含釓 (Gadolinium) 顯影劑用於腎衰竭患者的併發症 - 腎因性全身纖維化
林鈺琳
新竹國泰綜合醫院 腎臟內科
摘 要
以往腎功能不佳的患者在接受顯影劑的影像學檢查時，多選擇核磁共振，因為它有著不 會傷害腎功能的特性，但有愈來愈多的研究指出，這些患者潛藏著另一個嚴重的併發症- 腎 因性全身纖維化(nephrogenic systemic fibrosis)，這是一種全新的疾病，在 1997 年首次被發現，
當時稱之為腎因性皮膚纖維化(nephrogenic fibrosing dermopathy)。此病之表徵主要為類硬皮症 的皮膚纖維化，可能同時合併心、肺、肝、肌肉等全身器官的纖維化。這種疾病的標準診斷 方式是皮膚切片，病理組織下會出現CD 34 陽性的紡錘細胞。發生腎因性全身纖維化的原因 出在核磁共振顯影劑含的成分- 釓 (gadolinium)，釓離子會造成組織的纖維化，特別是在腎臟 功能不全的患者，包括第四期和第五期的慢性腎臟病以及急性腎衰竭的患者，而使用劑量高 且不穩定的釓螯合物更會增加風險，如gadodiamide。也因為初期在皮膚表現上類似其他疾病，
因此在鑑別診斷上臨床醫師應該更加小心，應考慮蜂窩性組織炎、過敏反應、黏液水腫以及 全身性硬化症的可能性。在治療方面，許多方法都有被嘗試過，包括紫外線、體外光除去法、
血漿交換術以及靜脈注射免疫球蛋白等，沒有經證實有效的治療，因此更顯得預防的重要性。
一般建議，當腎絲球濾過率小於30 毫升 / 分鐘時，儘可能避免使用含釓的核磁共振顯影劑，
假使必須使用時，也應該選擇穩定環狀結構的含釓顯影劑，將機率降到最低。而長期透析的 患者在使用含釓顯影劑後，應盡快安排兩次血液透析，將大部分的釓排除。
關鍵詞：腎因性全身纖維化 (Nephrogenic systemic fibrosis) 核磁共振 (MRI)
釓 (Gadolinium)
前言
隨著慢性腎臟病的盛行率漸漸增加，當患 者需要接受影像學的檢查時，如何選擇顯影劑 將成為重要的課題。一般而言，電腦斷層顯影 劑在腎臟功能不全時使用，容易導致顯影劑腎
病變或急性腎衰竭，因此核磁共振相對來說比 較安全。雖然核磁共振的顯影劑不會造成腎功 能惡化，近年來卻有愈來愈多的研究指出在嚴 重腎功能不全時使用核磁共振含釓顯影劑會有 出現腎因性全身纖維化的風險，因此本篇將回 顧含釓顯影劑與腎因性全身纖維化之間的關聯。
聯絡人：林鈺琳 通訊處：新竹市中華路二段678 號 新竹國泰綜合醫院腎臟內科
腎因性全身纖維化
一、歷史沿革
腎因性全身纖維化最早出現在1997 年，是 Cowper 等人在南加州的一間血液透析中心所發 現到的1，他發現在15 位透析患者的四肢上出 現皮膚硬化同時合併堅硬的色素沉澱、丘疹和 皮下結節，在病理組織下認為只是一種類硬化 黏液水腫 (scleromyxedema-like) 的表現，當時並 不認為這是一種新的組織學表現。但到了2000 年，這種皮膚進展過程開始被視為一種新的疾 病1。隔年有學者將14 位患者的臨床症狀和組 織病理重新回顧，給了這種皮膚表現一個新的 名 字， 稱 之 為 腎 因 性 皮 膚 纖 維 化(nephrogenic fibrosing dermopathy)。之後幾年間，有愈來愈 多的證據顯示這類患者的表現不僅僅出現在皮 膚上，其他的組織像肺臟、肝臟、心臟和肌肉 等都有出現硬化的現象，也因為會影響到全身 的器官，在2005 年時，腎因性皮膚纖維化被重 新命名為腎因性全身纖維化2。
