5,6,7-trimethoxyindoles 和 5,6,7-trimethoxy-2-oxoindoles 抗癌化合物之合成和結構 活性關係研究
Synthesis and Structure Activity Relationship of 5,6,7-trimethoxyindoles and 5,6,7-trimethoxy-2-oxoindoles as anticancer agents
中文摘要
目前具有發展性的抗癌藥物是 antimitotic agents；例如 taxanes 和 vinca alkaloids。但 是以上化合物具有生理毒性、複雜合成、抗藥性以及繁複的分離方式問題，所以科學家想發展新 的 antimitotic agents 來克服以上問題。根據文獻，Combretastatin A-4
[ cis-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl) ethane; CA4]
是目前最有發展性的物質。它主要是結合至 colchicine binding domain，它主要作用是可以 快速使微管束快速 depolymerization，因此改變血管內皮細胞形狀，封閉已存在的腫瘤血管，
最後促使癌細胞缺乏氧和養份而死亡。
Combretastatin A-4P(CA4P, ZYBRESTATTM)是目前發展快速的 VDA。因此很多藥化學家 模仿它的形狀，創造許多的新的相似物。因此，在設計活性分子的結構，同樣基於 bioisosterism 的概念，將 A ring 改變，來進行研發具有活性的分子。我們以五環的方式，在空間上形成與 CA4 相似的結構，形成 5,6,7-trimethoxyindoles 和 5,6,7-trimethoxy-2-oxoindoles 系列，以 期待具有生物活性。針對這兩個主結構，進行修飾。
在主結構 5,6,7-trimethoxyindole 上，我們以各種 aryl, aroyl, arylthio, benzyl, arylsufone 等修飾 3 位，形成化合物 1-8；另外以各種 substituted benzyl/heterocyclic group 等修飾 1 位，形成化合物 9-15。在主結構 5,6,7-trimethoxy-2-oxoindole 上，我們 將之接上各種 substituted benzyl/heterocyclic aldehyde 等修飾主結構，形成化合物 16-23。以上化合物等來進行人類口腔癌細胞的抑制活性測試(IC50)。
從活性結果從顯示在以 5,6,7-trimethoxy-2-oxoindole 為主體的化合物，不論接上何種基團 活性都大於 10 μM。而在 5,6,7-trimethoxyindole 骨架的 3 號位置做修飾，活性約在 IC50 >
2,5 μM. 其 indole 環上 1 號位置以 aryl 官能基做修飾，其活性是在這三個系列中，活性較佳 的。例如以化合物 11 和 13，其抑制口腔癌細胞生長之為 31nM 和 17nM。
英文摘要
One of currently useful chemotherapy drugs in oncology is represented by
antimitotic agents, for example, taxanes and vinca alkaloids. However, the issues of high systemic toxicity, complex syntheses, drug resistance, and isolation
procedures have encouraged scientists to develop new antimitotic agents. Recent literatures reported that the antitubulin agents targeting at the colchicine-binding domain, rapidly depolymerize microtubules of vasculatures changing morphology in the endothelial cells of tumor’s vessels to block the blood supply to tumors, can act as vascular-disrupting agents, for example, compound combretastatin A-4P (CA4P) and ZD-6126. The encouraging antivascular and antitumor prolife of CA4P has
stimulated pronounced interest in design and synthesis of variety of derivatives or analogues. Here we report our attempt to explore the 5,6,7-trimethoxyindoles or 5,6,7-trimethoxy-2-oxoindoles core coupled with the various aryl, arylthio, arylsulfone, and aroyl groups as anticancer agents. The structure-activity relationship studies of series of 5,6,7-trimethoxyindoles led to discovery of N1-heteroaryl-5,6,7-trimethoxy-indoles as novel potent anticancer agents, for example, compound 11 and 13, showing antiproliferative activity with IC50 values of 11 and 17 nM, respectively.
