比較Linezolid與Glycopeptides對具Methicilin抗藥性金黃色葡萄球菌肺炎的療效

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比較 Linezolid 與 Glycopeptides 對具 Methicilin 抗藥 性金黃色葡萄球菌肺炎的療效

謝効烝1,2  盧柏樑1,3  陳彥旭1,4*

1高雄醫學大學附設中和醫院 內科部

2高雄市立小港醫院 內科部

3高雄醫學大學 醫學院 醫學系

4 高雄醫學大學 醫學院 醫學研究所 熱帶醫學研究中心

摘 要

抗甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(Methicilin-resistant Staphylococcus aureus) 是院內肺炎常 見之菌種之一,但現今臨床醫師一直為糖肽類抗生素(glycopeptides) 治療 methicilin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 肺炎的高失敗率所困擾;因此,新一代可對抗 MRSA 的抗生素

(linezolid)是否可用於肺炎令人寄予厚望,本篇綜論就此議題作進一步的整理。近年來,部 分研究比較利奈唑胺(linezolid) 與萬古黴素 (vancomycin) 運用於 MRSA 肺炎治療之效果,其 顯示linezolid 的臨床治癒率、存活率和細菌清除率似乎高於 vancomycin;但是最近的兩篇統 合分析(meta-analysis) 卻又發現兩者在臨床治癒率、存活率和細菌清除率卻沒有統計學上之差 別。因此,目前仍需更進一步的隨機對照組試驗(randomized controlled trial, RCT) 提供更多資 訊以釐清何者對MRSA 肺炎的臨床效益較佳。

關鍵詞:MRSA 肺炎 (MRSA pneumonia) 利奈唑胺(Linezolid)

萬古黴素(Vancomycin) 糖肽類抗生素(Glycopeptides)

前言

抗 甲 氧 苯 青 黴 素 金 黃 色 葡 萄 球 菌(Methi- cilin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 一直 都是常見的醫療照護相關感染菌種之一,而且 在全球醫院造成嚴重的問題。在台灣,約80%

的 醫 療 照 護 相 關 感 染S. aureus 為 MRSA1, 對

感染控制和疾病治療上都造成極大的影響。在 中 國, 醫 療 照 護 相 關 感 染 中, 超 過60% 的 S.

aureus 是 MRSA2。 根 據 美 國 院 內 感 染 監 視 系 統 (National Nosocomial Infection Surveillance System, NNIS) 報告,加護病房中院內 S. aureus 感染,MRSA 占了 59.5%3。而英國與愛爾蘭的 所有S. aureus 菌血症中,MRSA 也有 42%4。此

聯絡人:陳彥旭 通訊處:高雄市三民區自由一路100 號 高雄醫學大學附設中和醫院內科部

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外,歐洲盛行率調查中,S. aureus 約占院內肺 炎(nosocomial pneumonia) 之 20%,其中 MRSA 則 分 別 占 據 院 內 感 染 肺 炎(hospital-acquired pneumonia, HAP) 和呼吸器相關肺炎 (ventilator- associated pneumonia, VAP) 其 中 各 20% 和 50%5。 以 往 認 為MRSA 應該單純都是醫療照 護相關感染菌種,但是近來也發現MRSA 感染 在剛住院即刻被診斷出來的情況。因此,這些 個 案 的MRSA 來源可能自上次住院或進一步 於社區獲得,即所謂真正”社區型”的MRSA (community-acquired methicilin-resistant Staphylo- coccus aureus, CA-MRSA)6。雖然台灣院內感染 中有高比例之MRSA ,但 MRSA 佔台灣肺炎致 病菌之比例則缺乏完整之流行病學報告,值得 國內醫界進一步研究。

利奈唑胺(linezolid) 是第一個上市的噁唑烷 酮類(oxazolidinone) 藥品,藥理作用在阻止核醣 體70S 形成,來抑制細菌蛋白質產生而達到抑 菌效果7,為近年來少數具新作用機轉之藥物。