二、皮膚表現
這是一種對稱性的皮膚硬化症，常見於四 肢而較少出現在軀幹，僅30% 的患者出現在軀 幹，而有77% 及 97% 的患者出現在上肢及下 肢3，至於臉部及頸部幾乎不會被影響到，這種 不影響到臉部的特徵可用來幫助和硬化黏液水 腫作鑑別診斷。在上肢的病灶主要出現在手腕 到中段上臂之間，在下肢則是出現在腳踝到中 段大腿之間。皮膚病灶的周圍常呈現界線明顯 但不規則的邊緣，像是變形蟲狀的凸出，紅斑 或是棕色色素沉澱可以出現也可以不出現5 ( 圖 1)。因為皮膚的硬化，會使得關節漸漸攣縮，最
終導致不能行動，有些患者會因為這樣而長期 臥床或需要終生依靠輪椅，間接增加褥瘡的感 染及吸入性肺炎的發生，使得敗血症的機會增 加。偶爾會出現手掌及腳掌的腫脹合併水泡，
患者會主訴刺痛和搔癢，因此在急性期常常會 將它誤診為水腫或是蜂窩性組織炎。
三、全身性影響
許多的器官，包括腎臟、肺臟、肝臟、心 臟、心肌、骨骼肌、肋膜、橫膈膜、心包膜、
硬腦膜及睪丸都有被報導過受到影響4，很少數 的患者因為持續性的橫膈膜硬化及肺纖維化，
導致呼吸衰竭而死亡。
四、流行病學與合併症
年齡分布很廣，從8 歲到 87 歲都有被報導 過，但以中年最為常見，沒有性別和種族的差 別，90% 的患者有急性腎衰竭或慢性腎功能不 全的病史，通常腎絲球濾過率小於每分鐘30 毫 升，也就是第四期和第五期的慢性腎臟病。除 了腎功能不全之外，其他像高凝血症合併血栓、
深部靜脈栓塞、心肌病變、原因不明的肺纖維 化、系統性紅斑性狼瘡、腦部腫瘤、血管重建 術後和肝臟衰竭，特別是肝腎症候群和肝臟移 植後，都曾被提出和腎因性全身纖維化有關5。 另外有些患者抗磷脂質抗體上升，以及缺乏C 型蛋白質、S 型蛋白質和抗血栓因子Ⅲ6。 五、病理生理學與組織學診斷
當傷口癒合時產生的纖維化，會使纖維細 胞和結締組織細胞進入發炎區分泌細胞激素，進 而促使結締組織間質的產生7。纖維細胞有著特 異的免疫細胞分型，可以表現CD34，CD11b，
CD45，HLA-DR，CD71，CD80 及 CD86。而腎 因性全身纖維化是一種臨床和病理組織診斷，
沒有一種單獨特異性高的檢驗數值可以用來診 斷，只有病理組織上的變化是診斷的標準方法，
在病灶部位可以發現分化的表皮紡錘細胞一直 延伸到皮下組織，這種紡錘細胞有著長長的突 觸，周圍包覆著厚厚的膠原和裂開的黏液及彈 性纖維，免疫螢光染色下可見纖維細胞以及血 管壁上有著CD34 沉積，電子顯微鏡下可見彈性 纖維以及膠原束包圍著突觸細胞及網狀內皮細 胞5。
圖圖1.1：腎因性全身纖維化患者在前臂上出現厚硬的斑塊。
釓 做 基 礎 的 顯 影 劑 (Gadolinium- Bases Contrast Agents-GdBCAs)
一、釓的介紹
釓(gadolinium) 是地表上稀有的元素，它是 從鑭系元素所分出來的，因為有著強力順磁性 的特性，所以主要用來當核磁共振的顯影劑，
