疑是近 10 年來最重要的 研究之一，因為它所要探討的是臨床總體戰略
“一個臨床心臟病學中最具爭議性的問題”：
心臟病專家對有症狀的SIHD 患者，是否應該在 最佳藥物治療下讓他們先接受血管重建，還是 先啟動最佳藥物治療，再追蹤症狀是否改善。
表二：近30 年來有關在 SIHD 病患比較 PCI 和單獨內科藥物的大型臨床隨機對照試驗 ( 參考修改自8)
年代 試驗 介入方式 研究族群 結果
1992 退伍軍人事務
ACME PTCA 單支血管疾病 第一個比較PTCA 和內科治療的隨機對
照試驗，PTCA 不能改善死亡或 MI，儘 管它改善了心絞痛
1997 RITA-2 PTCA ≥ 2 支血管疾病
53% ≥ 第 2 級心絞痛 5 年 後 在 PTCA 組 死 亡 或 MI 有 增 加 趨 勢，儘管它改善了心絞痛
2004 MASS-II BMS vs CABG 多支血管疾病
90% LAD 近端病灶 3 種治療策略均不能改善死亡率 PCI 不能改善 MI
CABG vs MT 藥物治療心絞痛改善 2007 COURAGE BMS 壓力負荷測試陽性或 ≥ 70% 狹窄 PCI 不能預防死亡或 MI，儘管它改善了
心絞痛 2009 BARI-2D
2 型糖尿病人 BMS ≥ 50% 狹窄 + 壓力負荷測試陽性
或 ≥ 70% 狹窄 + 典型心絞痛 PCI 不能預防死亡或 MI，儘管它改善了 心絞痛
2012 FAME-2 DES+FFR 88% 有症狀
單支到多支血管疾病 FFR<0.80
PCI 不能改善死亡或 MI，儘管它改善了 心絞痛以及減少緊急血管重建
2018 ORBITA DES 單支血管疾病
≥ 70% 狹窄 PCI 不能改善心絞痛與運動耐力 2020 ISCHEMIA DES+FFR or
CABG
壓力負荷測試中重度缺血無左主
幹病變 PCI 不能減少死亡或 MI，儘管它改善了
心絞痛與生活品質
CABG：冠狀動脈繞道手術；PCI：皮下冠狀動脈介入治療；PTCA：經皮下冠狀動脈血管成形術；BMS：裸支架；DES：
塗藥支架；FFR：血流儲備分數。
一、ISCHEMIA 試驗的合理性4
在沒有證據表明介入性策略優於保守策略 的情況下，不少心臟科醫師依然施行常規PCI 來治療SIHD 患者，此與目前既有的證據存在相 當大的差異，顯示以前的試驗未能充分和適當 地探討了這個問題。歸根究底，以前所有試驗 的參與者隨機分派前都先接受了心導管檢查，
在瞭解了冠狀動脈解剖學後排除了高風險患 者，因為一旦作了心導管，臨場(ad hoc) 的 PCI 很可能隨之而來，這會事先影響到介入治療的 決策，從而導致選擇性偏誤。此外COURAGE 試驗允許收錄心絞痛和≥ 70% 狹窄的患者，無 需 任 何 壓 力 測 試 要 求， 近60% 的患者在壓力 測試中輕度缺血或沒有缺血。可以推測，假使 COURAGE 試驗能招募更嚴重缺血的參與者，
可能導致不同的結果。所以許多學者仍對大區 域缺血實施血管重建來提高存活率，抱持高度 期待4。尤其在當前OMT 時代，包括生活方式 調適和積極、多面向的次級預防，是否在SIHD 患者還可以確定一個高風險族群，使得常規血 管重建可以改善死亡或MI，ISCHEMIA 試驗結 果有望填補這一研究缺口。
二、ISCHEMIA 試驗的目的和研究設計4： 目的：對壓力負荷測試確定至少是中度缺 血的SIHD 患者，血管重建加最佳藥物治療是否 能減少心血管死亡或非致命性MI。
研究設計：研究來自37 個國家的 320 個中 心，共計收錄5179 例患者，隨機分派為常規介 入治療組(n=2588 以下簡稱介入組 ) 和保守藥物 治療組(n=2591 以下簡稱保守組 )。在介入組，
受 試 者 在ICA 後 施 行 PCI 或 CABG； 在 保 守 組，受試者僅在藥物治療失敗才進行ICA。平 均追蹤時間為3.2 年 ( 圖一 )。
ISCHEMIA 研究設計的亮點：試著避免先 前研究設計限制，ISCHEMIA 試驗設計超越以 往研究的優勢在於：
（一）患者在作心導管前隨機分派，沒有排 除解剖學上高風險患者，可消除介入治療的選 擇性偏誤。
（二）招募至少中度缺血的高風險人群( 排 除低風險病人)，從預後文獻和外部患者資料庫 驗證，定義中度缺血對比的重大冠心事件發生 率每年為5%。
（三）CCTA 篩查是一個巧妙的步驟，因為 不僅可以排除左主幹(left main) 疾病 (N=434 占
圖一：ISCHEMIA 研究的設計流程4。 穩定缺血性心臟病
中重度缺血
由招募點確定；核心實驗室辨讀
腎功能不全eGFR<30 或先前已知冠狀動脈解剖學 不需作CCTA
致盲CCTA檢查(醫病均不知結果)
中心實驗室解剖學合乎條件
隨機分派
常規介入治療組(n=2588) 最佳藥物治療 + 心導管 +
優化的血管重建
藥物治療組(n=2591) 單獨最佳藥物治療 僅在藥物治療失敗才作心導管
否 是
篩選失敗
篩檢8518 人的 5.1%)，還可以識別沒有阻塞的 患者(N=1218 占 14.3%)。由此確保 ISCHEMIA 試驗受試者至少中度心肌缺血，都有明顯狹窄 病 灶， 但 沒 有 左 主 幹 疾 病， 而 不 清 楚 解 剖 細 節4。
（四）所有患者均接受符合現今醫療背景的 GDMT，積極控制膽固醇和血壓，也給他們一 些相當強度的抗心絞痛治療，非常努力地提高 患者的依從性，沒有配合的病人甚至排除在試 驗外。在此之前的多數試驗我們不一定看到，