Linezolid 在體外 (in vitro) 和體內 (in vivo) 的試 驗中,廣泛性的對革蘭氏陽性菌有抑菌效果,

包含對MRSA 和中介度耐糖肽類抗生素的金黃 色葡萄球菌(glycopeptide-intermediate S. aureus, GISA) 也有抑菌效果8,9;此外,Linezolid 亦發 現具有100% 的口服吸收力及絕佳的組織穿透力 ( 尤其在肺的上皮細胞襯液 (epithelial lining fluid, ELF) 的濃度相較於血清約為 100~450%)10。目 前,Linezolid 已 被 美 國 和 歐 盟 核 准 可 以 使 用 於院內型和社區型肺炎、複雜型皮膚和皮膚結 構 感 染; 此 外, 在 美 國 還 加 上 萬 古 黴 素 抗 藥 性 屎 腸 球 菌(vancomycin-resistant Enterococcus faecium) 和 MRSA 的感染等適應症。目前國內 健保局所規範之適應症包括:

1. vancomycin -抗藥性的屎腸球菌 (Entero- coccus faecium) 感染,包括併發菌血症的病 例。

2. 醫療照護相關感染的肺炎,由 S. aureus 或 肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia) 所引 起。

3. 皮膚和皮膚組織的感染,由 S. aureus,化 膿 性 鏈 球 菌(Streptococcus pyogenes) 或 無

乳 鏈 球 菌(Streptococcus agalactiae) 所 引 起。非複雜性皮膚和皮膚組織感染,由S.

aureus 或 Streptococcus pyogenes 所引起。

MRSA 肺炎的臨床表現

金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus 肺炎 的典型表現為壞死性感染,合併快速進展至組織 破壞和空洞形成,肺實質浸潤常為雙側和多葉,

也會造成肺膿瘍和膿胸。不過,MRSA 和甲氧 苯 青 黴 素 敏 感 型 金 黃 色 葡 萄 球 菌(methicillin- susceptible S. aureus, MSSA) 在院內肺炎的臨床 表現無法區分;兩者在影像學都無法表現出明 顯 差 別11。 相 較 於Hospital-acquired MRSA,

CA-MRSA 也有造成嚴重壞死性肺炎的個案報告

12-14。可是根據去年美國一間大型教學醫院回溯

型研究發現:近3 年內,約 45% 的 MRSA 肺炎 病患不符合院內感染定義;這個結果顯示,以 往可能都低估了CA-MRSA 肺炎的發生率15

雖然CA-MRSA 被認為致病力較高,但造 成此現象之原因不明。此外,CA-MRSA 通常 帶有殺白血球毒素(Panton-Valentine-Leukocidin, PVL) 毒性基因,但是卻有動物試驗無法證實 PVL 與疾病嚴重程度有關16,17,所以CA-MRSA 高致病力之機轉仍有待更多之研究證明。一般 PVL(+) MRSA 應該大都發生在社區型感染,

但最近研究卻發現院內感染MRSA 中 PVL(+) 比 例 有 升 高 之 趨 勢, 因 此 社 區 型MRSA 菌株 (CA-MRSA) 有可能已反過來進入醫院環境造成 住院病患之感染18

早期診斷 MRSA 肺炎之重要性

最 近 的 一 篇 系 統 性 文 獻 回 顧(systematic review) 收 集 八 個 呼 吸 器 相 關 肺 炎 (ventilator- associated pneumonia, VAP) 研究資料分析,提出 MRSA 的粗死亡率高於 MSSA,但其中三個研 究調整一些影響因子之後,兩組病患的死亡率 反而沒有顯著差別。研究亦發現MRSA 在 VAP 死亡率較高可能來自於較嚴重的疾病病況和較 高比率的錯誤經驗性抗生素給予所導致19。因 此,在及早使用正確抗生素的原則下,早期診 斷出MRSA 肺炎是必要的。然而,單從下呼吸

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道檢體所培養出的細菌要區別是真正侵犯的病 原菌,還是口腔、鼻腔或氣管內管的移生菌種,

相當困難。因此,若用胸部X 光的肺部浸潤再 加上至少兩項的異常臨床數據( 發燒、濃痰、白 血球過多),可以有效提高診斷之敏感性和特異 性20。近年來,有研究認為將痰液或氣管內管 抽取液進行定量之細菌培養可提高診斷率。但 是要能正確又快速的鑑定出MRSA 才是關鍵;