釓離子有著七個未成對的電子，會干擾質子在 水中的解離，造成T1 的解離時間縮短，進而 使核磁共振訊號增強。但是釓離子在未鍵結的 狀態下的毒性是相當高的，同時會抑制鈣離子 通道，對心血管及神經系統都有影響。游離的 釓離子主要堆積在肝臟、骨頭和淋巴結，並且 以每天小於百分之一的速度從身體中釋放出來
8。如果要將釓用在人類身上的話，必須以螯合 的形態才可以，因為螯合的形態可以改善水溶 性以及減少其毒性。因此FDA 建議釓螯合物 當核磁共振的顯影劑時，用在人體的劑量為0.1 mmol/kg。
二、GdBCAs 的種類
目 前FDA 通過的 GdBCAs 共有五種，分 別 是gadodiamide、gadopentetate dimeglumine、
gadoversetamide、gadobenate dimeglumine 以 及gadoteridol ( 表 1)， 每 種 GdBCAs 產 生 腎 因 性全身纖維化副作用的機會不盡相同，其中一 個原因在於不同的分子結構及電荷會造成不同 的毒性。在切除5/6 腎臟的老鼠實驗中，比較 直線狀與環狀的GdBCAs 及離子性與非離子性 的GdBCAs 在皮膚上殘留的釓濃度，發現直線 狀非離子性的GdBCAs 濃度最高，其中 gadodi- amide 的濃度大於 gadoversetamide，濃度中等的
是直線狀離子性的GdBCAs，濃度最低的是環 狀的GdBCAs，而最高濃度和最低濃度之間差 超過500 倍9。另一個因素是穩定常數(stability constant)，不同的 GdBCAs 有著不同的穩定性，
當穩定性愈低時，釓螯合物愈容易在與其他陽 離子( 特別是鋅離子、鐵離子、銅離子及鋁離 子) 競爭下解離成釓離子，也愈容易沈積在組織 間產生纖維化，這種情形稱為配位基轉移(trans- metallation)( 圖 2)，其中又以 gadodiamide 最為 常見10。
三、GdBCAs 產生腎因性全身纖維化的機轉 當釓螯合物分解釋放出釓離子，巨噬細胞 會對釓離子進行吞噬作用，使得釓離子留在組 織中，進而產生纖維化的細胞因子，促使皮膚 或組織產生纖維化11 ( 圖 3)。另一方面 GdBCAs 也會促使人類皮膚的纖維母細胞分化和增加基 質 metalloproteinase-1/tissue inhibitor of metal-
表1：釓做基礎的顯影劑種類
學名 Gadodiamide Gadopentetate dimeglumine Gadoversetamide Gadobenate dimeglumine Gadoteridol 商品名 Omniscan Magnevist Optimark MultiHance ProHance
通過FDA 1993 1988 1999 2004 1992
螯合物結構 直線狀 直線狀 直線狀 直線狀 環狀
螯合物電荷 非離子性 離子性 非離子性 離子性 非離子性
代謝途徑 腎臟 腎臟 腎臟 腎臟/ 膽汁 腎臟
滲透壓 650 1960 1100 1970 630
穩定常數 1014.9 1018.1 1015.0 1018.4 1017.1
圖2：配位基轉移。非離子性直線狀螯合物和釓離子的 鍵結力較低，使得內生性的陽離子如鋅、鐵、銅或鈣離 子會和釓離子競爭鍵結螯合物，而使得釓離子被釋放，
沈積在組織中。
圖2.
