慢性阻塞性肺病的氣道發炎與重塑：
長效型支氣管擴張劑的角色
蕭逸函1 蕭光明1 張西川1,2 彭殿王1,2
1臺北榮民總醫院 胸腔部
2國立陽明大學
摘 要
慢性阻塞性肺病是常見且重要的呼吸道疾病，主要因為長期吸菸或空氣汙染的刺激造成 氣道的發炎與重塑，造成支氣管收縮、肺功能下降等後果。治療方面除了擴張支氣管緩解症 狀以及延緩肺功能惡化之外，如何降低氣道發炎與重塑亦是重要課題。抗發炎的藥物例如類 固醇、巨環內酯、第四型磷酸二酯酵素抑制劑等仍有阻抗性或副作用等缺點，亦無法有效抑 制氣道重塑。目前主要的支氣管擴張劑包括長效抗膽鹼製劑及長效乙二型交感神經興奮劑兩 類，除了擴張支氣管之外，在細胞與動物實驗中，均有研究顯示其有對抗氣道發炎與重塑的 效果。然而，這樣的效果對於臨床病人而言目前仍具爭議性，期待未來可藉由分析慢性阻塞 性肺病患者的不同分型、合併多種藥物、或更大規模的臨床試驗等方式取得更有力的證據。
關鍵詞：慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 長效型支氣管擴張劑(Long acting bronchodilators)
長效抗膽鹼製劑 (Long acting muscarinic antagonist)
長效乙二型交感神經興奮劑(Long acting β2-adrenergic receptor agonist) 氣道發炎與重塑 (Airway inflammation and remodeling)
前 言
慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmo- nary disease, COPD) 是一種常見而重要的呼吸道 疾病，根據世界衛生組織 (World Health Organi- zation, WHO) 的統計，每年約造成三百萬人死 亡，佔全世界人口死亡原因第五位，並預期在 2030 年可能進一步成為第三大死因1。
慢性阻塞性肺病的病生理機轉與氣 道的發炎與重塑
慢 性 阻 塞 性 肺 病 主 要 的 原 因 與 病 生 理 機 轉，是由於長期的抽菸或空氣汙染物刺激呼吸 道 發 炎 (airway inflammation)， 誘 發 各 種 免 疫 細 胞 如 嗜 中 性 白 血 球 (neutrophil)、 巨 噬 細 胞 (macrophage) 的活化、發炎物質如第八型介白 質 (interleukin-8, IL-8) 的 聚 集， 釋 放 許 多 蛋 白 酶 (proteases) 例如嗜中性彈性蛋白酶 (neutrophil
聯絡人：彭殿王 通訊處：11217 台北市北投區石牌路二段 201 號 臺北榮民總醫院胸腔部臨床呼吸生理科
elastase)、第九型基質金屬蛋白脢 (matrix metal- loproteinases-9, MMP-9)，使得杯狀細胞增生導 致黏液分泌增多、破壞肺泡間質組織導致肺氣 腫；另一方面也刺激呼吸道的上皮細胞與纖維 母細胞增生、呼吸道周邊的膠原蛋白沉積，此 為 呼 吸 道 的 重 塑 (airway remodeling)， 呼 吸 道 變厚變窄的結果，造成臨床上氣促、胸悶、咳 嗽等症狀，長期下來會使肺功能與肺部氣體交 換能力的下降，最後導致病患的失能與死亡；
另外，這樣全身性的發炎反應亦會造成血管硬 化、肺高壓、骨質疏鬆等後果2,3。細菌或病毒 感染常常造成慢性阻塞性肺病的急性發作 (acute exacerbation)，除了導致氣管收縮與肺功能不可 逆地受損之外，病患痰液中的嗜中性白血球及 第八型介白質都會明顯增加，代表急性發作的 病患呼吸道發炎反應尤其嚴重4。由此可知，
慢性阻塞性肺病除了氣管收縮、肺功能下降之 外，如何處理氣道的發炎與重塑也是另一個重 要的課題。
慢性阻塞性肺病的抗發炎藥物
因為空氣汙染及香菸的內容物複雜、需要 長期暴露才能造成肺功能的明顯變化、並且參 與氣道發炎與重塑的細胞及發炎物質眾多，使 得慢性阻塞性肺病的研究非常多元。針對慢性 阻塞性肺病的氣道發炎，主要的藥物包括：
一、類固醇
類 固 醇 被 認 為 是 傳 統 的 抗 發 炎 藥 物， 其 作 用 機 轉 在 於 透 過 細 胞 核 內 的 組 蛋 白 乙 醯 轉 移 酶 (histone acetyltransferase, HAT) 將 類 固 醇 接 受 體 乙 醯 化 (acetylation)， 一 方 面 啟 動 與 類 固醇相關的基因進行轉活化 (transactivation)，
產生例如及第十型介白質 (IL-10) 等抗發炎物 質，並產生其他可能造成副作用的蛋白，例如 影響造骨功能的骨鈣素 (osteocalcin)；另一方 面，類固醇接受體也會透過第二型組蛋白去乙 醯 酶 (histone deacetylase-2, HDAC2) 去 乙 醯 化 (deacetylation)，進而抑制轉錄因子 NF-κB 轉錄 發炎的基因 (transrepression)、抑制第八型介白 質 (IL-8) 的產生。但是，近年的研究顯示，香