其中聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction, PCR) 分子鑑定方式的確提高診斷效率,不過尚 未完善運用於臨床呼吸道檢體,而且高檢驗費 用也是分子方法在臨床應用上需考慮的因素。

治療 MRSA 藥物的選擇 (Treatment options)

目 前 核 准 可 以 治 療MRSA 的 抗 生 素 不 少,包括vancomycin,替考拉寧 (teicoplanin),

linezolid,奎奴普丁 (quinupristin-dalfopristin),達 托黴素(daptomycin),和老虎黴素 (tigecycline)。

根據最近臨床報告,quinupristin-dalfopristion 與 vancomycin 用於 MRSA 肺炎的治療成功率分別 為19% 和 40% (CI, -46.2 to 4.9; n=51),雖然無 統計學上顯著差異,但quinupristin-dalfopristion 的 效 果 似 乎 不 太 理 想21。Daptomycin 在 動 物 實 驗 上 證 實 會 被 肺 部 界 面 活 性 劑(pulmonary surfactant) 所 抑 制21, 顯 然daptomycin 也 不 適 合 用 於MRSA 肺 炎。Tigecycline 雖 屬 抑 菌 性 (bacteriostatic) 抗生素,但是有絕佳的組織穿透 力,臨床是否適合使用於MRSA 肺炎尚須要足 夠研究數據支持。

Vancomycin 治療 MRSA 肺炎效果

Vancomycin 一直都被認為是所有 MRSA 感 染( 包含肺炎 ) 的標準用藥,也被美國胸腔學會

22和英國院內肺炎工作小組23所推薦。然而在 MRSA 肺炎的治療效果卻是令人失望 ( 失敗率

>40%),即使合併其他抗生素治療 ( 如立汎黴素 (rifampin)、胺基醣苷類 (aminoglycosides)) 的結 果也不令人滿意24-26。此外,vancomycin 的腎毒 性也被臨床醫師所擔心;因vancomycin 所造成 的腎毒性比例約17%,如果合併其他抗生素 ( 如

aminoglycosides) 更高達 32%27

Vancomycin 治療 MRSA 肺炎失敗的原因可 能與組織穿透濃度( 肺泡組織液濃度,alveolar epithelial lining fluid, ELF) 過低相關 (vancomycin concentration in ELF/plasma <30%)28, 因 此 一 般標準劑量給予可能在肺泡組織液濃度不足以 超 過 最 低 抑 菌 濃 度(Minimal Inhibitory Concen- tration, MIC),而回溯性藥物動力學研究也支 持, 治 療 效 果 不 佳 可 能 與 給 予 藥 物 劑 量 不 足 (inadequate dosing) 有關25。雖然美國胸腔學會 建議治療MRSA 肺炎為較高劑量的 vancomycin (trough concentration 15~20 mg/L)22, 不 過 也 有 回溯性研究使用該標準的vancomycin 濃度來治 療102 個 MRSA 院內肺炎病患,存活組與非存 活 組(32 人,死亡率 31%) 的 vancomycin 濃度 沒有統計上差別(trough concentration, 13.6±5.9 mg/L versus 13.9±6.7 mg/L)29; 甚 至 用24 小 時 持續給予vancomycin 的方式也沒有比標準一天 兩次的方式來的好30,31。此外,vancomycin 的治 療 效 果 亦 與MRSA 的 vancomycin 最低抑菌濃 度(MIC) 有關。對於 MRSA 菌血症病患而言,

vancomycin 在 治 療 MIC < 0.5 µg/mL 族 群 病 患 的成功率(56%) 明顯優於 MIC 1~2 µg/mL 族群 (9.5%)32。 因 此, 當vancomycin 之 MIC 為 1~2 µg/mL 時,雖然依據美國臨床實驗室標準化研 究 所(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI) 最新判讀標準被判定為具感受性,但病患 臨床上vancomycin 治療成果不如預期時,需依 病患臨床反應適時調整抗微生物製劑33