loproteinase-1，而這種反應是一種劑量依賴型 反應，當GdBCAs 劑量愈大時，產生的反應愈 大12。
四、 GdBCAs 產 生 腎 因 性 全 身 纖 維 化 的 危 險 因子
如 同 之 前 所 提， 腎 功 能 不 全 的 患 者 是 風 險最高的一群，包括須接受透析治療的末期腎 病變患者、第五期的慢性腎臟病患者，及急性 腎臟損傷( 大多需要暫時透析治療 )，佔將近 80%，少部份第四期的慢性腎臟病患者也有被 報導過，值得一提的是，目前沒有第一期到第 三期的慢性腎臟病患者發生過腎因性全身纖維 化10。另外像血清磷離子及鈣離子濃度增加、靜 脈注射鐵治療和高劑量的紅血球生成素，都會 使發生率提高13。磷離子雖然不會和釓離子競爭 與釓螯合物的鍵結，但磷離子會和釓離子結合 成複合物沈積，造成組織纖維化14。而高劑量紅 血球生成素增加組織纖維化是透過類似生長因 子去刺激骨髓中纖維母細胞前驅物，產生結合 釓離子沈積在組織的作用。血管壁的損傷及發 炎也都會增加腎因性全身纖維化的產生，是因
為血管壁的損傷會使得釓離子更快、更容易進 入間質組織，而發炎會促進纖維化的細胞因子 及趨化因子的合成，這兩者都會使得組織纖維 化。
五、 GdBCAs 產 生 系 統 性 腎 臟 纖 維 化 病 變 的 治療
目前沒有一個很好的治療方法，成功的只 有幾個零星的病例報告，包括紫外線A1 光療 法15、體外光除去法16、血漿交換術17、靜脈注 射免疫球蛋白18和使用thalidomide 都有人嘗試 過，但是效果均不顯著，至於靜脈注射或局部 使用類固醇和免疫抑制劑在治療腎因性全身纖 維化方面沒有扮演任何角色。而pentoxifyllin 有 著抗腫瘤壞死因子的功用，在腎功能不佳的患 者 身 上， 有 人 試 過 高 劑 量 的pentoxifyllin 每天 1200 毫克，但同樣效果有限。也因為沒有標準 的治療方法，支持性療法是目前所建議的，包 括疼痛控制、積極物理治療、讓皮膚保持濕潤 和心理支持，但是最重要的仍是預防重於治療。
六、預防GdBCAs 產生腎因性全身纖維化 由於GdBCAs 產生的腎因性全身纖維化多
10
圖 3.
圖3：腎因性全身纖維化的機轉。釓離子、釓螯合物和與磷結合的釓離子進到血管中，當發炎或血管內皮損傷時，血管通 透性增加，使得釓離子和釓螯合物更容易穿過血管進入組織，之後產生細胞激素和TGF-Β1，吸引纖維細胞進入組織，
而這些纖維細胞將成為紡錘細胞，促使纖維化的形成。
出現在腎功能不佳的患者，因此在急性腎損傷 的患者，若因使用GdBCAs 而發生腎因性全身 纖維化，要積極的找到原因加以治療，待腎功 能恢復後纖維化會跟著改善19。而慢性腎衰竭第 一到第三期( 腎絲球濾過率每分鐘大於 30 毫升 ) 的患者，儘可能用其他檢查方式如電腦斷層來 代替，必須要核磁共振檢查時盡量用低劑量且 穩定的顯影劑，也就是環狀的GdBCAs，讓風險 降到最低。在慢性腎衰竭第四期和第五期的情 況下，建議所有的顯影劑都應該避免。而末期 腎病變接受長期透析的患者，建議電腦斷層可 加上顯影劑，並於檢查後接受一次血液透析治 療，以減少顯影劑的副作用( 圖 4)。一篇綜論指 出，釓離子在第一次、第二次、第三次及第四 次血液透析中可被清除78.2%、95.6%、98.7%
及99.5%20，因此當腎衰竭患者必須要接受核磁 共振加顯影劑檢查時，建議注射顯影劑後接受 兩次血液透析治療，以去除大部分的釓離子。
而腹膜透析對釓離子的清除效果就沒有那麼理 想，有研究針對連續性可移動式腹膜透析做分 析，即使接受每天標準四次換液，在二十二天 後釓離子也只能被清除69%21。由此可見，血液 透析在預防性治療上比起腹膜透析來得好。
結論
以往的觀念認為核磁共振的顯影劑是安全 的，包括不含腎毒性，但是有愈來愈多的證據 顯示腎功能不全的患者使用GdBCAs 會加重腎 因性全身纖維化的風險，而這種纖維化是個嚴 重且容易被遺忘及忽略的疾病，出現的症狀類 似其他皮膚上的疾病，稍加不留意就會延誤診 斷及治療，因此對於腎衰竭的患者，臨床醫師 更應審慎評估GdBCAs 使用的必要性，使用低 風險的環狀結構GdBCAs 和預防性的血液透析 治療是預防腎因性全身纖維化的重要法則。
參考文獻
1. Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM, et al. Scleromyxo- edema-like cutaneous disease in renal-dialysis patient.