在臨床實踐我們也不是那麼積極。
（五）在介入組中，使用當代先進的塗藥支 架，推薦血流儲備分數(fractional flow reserve, FFR) 用於評估所有狹窄 <80% 的病變，除非 該 心 肌 區 域 已 經 存 在 非 侵 入 性 缺 血 的 證 據；
並 規 定 如 何 運 用FFR 作為「完全血管重建」
complete revascularization 的守則，包括必要時 的混合術式hybrid procedures。在 CABG 要求現 代化的手術方法，同時選擇高容量低死亡率的 中心，並整合心臟團隊來實現功能性( 而非解 剖) 完全血管重建。
（六）另一個關鍵優勢是嚴格處理資料、使 用獨立核心實驗室，並具備監督審判指導委員 會的審判程序。
（七）試驗由美國國家心、肺和血液研究所 資助，研究人員沒有明顯的利益衝突。
（八）招募足量的受試者，具有足夠的統計 效力來回答主要的研究問題。
三、收錄和排除標準4
（一）收錄標準：年齡大於20 歲，非侵入 性負荷試驗中度至重度缺血的患者：核子醫學 心肌灌注造影≥ 10% 缺血；壓力負荷心臟超音 波≥ 3/16 個缺血節段；壓力心臟核磁共振掃瞄
≥ 12% 缺血和 / 或≥ 3 個缺血節段；運動負荷時 踏板運動測試<7 METs，≥ 1.5 mm ST 段低下≥ 2 個導極，或單導極ST 段低下≥ 2 mm，同時必須 伴有心絞痛。
（二）排除標準：左主幹狹窄≥ 50% ( 通過 CCTA 檢查 )；左心室射血分數 <35%；心力衰 竭Ⅲ~ Ⅳ級；基線時不可耐受的心絞痛；過去 2
個月發生ACS；一年內作過 PCI 或 CABG；晚 期慢性腎臟疾病( 腎小球濾過率 <30 ml/min) 收 錄在ISCHEMIA-CKD 試驗。
（三）主要複合終點：心血管死亡、非致命 性MI、心臟驟停後心肺復甦、不穩定性心絞痛 或心臟衰竭住院。
（四）重要次級終點：心血管死亡、非致命 性MI。
四、ISCHEMIA 參與者的基線特徵和風險概況13
（一）研 究 共 計 納 入5179 例 患 者 ( 平 均 年齡64 歲，女性占比 23%)，41% 的人有糖尿 病，高血壓73%，MI 病史 19%。
（二）87% 的患者患有中度或重度缺血；
75% 的患者以壓力影像作為合格測試標準。
（三）79.0% 的患者患有多支血管疾病，
86.8% 涉及左前降支 (LAD) 的狹窄，包括 47%
的LAD 近端病變。
（四）心絞痛發作頻率：在基線時未報告心 絞痛症狀有34%；每月發作占 44%；每天 / 每 周發作占22%；總計 90% 曾有心絞痛病史。
（五）介入組96% 的患者接受了 ICA，其 中21% 病人沒有血管重建，主要是因為血管狹 窄不顯著。接受血管重建中PCI 占 74%，其餘 為CABG，介入性手術總數達 5337 次。而 3.2 年間保守組患者中有26% 作了 ICA，23% 病人 交叉到血管重建治療，介入性手術總數計1506 次。細查保守組在沒有發生主要終點之前，有 19% 作了 ICA，15% 病人接受血管重建 ( 未符 合研究規程protocol)。
（六）兩組基線危險因子控制和藥物使用 相似，治療前後LDL 膽固醇分別為 83 和 65mg/
dL (<70mg/dL 達標率 59%)，77% 收縮壓 <140 mmHg，97% 給 予 aspirin 類 藥 物，90% 未 吸 菸。受試者中所有參數達標率為41%。
五、ISCHEMIA 研究結果14
（一）主要複合終點事件：介入組有318 例(13.3%)，保守組 352 例 (15.5%) ( 校正風險 比aHR =0.93；95%CI：0.80-1.08；p=0.34)。4 年的主要終點事件顯示，保守組在前兩年的事
件發生率較低，而介入組後2 年發生的事件較 少，兩個期間的絕對差異大致相似，使得最終 結果相同( 圖二 )。
（二）重 要 次 要 終 點 結 果： 心 血 管 死 亡 或MI， 介 入 組 有 11.7%， 保 守 組 為 13.9%
(P=0.21)；全因死亡，介入組有 6.4%，而保守組 為6.5% (P=0.67)。
（三）ISCHEMIA 試驗心絞痛和生活品質 評估報告15
ISCHEMIA 的研究者通過西雅圖心絞痛問 卷Seattle Angina Questionnaire (SAQ)，報告對 心絞痛相關症狀和生活品質的評估。主要生活 品 質 終 點 為SAQ 總 分 (summary score, SS)，
次要終點包括SAQ 的心絞痛頻率 (AF, Angina Frequency score) 和生活品質 (quality of life, QoL) 評分。最終，共4617 例患者 (89%) 完成了基線 QoL 評估，基線 SAQ SS、AF 和 QoL 評分分別 為74±19 分、81±20 分和 62±26 分。研究顯 示，主要結局SAQ 總分在 3 個月時、1 年和 3 年時，介入組比保守組分別增加4.1, 4.2 及 2.9 分。此效益更傾向於每日/ 每週心絞痛或每月至 少1 次心絞痛的患者 ( 占整體 65%)，在第 3 個 月和第36 月與無心絞痛 SAQ 總分的改善分別 為8.5 對比 0.1 分；5.3 對比 1.2 分。介入組可明
顯緩解心絞痛，有心絞痛患者在1 年時，50%