雖然專家們建議對治療反應良好的病患,

MRSA 肺炎的治療時間為 10~14 天,但在治療 時間不足21 天的族群卻觀察到治療失敗率高 達40%34。因此治療時間的長短應根據治療反應 來調整( 包含臨床症狀和影像學的改善程度 );

甚至對於菌血症病患應該小心評估轉移性感染 (metastatic infections) 部位的治療反應,也許需 要更久的治療時間或外科方式介入35

Linezolid 治療 MRSA 肺炎效果

無論在健康志願者和病況不佳的呼吸器相 關肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP) 病

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患中,linezolid 在肺內的藥物動力學表現都令人

滿意10,36。在16 位病況不佳的呼吸器相關肺炎

(VAP) 病患中,給予 linezolid 一小時之後,在血 清與ELF 的穩定濃度已高於對 S. aureus 的藥物 敏感性濃度;八小時之後,兩者的藥物濃度仍 然高於敏感性濃度36。因此,在學理上linezolid 應該很有機會在MRSA 肺炎治療上表現出好成 績。然而在統合分析(meta-analysis) 許多針對革 蘭氏陽性菌感染治療( 包含皮膚感染、菌血症 和肺炎) 的臨床試驗,linezolid 並沒有明顯優於 vancomycin 或 b-lactam 類的抗生素,針對肺炎 病 患 族 群 以 及MRSA 的清除率 (eradication) 的 分析也一樣37,38

相 對 於vancomycin 令 人 擔 憂 的 腎 毒 性,

linezolid 所引起的血小板低下症在臨床試驗中發 生率為2%38,但某些情況下可高達30%39-41,這 類情況較易發生在使用較久(>14 天 ) 和腎功能 不全的病患40,42。此外,Linezolid 會抑制粒線體 蛋白質生成,導致臨床上可觀察到視神經和周 邊神經病變以及乳酸酸中毒(lactic acidosis)43; 雖然大多數人在停藥後可回覆,但也有永久失 明的病例報告44

Linezolid 和 Vancomycin 治療 MRSA 肺炎的比較

Wunderink 和 Rubinstein 等 作 者 對 於 Linezolid 與 Vancomycin 治 療 院 內 肺 炎 (nosocomial pneumonia) 的 兩 個 隨 機 對 照 組 試 驗(randomized control trial, RCT) 中, 也 證 實 兩者沒有差別45,46。不過,這個研究團隊之後 將這兩個收案類似的臨床試驗數據合併對院內 肺 炎 和 呼 吸 器 相 關 肺 炎 兩 個 次 族 群 作 回 溯 性 分 析(n=1019)。 針 對 院 內 肺 炎 而 言,linezolid 和vancomycin 治 療 S. aureus 肺 炎 的 存 活 率 (Kaplan-Meier survival rates) 分 別 為 78.0% 和 70.8% (p = 0.13), 治 療 MRSA 肺 炎 的 存 活 率 則linezolid 優 於 vancomycin, 分 別 為 80% 和 63.5% (p = 0.03);臨床治癒率 (clinical cure rates) 方 面, 在S. aureus 肺炎族群,linezolid 雖然比 vancomycin 好一點 (51.5% v.s. 43.4%, p = 0.18),

但無明顯統計上差別,但在MRSA 次族群卻表 現 出 明 顯 差 異(linezolid v.s. vancomycin. 59.0%

v.s. 35.5%, p < 0.01)47

在呼吸器相關肺炎(VAP) 族群分析,對所 有VAP、革蘭氏陽性菌 VAP、S. aureus VAP 和 MRSA VAP,四個族群的臨床治癒率,linezolid 都有優於vancomycin 的趨勢,不過,在革蘭氏 陽 性 菌VAP(p = 0.02) 和 MRSA VAP(p = 0.001) 這兩個族群才有達到統計上之顯著差異;若以 邏輯回歸 (Logistic regression analysis) 分析臨床 治癒率,linezolid 的使用在整個 VAP 族群為獨 立 的 預 測 因 子(OR, 1.8; 95%CI, 1.2-2.7),對其 他三個次族群也一樣,尤其是MRSA VAP 族群 (OR, 20.0; 95%CI, 4.3-92.0)。在存活率 (Kaplan- Meier survival rates) 的分析,雖然 linezolid 都領 先vancomycin,但只在 MRSA VAP 族群有明顯 優勢(84.1% v.s. 61.7%; p = 0.02);若以邏輯回歸 分析,則在四個族群中,linezolid 都是獨立的 預測因子。同樣的在MRSA VAP 族群影響最大 (OR, 4.6; 95%CI, 1.5-14.8)48