菸會導致 PI3Kδ-Akt-mTORC1 路徑的激活與過 多活化蛋白 -1 (activator protein-1; AP-1) 轉錄因 子的產生，降低類固醇接受器在核內基因的轉 活化 (transactivation)；HDAC2的活性也會因為 香菸產生的氧化壓力 (oxidative stress) 以及過氧 化亞硝酸鹽 (peroxynitrite) 大幅降低，使得長期 吸菸的慢性阻塞性肺病患者無法抑制 IL-8 的產 生。因此，許多新的研究發現類固醇必須透過 合 併 使 用 茶 鹼 (theophylline)、PI3Kδ 抑制劑、
mTORC1 抑制劑等藥物，來克服這樣的類固醇 阻抗性 (corticosteroid resistance)5,6。
二、巨環內酯與第四型磷酸二酯酵素抑制劑 近年的研究發現巨環內酯 (macrolides) 或第 四型磷酸二酯酵素抑制劑 (phosphodiesterase-4 inhibitor, PDE4i) 可 以 降 低 病 患 急 性 發 作 的 機 會，代表其有抗氣道發炎的效果。但是，在接 受這樣治療的病患當中，也發現了有聽力變差 或腸胃不適等副作用7,8。
三、研發中的新藥
針 對 特 定 發 炎 機 轉 設 計 的 藥 物 很 多， 但 是往往因為效果不明顯或副作用很大，只有少 數 藥 物 得 以 進 行 臨 床 試 驗。 去 年 發 表 的 第 二 期 臨 床 試 驗 發 現，MK-7123 作為第二型 CXC 接 受 器【Chemokine (C-X-C Motif) Receptor 2, CXCR-2】的拮抗劑，可顯著降低病患痰液中的 嗜中性白血球，並可以改善其中因為吸菸導致 慢性阻塞性肺病患者的症狀及肺功能、延長急 性發作的時間，但是對於非抽菸者並沒有臨床 上的明顯進步9。
綜 上 所 述， 目 前 針 對 氣 道 發 炎 的 藥 物 治 療，仍有一定的缺點及限制。而對氣道重塑而 言，亦尚未有大規模臨床試驗證明有效的藥物 上市。
長效型支氣管擴張劑的作用與發展
吸入性長效型支氣管擴張劑仍為目前慢性 阻塞性肺病藥物治療的主流，對於減緩病患肺 功能惡化、降低急性發作機會、緩解症狀、改 善生活品質以及安全性方面，均有許多大型的
臨床試驗結果可供參考10。目前主要的支氣管擴 張劑可分為兩類：長效抗膽鹼製劑 (long acting muscarinic antagonist, LAMA) 及 長 效 乙 二 型 交 感神經興奮劑 (long acting β2-adrenergic receptor agonist, LABA)。LAMA 主 要 透 過 與 乙 醯 膽 鹼 (acetylcholine) 競爭第三型膽鹼接受器 (muscarinic acetylcholine receptors of the M3 type, mAChR3)，
阻 止 蛋 白 激 酶 C (protein kinase C, PKC) 的 活 化， 抑 制 支 氣 管 平 滑 肌 的 收 縮；LABA 則 透 過 活 化 乙 二 型 交 感 神 經 接 受 器 (β2-adrenergic receptor, β2AR) 增 加 胞 內 的 環 磷 酸 腺 苷 (cyclic AMP, cAMP)，活化蛋白激酶 A (protein kinase A, PKA)，刺激支氣管平滑肌的舒張。近年的研究 發現第三型膽鹼接受器與乙二型交感神經接受器 之間也會互相影響，例如 PKC 的活化也可能導 致乙二型交感神經接受器尾端的磷酸化，導致 LABA 無法有效與接受器結合11。因此，目前最 新的藥物發展著重於結合 LAMA 與 LABA，以 達到最佳的支氣管擴張效果12。
長效型支氣管擴張劑的抗氣道發炎 與重塑作用
除了支氣管擴張之外，LAMA 與 LABA 近 年來也被發現有抑制氣道發炎與重塑的作用，
分別說明如下：
一、長效抗膽鹼製劑 (LAMA)
乙醯膽鹼 (acetylcholine) 是副交感神經主要 的神經傳遞物質，副交感神經主要分布在近端 的呼吸道，而在末端的呼吸道則由上皮細胞等 其他結構性細胞來分泌乙醯膽鹼，激活第三型 膽鹼接受器 (mAChR3) 造成支氣管平滑肌的收 縮。另外，乙醯膽鹼也被發現可以促使呼吸道 上皮細胞分泌第八型介白質 (IL-8) 並使纖維母
細胞增生13,14，香菸可以大幅增強因為 mAChR3
激活造成的 IL-8 分泌15。
在剔除膽鹼接受器基因的小鼠模型 (musca- rinic receptor subtype deficient mice) 身上，缺乏 mAChR3的小鼠跟缺乏其他亞型的小鼠相比，
對 於 短 期 香 菸 的 刺 激 無 法 產 生 明 顯 的 發 炎 反 應16，證明了香菸引起的呼吸道發炎與 mAChR3
激 活 密 切 相 關。 目 前 的 LAMA 均 與 mAChR3 的親和力最強，而在上述的細胞實驗當中，使 用 LAMA 亦可降低 IL-8 的分泌與纖維母細胞
增生13,14。Dominguez-Fandos 等人在長期吸菸
(24 週 ) 造成肺氣腫的天竺鼠模型當中，也發現 有使用吸入性 LAMA 治療的動物，其呼吸道周 圍的發炎細胞較少、平滑肌增生的情形也較輕 微17。因此，在細胞及動物實驗方面，皆有證 據顯示 LAMA 可以抑制香菸引起的氣道發炎與 重塑。但是，在臨床病患身上，僅有小規模的 研究發現 LAMA 的使用並無法明顯降低痰液或 血液中如 IL-6、CRP 等發炎指標18。
二、長效乙二型交感神經興奮劑 (LABA)