的介入組患者無心絞痛，而保守組只有20%，
發作頻率明顯減少。
（四）治療效應的異質性分析14：在預設的 5 個變項包括糖尿病、3 個月內有無新發或頻發 心絞痛、基線缺血程度或缺血有無符合納入標 準、CAD 嚴重度 ( 單支、雙支或多支 ) 或有無 涉及LAD 近端、基線是否已接受 GDMT，都未 呈示不同的治療效應。
六、其他關鍵發現
（一） 保守和介入治療的早晚期 MI 風險趨勢剛好 相反
圍術期(peri-procedural) MI ( 介入組 / 保守 組) 風 險 比 為 2.98 (95%CI：1.87~4.74)； 自 發 性MI 風險比為 0.67 (95%CI：0.53~0.83)；介入 組6 個月時的圍術期 MI 增加，但 4 年時自發 性MI 減少。ISCHEMIA 試驗 MI 的主要和次要 定義有些複雜，由於在研究啟動時，MI 標準不 斷演變，因此同時使用這兩個定義對MI 進行 分類。主要定義在自發性MI 是基於第三版通 用定義(Third Universal Definition of Myocardial Infarction 1、2、4b 和 4c 型 MI)。 而 在 圍 術 期 MI 採用更高的生物標誌物閾值來確認，因為有
圖二：ISCHEMIA 試驗主要複合終點的 Kaplan-Meier 曲線14。
保守組在前兩年的事件發生率較低，而介入組後2 年發生的事件較少，兩個期間的絕對差異 大致相似，使得最終4 年結果相同。
主要複合終點：心血管死亡、非致命性心肌梗塞、心臟驟停 後心肺復甦、不穩定型心絞痛或心臟衰竭住院
絕對差異 介入組vs 保守組
(校正風險比=0.93；95%CI：0.80-1.08；p=0.34）
絕對差異 介入組vs 保守組
介入組 保守組
6個月
第4年 15.5%
13.3%
∆=-2.2%(-4.4%,0.0%)
∆= 1.9%(0.8%,3.0%)
先前的研究佐證，這一更嚴格的定義比通用定 義4a 和 5 類型 MI 更具有預後意義，即自發性 MI 的傷害高於圍術期 MI，而最後的死亡率沒 有增加16，因此作者決定不在文章中使用次要 定義。研究者建議進一步對死亡率進行長期跟 蹤，以充分理解介入組( 較多圍術期 MI；較少 自發性MI) 對預後的影響14。
（二）按缺血及解剖學嚴重程度分析臨床結局17 在更嚴重的缺血患者中，血管重建可能特 別有益的概念是COURAGE 試驗後仍然存在的 大 問 題， 也 是 開 啟ISCHEMIA 試驗的主要理 由。ISCHEMIA 參與者絕大多數在壓力負荷測 試 有 中 度(44.8%) 至 重 度 (41.0%) 缺 血； 而 且 79% 患 有 三 支 血 管 疾 病，87% 侵 及 LAD， 比 例 高 於COURAGE、BARI 2D 和 FAME2 等 試 驗，在現實世界中，像這些收錄在ISCHEMIA 的病人到了心導管室，往往隨後就施行血管重 建。這將給心臟病學界一個機會來對比以前的 研究，無論心臟專家是“缺血”假說還是" 解 剖學" 假說的信徒，在 ISCHEMIA 都招募到足 夠嚴重的參與者來證明彼此堅守的信念。在次 分析中解剖學嚴重程度比缺血嚴重程度更能預 估硬終點( 死亡和 MI) 發生率，而缺血嚴重度 只與MI 發生率有些關連。然而在所有三個缺血 程度類別( 輕、中、重度 ) 和四個基於修正的杜 克預測指數Modified Duke Prognostic Index 解剖 嚴重度(MDPI 6,5,4,3 類 ) 的分析，介入組對 4 年主要結局、MI 或全因死亡率的風險都沒有好 處17。令人詫異的是在多支血管和LAD 近端疾 病的高風險族群，情況也是如此，即使在先進 的血管重建技術下。
七、 ISCHEMIA 試驗進行時發生的內在缺陷 ( 外 界評論 )
（一）在隨刊論述中Antman 和 Braunwald 教授指出18，雖然研究團隊費盡心力，終究要 承認試驗中由於招募進度緩慢，使得樣本量從 8000 例減少到 5179 例，加上總體事件率低於預 期，3.2 年的追蹤期不夠長；以及受到血管重建 門檻較低國家的實踐模式( 排除嚴重患者 ) 的潛
在影響，導致統計效力降低。
（二）保守組共有23% 交叉接受了血管重 建，擔心會稀釋( 介入組 ) 治療效果。細究其 中15% 的患者是在發生主要結局事件之前，以 4 年研究期間來看並不算多。研究者分析交叉介 入實際上對主要終點 Kaplan-Meier 曲線沒有影 響，雖然對抗心絞痛效益有些減損。
（三）ISCHEMIA 試驗因改變預先指定的 主要研究終點以及修改缺血的定義而廣受批評。
該研究初期的主要終點為心血管死亡與MI，這 顯然是非常有說服力的硬終點。但為了在更短 的時間內累積到有足夠統計效力的終點事件數 量，又加上心臟驟停復甦、因不穩定性心絞痛 或心衰住院所組成的複合終點。主要終點的修 改，可能削弱這一精心設計的研究價值。但研 究者指出，所有個別終點都是一致性的中性結 果，包括重要次級終點心血管死亡與MI，因此 複合主要終點的擴充不會影響研究結果。