根據以上兩篇研究結果,linezolid 對 MRSA 肺炎治療結果明顯優於vancomycin,也因此美 國FDA 核准 linezolid 用於治療 MRSA 肺炎,而 美國胸腔學會也建議為治療用藥之一22。然而,

由於MRSA 肺炎收集不易,即使是上述兩篇研 究的MRSA 肺炎人數也不足 200 人,有些臨床 數據的分析可能難以呈現差異。此外,這兩篇 研究數據雖然來自於前瞻性研究,但仍非隨機 對照組試驗(RCT),所得結論證據強度不高。

有鑑於上述觀察得臨床結果可能被其他因 素( 非 MRSA 肺炎引起的發燒和白血球增多、

合併其他感染或重複感染、藥物副作用等) 所 影響,Wunderink 等更明確以支氣管肺泡灌洗術 (bronchoscopic bronchi alveolar lavage (BBAL)) 評估細菌對抗生素治療後(72~96 小時 ) 的反應 (microbiological response)。結果雖然在細菌學反 應(microbiological response) 和臨床治癒率方面,

Linezolid 都優於 Vancomycin,但卻都未達明顯 差異(p=0.757)49。這個結果不支持以往的推論– linezolid 在肺內的高濃度可提供較快的細菌清除

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率。這研究可能是人數不足讓結果不明顯,但 其他因素(如Linezolid 的免疫調節功能或抑制

毒素釋出50,51)也許扮演更重要的角色。這些免

疫調控影響在院內肺炎的高毒素釋出CA-MRSA USA300 株可能扮演重要角色52

對這兩種藥物治療院內肺炎的經濟效益而 言, 根 據 德 國 學 者 應 用 於 疑 似MRSA 肺炎治 療,linezolid 與 vancomycin 兩組治療所需平均 住院天數(length of stay) 分別為 11.2 和 10.8 天,

增 加 壽 命 約14 和 11.7 年 (life-years gained per treated patient, 65-year-old cohort),整個醫療費 用分別為12,829 和 12,409 歐元。使用 linezolid 相較於使用vacomycin,在增加每位病患醫療費 用420 歐元 (3.4%) 的情況下,可增加治癒率 8.7%

和減低死亡率13.2%53。當然同樣情形以台灣醫 院之成本與費用結構算出的藥物經濟學可能會 有不同。

根 據 上 述 的 研 究 結 果,linezolid 在 治 療 MRSA 肺炎的臨床反應似乎優於 vancomycin。

然而兩者孰優孰劣,2010 年的兩篇研究報告,

分別各收集了8 和 9 個比較 Linezolid 和 glyco- peptides 用於治療疑似 MRSA 肺炎隨機對照組 試 驗(RCT)54,55作 綜 合 分 析(meta-analysis) ( 其 中有7 個試驗都被這兩篇收錄 )。發現無論在臨 床治癒率、死亡率和微生物治療成功率(micro- biological success),linezolid 並沒有勝過 vanco- mycin,即使將有呼吸道檢體培養證實為 MRSA 肺炎和沒有培養證實為MRSA 肺炎的子族群分 別分離出來分析比較,也顯示兩者沒有差異。

此 外,linezolid 可以使 用在對 vancomycin 無法適應( 如過敏或腎功能不全 ) 或治療反應 不 佳 的 病 患 上。 這 個 結 論 來 自 於 對183 位感 染S. aureus 病患,使用 linezolid 作為姑息使用 (compassionate use) 的治療。其中對 vancomycin 無 法 適 應 的 佔151 位,治療失敗的佔 40 位。