Lancet 2000; 356: 1000-1.
2. Daram SR, Cortese CM, Bastani B. Nephrogenic fibrosing dermopathy/nephrogenic systemic fibrosis: report of a new case with literature review. Am J Kidney Dis 2005; 46:
754-9.
3. Mendoza FA. Description of 12 cases of nephrogenic fibrosing dermopathy and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2006; 35: 238-49.
4. Ting WW, Stone MS, Madison KC and Kurtz K. Nephro- genic fibrosing dermopathy with systemic involvement. Arch Dermatol 2003; 139: 903.
5. Galan A, Cowper SE, Bucala R. Nephrogenic systemic fibrosis (nephrogenic fibrosing dermopathy). Curr Opin
圖4：不同分期的慢性腎臟病，選擇影像學檢查的建議，及預防腎因性全身纖維化的方法。11
圖4.
Rheumatol 2006; 18: 614-7.
6. Swartz RD. Nephrogenic fibrosing dermopathy: a novel cutaneous fibrosing disorder in patients with renal failure.
Am J Med 2003; 114: 563-72.
7. Quan TE, Cowper SE, Bucala R. The role of circulating fibrocytes in fibrosis. Curr Rheumatol Rep 2006; 8: 145-50.
8. Tweedle MF. Physicochemical properties of gadoteridol and other magnetic resonance contrast agents. Invest Radiol 1992; 27 (Suppl 1): S2-6.
9. Pietsch H, Lengsfeld P, Steger-Hartmann T, et al. Impact of renal impairment on long-term retention of gadolinium in the rodent skin following the administration of gadolinium- based contrast agents. Invest Radiol 2009; 44: 226-33.
10. Perazella MA. Advanced kidney disease, gadolinium and nephrogenic systemic fibrosis: the perfect storm. Curr Opin Nephrol Hypertens 2009; 18: 519-25.
11. Schroeder JA, Weingart C, Coras B, et al. Ultrastructural ecivence of dermal gadolinium deposits in a patient with nephrogenic systemic fibrosis and end-stage renal disease.
Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 968-75.
12. Varani J, DaSilva M, Warner RL, et al. Effects of gadolinium- based magnetic resonance imaging contrast agents on human skin in organ culture and human skin fibrosis. Invest Radiol 2009; 44: 74-81.
13. Perazella MA. Tissue deposition of gadolinium and development of NSF: a convergence of factors. Sem Dial 2008; 21: 150-4.
14. Boyd AC, Zic JA, Abraham JL. Gadolinium deposition in nephrogenic fibrosing dermopathy. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 27-30.
15. Kafi R. UV-A1 phototherapy improves nephrogenic fibrosing dermopathy. Arch Dermatol 2004; 140: 1322-4.
16. Gilliet M. Successful treatment of three cases of nephrogenic fibrosing dermopathy with extracorporeal photopheresis. Br J Dermatol 2005; 152: 531-6.
17. Baron PW, Cantos K, Hillerbrand DJ et al. Nephrogenic fibrosing dermopathy after liver transplantatioin successfully treated with plasmapheresis. Am J Dermatopathol 2003; 25:
204-9.
18. Chung HJ, Chung KY. Nephrogenic fibrosing dermopathy:
response to high-dose intravenous immunoglobulin. Br J Dermatol 2004; 150: 596-7.
19. Penfield JG and Reilly JRF. What nephrologists need to know about gadolinium. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 12:
654-68.
20. Okada S. Safety of gadolinium contrast agent in hemodialysis patients. Acta Radiol 2001; 42: 339-41.
21. Joffe P. Pharmacokinetics of gadodiamide injection in
patients with severe renal insufficiency and patients under
going hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal
dialysis. Acad Radiol 1998; 5: 491-502.
The Complication of Gadolinium-based Contrast Medium in Patient with Renal
Failure–Nephrogenic Systemic Fibrosis
Lin Yu-Ling