（四）另一個擔憂是壓力核心實驗室表明受 試者中有14% 的缺血程度未符合試驗條件 ( 低 於中度缺血)，可能降低 ISCHEMIA 試驗對缺 血評估的統計效力，但由次族群分析顯示對試 驗結果沒有影響14。後來修改缺血的定義，加 入踏板運動測試是鼓勵不經常作心臟影像測試 的國家參與。1,270 例踏板運動測試 ( 占 25%) 的收錄標準其實比3,909 例 ( 占 75%) 影像壓力 測試更為嚴格，例如必須有症狀且病灶狹窄要 大於70%。在此標準下 83.0% 和 8.0% 分別具有 嚴重和中度缺血，而且這些病人的三支血管疾 病和LAD 近端疾病比接受影像壓力測試的受試 者更多；然而他們也更年輕，並且既往的MI、
PCI、CABG 手術和周邊動脈疾病較少，導致這 些受試者可能沒有更高的硬終點發生率13。
八、結論
3.2 年期間在有中重度缺血的 SIHD 患者發 現，與初始保守治療策略比較，並無證據顯示 加入介入治療可降低缺血性心血管事件或全因 死亡風險。此試驗結果易受所使用的MI 定義影 響14。
後 ISCHEMIA 時代的餘波盪漾
一、生活品質的改善值得大書特書嗎？
初始介入治療策略無法降低心血管事件或 死亡的主要終點，但在次要終點能持久有效地改 善心絞痛SAQ 總分15。研究者表明臨床事件固 然對患者很重要，尤其是存活，但生活品質也很 重要。所以「雖然不能讓你活得更久；但能讓 你活得更好」，促使人們的注意力集中在生活品 質上，成為宣揚的重點，進而強調應將此優勢列 入共享決策(shared decision making) 的重點，使 治療與患者的目標和偏好保持一致。然而生活品 質衡量標準畢竟不是主要終點，SAQ 總分數字 ( 增加 5 分 ) 上的統計效力在臨床上的意義有多 大？ISCHEMIA 絕大多數參與者的心絞痛很輕 微，生活品質獲益如何達成耐人尋味。
二、 在 SIHD 病患 PCI 是否能有效與持久地緩 解心絞痛？
ISCHEMIA 研究者承認試驗的設計不包括 假手術是其局限性之一。由於參與者和臨床醫 生知道治療分配，試驗的進行容易出現不為人 知與無法衡量的偏倚，但他們希望經由仔細長 期評估生活品質指標，以減少安慰劑效應的影 響。ISCHEMIA 平均 3.2 年追蹤，讓研究者認 為此效益具有持久性，不是安慰劑效應，而是 介入治療的真正效果。何以要強調這點，因為 ISCHEMIA 試驗被視為對症狀未改善患者施行 介 入 性 治 療 的 終 極 驗 證。 在COURAGE 研究 生活品質結局同樣有此好處，只是無法持久，
到6 個月時心絞痛緩解就沒有統計差異，同時 還需藉助於多種抗心絞痛藥物9；加上FAME-2 試驗到第5 年心絞痛也不再有統計意義的前車 之鑑19，ISCHEMIA 試驗需要更長追蹤期來證 明。事實上，以往多數研究表明，與藥物治療 相比，PCI 更能且更快減輕心絞痛，然而，問 題在於近期研究中，這種益處在3 年後就減弱 了，這一觀察可能與當代試驗中普遍使用更多 GDMT 有關20。更重要地，所有這些試驗的致 命缺陷是，它們都是非盲unblinded 試驗，主觀 心絞痛症狀的改善來自真正的治療效果和安慰
劑效應。在ORBITA 試驗更提出擇期性 PCI 的 心絞痛緩解作用，在很大程度上是安慰劑效應 的可能性9。當然ISCHEMIA 試驗中嚴重心絞 痛的患者進行介入治療後，生活品質改善較明 顯， 但 仍 有50% 有心絞痛，而且抗心絞痛藥 物中只有nitrates 稍有減少15。PCI 後仍存在心 絞痛的情形很常見，COURAGE 試驗後 3 年是 41%，5 年有 26%17。一項統合分析提示有30%
患者在血管重建後1-5 年間持續心絞痛20。究其 原因是血管重建不完全、其他病灶的進展或牽 涉到微血管疾病，是讓人感興趣的議題。
三、自發性 MI 減少值得期待嗎？
不論自發性MI 的大小和型式，最後的主 要終點和死亡率兩組沒有差別。最初主要終點 事件在介入組中發生更頻繁，6 個月時，介入 組和保守組的事件累積發生率分別為5.3% 和 3.4% ( 絕對差異 +1.9%；95% CI 0.8 ∼ 3.0)。從 Kaplan–Meier 曲線觀察到隨時間推移到 2 年時 發生交叉反轉，反而在保守組發生更頻繁。到 了第4 年心血管死亡和 MI ( 基於主要定義 ) 在 介入組和保守組分別為11.7% 和 13.9% ( 絕對差 異–2.2%；95% CI 0.77-1.06)，此歸因於自發性 MI 減少了 33%，提示在有利於介入性策略的實 質性差異出現之前，ISCHEMIA 終止了18。加 上以往自發性MI 會造成更多死亡的認知，這使 我們認為，如果對患者進行更長時間的追蹤，
有可能達到有利於介入治療的統計顯著優勢。
由於ISCHEMIA 試驗已經結束了，在失去與病 人接觸之前，延長追蹤期尤為重要，可以增強 我們對不良事件曲線軌跡影響的理解，並確定 在控制心絞痛方面介入策略好處的持久性18。
四、消除心肌缺血真的不重要了嗎？
ISCHEMIA 主要的結論是，即使在中重度 缺血的情況下，最佳藥物治療是SIHD 患者初 始的安全治療策略。此結果似乎結束了PCI 在 中 重 度 缺 血 患 者 揮 之 不 去 的 不 確 定 性， 更 直 接否定當前缺血指導血管重建治療的範式。部 分 學 者 反 駁 指 出，ISCHEMIA 還 是 很 難 避 免 有選擇偏差的可能性，在壓力測試中出現非常
嚴重缺血的患者，不太可能被考慮參與研究，