整體的臨床和細菌學治療成功率分別為70% 和 68.4%,然而對 vancomycin 無法適應的族群反 應 更 好, 分 別 為87% 和 68.4%56。 這 個 觀 察 結 果 可 能 與vancomycin 的治療 MRSA 菌血症效 果與最低抑菌濃度(MIC) 之數值是否為 1~2 µg/

mL 有關相呼應33,至於是否linezolid 於 vanco-

mycin 對 MRSA 的 MIC 1~2 µg/mL 的肺炎族群 的治療效果較佳,仍待進一步的臨床試驗研究,

而且是否需要常規測試vancomycin 對 MRSA 的 MIC 來指引是否直接使用 linezolid,也是值得 進一步探討的課題。不過,在歐美國家已有一 些醫院對MRSA 肺炎直接使用 linezolid,大量 使用可能發生抗藥性產生的問題,而且造成群 聚感染(outbreak)57。在臨床證據尚未明朗化前,

仍須根據病患的臨床狀況來審慎使用這兩種抗 生素。

結論

對MRSA 肺炎的治療藥物,現今的臨床治 療準則將兩種藥物同列為建議用藥。如果有以 下幾種特殊狀況,linezolid 建議優先使用 : 1. 腎 功能不全或需合併使用aminoglycosides、2. 使 用vancomycin 治療反應不佳、3. 對 vancomycin 無法適應。另外,也有學者Niederman 發表提 出對MRSA VAP 的治療建議可供我們參考58: 對 至 少 有2 個危險因子 ( 住院天數 >5 天 + 曾 使用抗生素) 或其中之一和氣管抽取液有革蘭 氏陽性球菌,應開始對MRSA VAP 採用經驗性 治療。如果病患已經腎功能不全或需合併使用 aminoglycosides,在安全性的考量下,linezolid 應優先考慮使用。後續細菌培養若為MRSA,

vancomycin 可以續用或改為 linezolid,但如果 臨 床 上 對vancomycin 反應不好,也可以改用 linezolid。可是使用 linezolid 也失效的話,目前 尚無數據給予任何建議,或許可以考慮再加上 rifampin 合併治療 58

依目前的臨床研究數據,並沒有任何一種 藥物可以完全取代glycopeptide 在 MRSA 肺炎 治 療 之 角 色。Linezolid 為 治 療 MRSA 肺 炎 之 重要藥物,對於逐漸增加的CA-MRSA 感染,

linezolid 會 抑 制 其 toxin 分 泌 是 否 會 在 臨 床 上 有 特 別 的 治 療 效 果 值 得 期 待, 但 是 否 療 效 勝 於glycopeptide 需要更多的臨床資料支持 ( 目 前有1 個已完成但尚未發表的臨床試驗 , http://

www.clinicaltrial.gov reference NCT000572559, 和 1 個 正 在 進 行 的 臨 床 試 驗,reference NCT000084266)。

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Linezolid v.s. Glycopeptides for the Treatment of Methiciline-resistant Staphylococcus aureus

Pneumonia

Hsiao-Cheng Hsieh1,2, Po-Liang Lu1,3, and Yen-Hsu Chen1,4*

1Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University;

2Department of Internal Medicine, Kaohsiung Municipal Hsaio-Kang Hospital, Kaohsiung Medical University;

3School of Medicine, College of Medicine, Kaohsiung Medical University;

4 Graduate Institute of Medicine, Tropical Medicine Research Center, College of Medicine, Kaohsiung Medical University

Methicilin-resistant Staphylococcus aureus is one of common pathogen in nosocomial pneumonia. Higher failure rate of treatment in methicilin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) pneumonia has been a major challenge for clinical physicians. Whether new antibiotics (linezolid) for MRSA could treat pneumonia is expected greatly. Recent studies of comparing linezolid versus vancomycin in the treatment of MRSA pneumonia revealed that the rates of clinical cure, survival and microbiological eradication seem to be higher in linezolid group. But recent two meta-analysis disclose no significant difference of clinical cure, survival and bacterial response between these two antibiotics. Further randomized, controlled trials (RCT) would be needed to provide more information on clinical efficacy of these antibiotics for MRSA pneumonia. (J Intern Med Taiwan 2011; 22: 153-160)

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