LABA 可以透過刺激乙二型交感神經接受 器 (β2AR) 增加胞內的環磷酸腺苷 (cAMP)，活 化蛋白激酶 A (PKA) 調控鈣離子的進出使支氣 管平滑肌舒張。這樣的機轉在體外試驗中，也 被發現可以降低已活化的發炎細胞中的促發炎 活 性 (proinflammatory activity)。 另 外 PKA 的 活化也可以拮抗促發炎轉錄因子例如 NF-κB 與 AP-1 的 基 因 轉 錄、 與 環 磷 酸 腺 苷 相 關 的 調 節 蛋白 (cAMP response element binding, CREB) 作 用活化抗發炎物質第十型介白質 (IL-10) 的生 成19。我們的研究團隊利用吸菸四週的小鼠模 型， 發 現 LABA 可 以 顯 著 降 低 肺 泡 沖 洗 液 中 嗜中性白血球、淋巴球、巨噬細胞與發炎蛋白 的產生；並且也可降低氣道周圍膠原蛋白的生 成20，證明了 LABA 具有抑制香菸引起的氣道 發炎與重塑反應。但是，與 LAMA 類似的是，
在臨床病患身上尚未有足夠證據顯示 LABA 具 有這樣的能力。
結 論
長效型支氣管擴張劑在臨床上已經提供了 良好的氣管擴張效果，在體外實驗中，亦被證 實有抑制氣道發炎及重塑的作用。然而，其臨 床效果目前仍具爭議性，未來期待可藉由分析 慢性阻塞性肺病患者的不同分型、合併多種藥 物、或更大規模的臨床試驗等方式取得更有力 的證據。
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Airway Inflammation and Remodeling in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Role of Long
Acting Bronchodilators
Yi-Han Hsiao1, Guang-Ming Shiao1, Shi-Chuan Chang1,2, and Diahn-Warng Perng1,2
1Department of Chest Medicine, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan;
2National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a leading cause of mortality and morbidity worldwide. The etiology of COPD is mainly due to chronic exposure of cigarette smoke or air pollutants, causing airway inflammation and remodeling with the consequence of airflow limitation and emphysema. In addition to symptomatic treatment, numerous studies focused on how to inhibit airway inflammation and remodeling of COPD. Anti-inflammatory agents such as corticosteroid, macrolides or phosphodiesterase-4 inhibitor have limitations such as cigarette-smoke related corticosteroid resistance, concerns of major adverse effects, or failure of showing significant anti-remodeling activity.
Bronchodilators including long acting muscarinic antagonist, LAMA, and long acting β2-adrenergic receptor agonist, LABA, are mainstay pharmacological choices of COPD. Recent studies have shown that both LAMA and LABA had the abilities to inhibit cigarette smoke-induced airway inflammation and remodeling in vitro and in vivo. However, these anti-inflammatory and anti-remodeling effects remain controversial in the clinical setting. Future studies may be focused on combining different agents, analyzing these effects in different phenotype of COPD patients or larger numbers of study population. (J Intern Med Taiwan 2016; 27: 59-63)