ISCHEMIA 結果便不適用於他們。其次雖然 試 驗 中 接 受PCI 的患者在結局沒有差別，但 目前沒有關於如何行使「完全血管重建」以及 它如何辦到( 即在何種程度上消除了缺血才算 是) 的資訊。有強大、儘管主要是觀察性的數 據支持，完全血管重建的PCI 和 CABG ( 特別 是與不停跳off-pump 手術比較 ) 展現更好的結 果；根據缺血消除的完全性，結局可能有所不 同21。ISCHEMIA 研究者表示目前缺乏這方面 資料，但以後將會發表。在這個問題得到回答 之前，部分學者相信缺血仍需要經過仔細的個 人化處置。
五、FFR 是證明缺血指導 PCI 的支柱
近年來有關FFR 的研究，再度鼓舞 PCI 時 識別缺血嚴重程度可以受益的信念。FFR 是一 種侵入性的功能性檢查方法，測量在冠狀動脈 最大血流時，狹窄病變遠端的血流和假設無狹 窄病變時的血流比值。與其他非侵入性檢查工 具 相 比，FFR 判斷心肌缺血具有更高的準確 性，因而成為冠狀動脈功能評估的金標準。根 據 以 往 的 證 據，FFR >0.8 表 示 心 肌 缺 血 不 明 顯，暫緩PCI 維持藥物治療是安全的；而 FFR
≤ 0.75 時，心肌處於明顯缺血狀態，應進行 PCI 治 療22。DEFER 研究證實介入臨界狹窄 FFR
>0.8 的單一病灶，一年重大不良事件反而增加 (4.1% vs 0.7% 沒介入 )，顯示只依據傳統 ICA 可能造成不當的血管重建。其次FAME 研究給 我們的重要觀念是，多支血管病變的SIHD 患 者 使 用FFR 指導 PCI 時，支架置放在缺血病 灶(FFR ≤ 0.80) 才有幫助。後來的 FAME-2 研 究納入888 例存在心絞痛症狀的 SIHD 患者，
而且ICA 證實至少存在一處病灶狹窄程度大於 50%，將 FFR ≤ 0.8 的患者隨機分為介入治療組 和藥物治療組。兩組相比，FFR 指導的 PCI 在 減少主要終點( 全因死亡、MI 和緊急血管重建 的複合終點) 方面有統計意義，但主要是由緊急 血管重建驅動，在死亡率或MI 方面沒有很大差 異23。
六、 是 ISCHEMIA 試 驗 失 敗 還 是 缺 血 測 試 失 敗？24
之前對SIHD 患者進行的 PCI 和藥物治療 比較試驗中，主要根據血管造影或傳統的壓力 測 試 納 入 患 者， 而 未 進 行FFR 測定，兩者都 可能造成不當的血管重建，因此都沒有正向結 果。 在FAME-2 試驗 5 年結局觀察到 MI 發生 率有降低的趨向( 兩組分別為 8.1% 和 12.0%；
風險比0.66；95% CI 0.43 ∼ 1.00)，且 PCI 治療 後的心絞痛緩解優於藥物治療，雖然5 年時，
這 一 差異 不再 顯著19。ISCHEMIA 與 FAME-2 試驗的結局存在許多相似點，不過FAME-2 在 所 有 病 灶 都 施 行FFR；ISCHEMIA 不 是 對 所 有可疑病灶進行常規檢測，試驗中介入組如壓 力影像測試陽性，且病灶狹窄>50% 便直接作 PCI 不須作 FFR；如病灶狹窄 <50%、FFR ≤ 0.8 才作PCI。在壓力踏板測試陽性病灶狹窄提高 到>80%； 如 病 灶 狹 窄 <80%，FFR ≤ 0.8 才 作 PCI。4整 體 試 驗 僅 有20% PCI 是 基 於 FFR 檢 測，因而錯失了一個機會來證明「針對病灶的 缺血檢測」演算法algorithm 來指導血管重建 的好處。但這只是由觀察驅動的假設，需要從 ISCHEMIA 試驗中 FFR 事後分析，甚至開展 新的隨機試驗( 常規壓力測試 vs FFR) 加以驗 證24。
七、 SIHD 患者接受 PCI 何以無法減少 MI 和死 亡率？
ISCHEMIA 試驗顯示不管缺血和解剖學狹 窄多嚴重，血管重建的主要結局、MI 或全因死 亡率的風險都沒有好處。當下臨床醫師或患者 是否能接受並奉行這個結果，有待考驗。以前 都是跟病人解釋為什麼要作PCI，少有說辭叫病 人為什麼不要作。如何說服患者看到血管狹窄 狀態，能忍住不作心導管；對醫生而言不「進 一步」治療是更難作的決定，如沒有花時間詳 細解釋，將來可能發生不必要的糾紛。SIHD 患 者接受PCI 何以無法減少 MI 和死亡率？有幾點 理由可以嘗試與病家溝通：
（一）SIHD 不是馬上會危及生命的疾病，
短中期死亡率其實並不高，在符合ISCHEMIA
標準的族群，94% 患者在 4 年後仍然存活，比 較難從試驗中達成改善死亡率的效益。
（二）現存硬化斑塊狹窄或缺血的嚴重度與 未來成為發病病變的關連性不強，很大一部分 的急性冠心事件是由PCI 沒有解決的非罪犯病 變所致( 其病灶狹窄多半 <50%)。
（三）動脈粥狀硬化是一種全身性疾病，
尤其廣泛地涉及所有冠狀動脈，PCI 不能阻止 其他冠狀動脈病灶的進展或新病變的形成；與 CABG 不同，PCI 僅針對所處理的局部病灶提供 保護，而不是針對整條血管。25
（四）PCI 存在固有風險與圍術期併發症，
中長期能存在支架血栓或再狹窄的風險。
（五）“疾病修正性”的藥物治療和生活 方式調適改變了冠心病的基礎病生理學和自然 史，雖無直接證據似乎合理的是，當代試驗比 以前更為有效且更普遍使用OMT，可能削弱了 PCI 的效果。亦即 SIHD 患者在最佳藥物治療 下，能夠控制危險因子時，要顯示血管重建的 好處是有困難的。
在後 ISCHEMIA 時代管理 SIHD 患 者的重新思索
一、 ISCHEMIA 結果會影響臨床實踐並改變臨 床準則嗎？
（一）ISCHEMIA 試驗是迄今在 SIHD 領 域 最 大 規 模， 也 是 一 項 具 有 里 程 碑 意 義 的 研 究，它重新確立了在SIHD 患者中積極 OMT 處 置的重要性。對多數患者而言，初始藥物治療 被認為是安全且療效不下於PCI。無論選擇何 種 策 略， 在PCI 之前都需先履行 OMT。必須
強 調 的 是ISCHEMIA 事先已排除少數左主幹 狹窄≥ 50%；左心室射血分數 <35%；心力衰竭
Ⅲ~ Ⅳ級；基線時不可耐受的心絞痛；過去 2 個月發生ACS 和一年內作過 PCI 或 CABG，這 些被排除患者多數能從血管重建治療獲益。而 ISCHEMIA 參與者大部分是我們每天在診間看 到的病人，所以這些發現將對臨床實踐，甚至 準則產生立竿見影的影響。
（二）ISCHEMIA 試 驗 包 含 85% 中 重 度 (>10% LV 面積 ) 缺血的 SIHD 患者，結果直接 否定當前缺血指導血管重建治療的範式。特別 是，那些沒有或輕微心絞痛的病人，從介入手 術中缺乏益處，應該沒有什麼爭議。反之左主 幹除外的複雜解剖學狹窄病變，以往準則列為 提高存活率的適應症( 其實 PCI 在此群體的建 議等級僅是IIb)26 ( 表三 )，施行 CABG 可改善 這類適應症病人存活的證據均出自30 多年前的 研究27，在當今的醫療背景下重啟新的臨床試 驗，並非不容挑戰( 無法撼動 )。
（三）ISCHEMIA 試驗中與手術相關的中 風和死亡率“極低”，但在介入組患者一年的發 病率仍比保守組高2% ( 分別為 5.3% 對 3.4%)。
這要歸因於一個事實，即血管重建存在固有的 風險，包括死亡，MI 和中風。所以此結果不應 擴展到低容量的醫療院所，或是那些沒有致力 OMT 的患者。這也鼓勵一般從業醫師在選擇保 守策略時，只要讓患者恪守OMT，便能實現與 ISCHEMIA 相同的結果。
（四）臨床實務除了要界定面對的病人是 否符合ISCHEMIA 試驗的納入標準，還須審視 SIHD 患者是否具有顯著共病 (comorbidities)。
表三：2018 年歐洲心臟病學會 (ESC) 和歐洲心胸外科學會 (EACTS) 聯合發布的心肌血管重建準則27 穩定性心絞痛或無症狀心肌缺血患者中
血運重建適應證
建議 分類
證據 水平
基於ISCHEMIA 試驗 修正必要性
針對預後 CABG IA PCI IIB
左主幹病灶>50% I A 不須
左前降支近端病灶>50% I A 需要
伴有左心室功能降低(LVEF ≤ 35%) 的二支或三支病灶 >50% I A 存疑 功能檢查存在大面積心肌缺血(>10% 左心室面積 ) 或 FFR 異常 I B 需要 針對症狀 所有伴心絞痛，存在任何血流動力學意義上的狹窄，且最佳藥物
治療無效 I A 不須
這些患者年齡較大、體弱(frailty)，冠狀動脈病 灶複雜，合併症負擔沉重( 包括心腎衰竭 )，推 斷他們是無法參與試驗的族群，CABG 和 PCI 的手術風險和出血率更高，恐「未蒙其利先受 其害」，反而需要認真考慮保守策略。
二、 醫師如何根據 ISCHEMIA 試驗結果進行臨 床實踐
（一）按 照ISCHEMIA 的 規 程， 同 時 都 接 受CCTA 和運動壓力測試，以確保受試者 至 少 中 度 心 肌 缺 血， 都 有 明 顯 狹 窄 病 灶， 但 沒 有 左 主 幹 疾 病， 首 先 需 要 確 認 患 者 是 否 屬 於ISCHEMIA 族群。但在真實世界的實踐如 果沒有同時作功能性與解剖學檢查時，孰先孰 後，如何排除左主幹疾病以及決定作CCTA 或 ICA 的時間點，考驗每位心臟科醫師的智慧。
作為SIHD 診斷與風險分級的功能性檢查未必 會 式 微， 然 而 作 為ISCHEMIA 試驗規程之一 的CCTA 肯定會崛起。在試驗中 CCTA 是致盲 性的，目的是排除左主幹病灶，真實世界醫病 雙方都會知曉CCTA 檢查冠狀動脈解剖細節，
如 何 避 免「 非 侵 入 性 型 式 的 目 視 狹 窄 反 射 」
“noninvasive”form of the “oculostenotic”
reflex，也考驗每位醫師對信念的堅持。否則在 施行PCI 的同時，針對病灶作 FFR 缺血檢測是 確認適當性的底線。
（二）功能性壓力測試作為SIHD 診斷與風 險分級的角色不可偏廢，因為病人畢竟要接受 終身的OMT 治療，依照 ISCHEMIA 結果賦予 的精要，可以作以下的建議：
• 如果顯示沒有或輕度缺血，你可以相當自信 地用藥物治療病人。
• 如果中度至重度缺血，根據 ISCHEMIA 試驗 中的規程，考慮進行額外的影像檢查，無論 是CTA 還是 ICA，以防 5% 左主幹病變的風 險。
• 如果它證明左主幹疾病，考慮血管重建。否 則，最佳藥物治療或血管重建都是適當的，
這取決於與患者「共享決策」的對談結果。
• 如果患者經過合宜的 OMT 後不能緩解症狀，
進行血管重建是合理的，因為至少目前認為
血管重建後，症狀和生活品質有顯著和持久 的改善。
（三）對於典型心絞痛雖有明確的定義，但 臨床上有時難以判定，有時會把新發心絞痛當 作SIHD 處理；有時為了作 PCI 把不典型症狀 都視為不穩定心絞痛。進一步介入策略取向時 門檻的取捨主要依據症狀，但心絞痛惡化從功 能分類Fc I 變 Fc II 或 Fc II 變 Fc III，有時界線 模糊，不只是醫師的「自由心證」，還有心絞痛 與血管狹窄或缺血程度往往不太一致的問題。
當前準則為PCI 緩解心絞痛 ( 任何 >50% 狹窄 ) 大開方便之門(I 類建議 ) 之際27，這些是我們 應該反思的課題。醫師的要務是在治療過程中 時時緊盯患者症狀( 心絞痛負擔 )、生活品質、
是否出現易發病的危險因素以及目前OMT 治療 是否足夠。
三、 “Conservation” 保守策略需要有明智且無私 的對談“conversation”
（一）醫病共享決策推行許久，已被視為臨 床治療決策的理想模式。醫師需要提供病家以 實證為基礎的醫療資訊，公正和實事求是地對 病家充分披露所有治療方案的風險和好處。然 而，此類討論可能受醫師或病家經驗、判斷和 預先存在的治療偏見所影響，在SIHD 的管理上 更是具有挑戰性的任務28。將ISCHEMIA 令人 信服的發現納入共同決策後，必然會影響醫師 的講法，和病家的對談內容也會有所不同。
（二）支持作PCI 的醫師總是有一套理由，
例如，是患者堅持要作的，有些害怕醫糾，認為 沒有人會抱怨過於積極治療的醫生，如發生錯失 總比消極不作為所發生的錯失輕微。即使低風險 的病人也可能有少數發生MI 或死亡，病家通常 難以面對沒作PCI 而猝死的打擊，甚至擔心法官 會怎麼裁量？介入醫師固然出於自己的信念，告 訴患者PCI 能改善心絞痛和長期可能減少 MI，
在決定作介入治療前的要務是，如何跟病人解 釋這種損益權衡trade-off。患者可能願意選擇單 獨OMT 治療，因為他們知道自己的生命 ( 至少 兩年左右) 可能不會受到威脅，但也知道心絞痛 仍然會與他們同在，以換取沒有作心導管；或者
他們應該知道，血管重建可能增加2% 的早期風 險，以換取心絞痛的減少或緩解。
結語
ISCHEMIA 試驗發表前後，從陸續釋出的 數據資料，在學界討論平台的爭論就從來沒有 停止過。以結果論，基本上它是不折不扣的中 性結果( 對介入治療而言是負向結果 )，但卻隱 約形成正反雙方有利於各自解讀的「羅生門」
效應29。較為保守的醫師認為初始可以安全進 行藥物治療；介入醫師則認為介入治療明顯改 善生活質量，減輕症狀( 表四 )，這種混合分 析的結果導致了分裂性的盤算。有些人認為，
他們只是深入到既有成見的臨床醫師，換句話 說，無論你贊成初始介入性策略，還是保守方 法，這些結果中都有一些說法值得堅持各自的 臨床作為，使得這個原是負向結果的試驗竟在 附加分析下，讓正反兩方各取所需去捍衛自己 立場，從而提供醫師更大的自由裁量權。
隨機對照試驗是這一代偉大的醫學創舉，
過 去COURAGE、BARI-2D 以及許多在 SIHD 領域著名的研究雖在學術上得到重視，然而現 實世界並未將其落實到臨床實踐當中30。醫師 表面上視實證醫學的研究結果為圭臬，但在臨 床實踐中卻是有選擇性地「遊走」於實證醫學 與既有常規療法間的灰色地帶，即選擇那些看 似支持現存治療理念的片段推論為己所用，而
摒棄那些不受青睞、看似與現存治療理念相違 背或利益相衝突的研究結果，因此「落實證據 比獲得證據更加重要」。誠如18 世紀蘇格蘭哲 學家大衛·休謨所言“A wise man proportions his belief to the evidence”一個智者會調和他的信 念與證據一致；如果認同ISCHEMIA 試驗的結 果，一個明智的心臟科醫師不只調和他的信念 與證據，還要與他的作為相一致。
致謝
本文承蒙台大醫院吳造中教授指正，謹在 此表達感謝之意。
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表四：ISCHEMIA 試驗的「羅生門」效應，讓正反兩方各取所需去捍衛自己立場
ISCHEMIA 解讀 偏向保守治療 偏向介入治療
症狀 OMT 便可控制心絞痛，2/3 的保守組患者可以避免介 入治療
血管重建能持久且顯著緩解心絞痛並改 善生活品質
MI 和死亡率 介入治療作用只在緩解心絞痛 MI 和死亡率沒有差別
自發性MI 減少 未來可望降低死亡率 針對心肌缺血的詮釋 中重度缺血患者沒有從血管重建獲益
FFR 相關的臨床試驗仍缺乏降低 MI 和死亡率的效益
嚴重缺血需要個人化處置
如能實現完全性血管重建，FFR 生理 性缺血檢測指導PCI 可望改善硬終點 針對解剖學嚴重狹窄
的詮釋
只要不是左主幹病灶，初始OMT 治療同樣安全，即 使有多條嚴重狹窄病灶
仍應執行準則中嚴重狹窄病灶作為提高 存活的建議
與病人對談 如何權衡損益
選擇單獨OMT 治療，因為病人知道自己的生命 ( 至 少兩年左右) 可能不會受到威脅，但也知道心絞痛仍 然會與他們同在，以換取沒有作心導管
血管重建雖然多2% 的早期風險，但可 換取心絞痛的減少或緩解，兩年後自發 性MI 減少的效益
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Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Ischemic Heart Disease — What do We Plan to
Learn from the ISCHEMIA Trial?
Chao-Chin Chen, and Meng-Huan Lei
Division of Cardiology, Department of Medicine, Poh-Ai Hospital, Lo-Tung, I-Lan, Taiwan
Ischemic heart disease is the leading cause of death and disability worldwide. All patients with stable ischemic heart disease (SIHD) should be managed with optimal medical therapy (OMT), which reduces progression of athero- sclerosis and prevents coronary thrombosis. Despite medical treatment, revascularization is also indicated in SIHD patients with progressive or refractory symptoms. Ever since publication of COURAGE trial, several landmark ran- domized clinical trials have failed to show benefit of percutaneous coronary intervention (PCI) in reducing death and myocardial infarction (MI) in SIHD. PCI continues to be performed frequently for patients with SIHD, despite uncer- tain efficacy. Meanwhile, “ischemia reduction paradigm” is a central tenet in the management of SIHD. Although this approach is endorsed by clinical guidelines, there is little definitive proof that this strategy improves outcomes.
However, those trials only included participants in whom coronary anatomy were known prior to randomization and did not include sufficient numbers of significant ischemia. In addition, with improvement in both medical therapy and revascularization technique, there is a clear need for a new trial for SIHD patients uniformly at higher (ischemic and anatomic burden) risk. The ISCHEMIA Trial is aimed to compare an initial invasive or conservative treatment (OMT alone) strategy for managing SIHD patients with moderate or severe ischemia on stress testing. This trial has been designed to overcome prior trial’s limitations by including randomization before the patient undergoes catheteriza- tion, enrollment of patients with higher ischemic burden, and use of contemporary revascularization and medical therapy. After an average of 3.2 years of follow-up, there was no significant difference in primary outcomes, whereas the invasive group had better results related to quality of life, angina relief and a lower incidence of spontaneous MI.
While the ISCHEMIA results validate a more conservative management strategy -- which we and many others have long advocated –one needs to be cognizant of the inherent limitations and other aspects that are thought-provoking of the study. This trial provides much need for deep reflection among cardiovascular practitioners. (J Intern Med Taiwan 2021; 32: 215-229)
