慢性 C 型肝炎標準照顧在臨床上的療效 : 南台灣醫學中心某醫師的經驗
陳朝棟1 郭垣宏2 黃志芳1 盧勝男2,3
長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院 1家庭醫學科 2肝膽腸胃科
3長庚大學醫學院醫學系暨臨床醫學研究所
摘 要
慢性C 型肝炎在台灣的盛行率約 4.4%，高盛行率地區可達 24~90%。以長效型干擾素 (peginterferon alpha 2a/2b) 合併抗病毒藥物雷巴威林 (ribavirin) 來治療，已是目前的標準照顧 (standard of care; SOC)。目的：從一般內科醫師的觀點，我們必須了解慢性 C 型肝炎的 SOC 是一種高成功率與低中斷治療率(low withdraw rate) 的處置，臨床上能夠依照治療指引轉介符 合治療標準的病例給肝膽腸胃科醫師予以積極的處理。我們採回溯性方法從94 年 1 月 1 日 至98 年 10 月 31 日之間，在台灣南部某醫學中心由盧醫師以 SOC，共治療 222 位慢性 C 型 肝炎病患，排除了非屬第一型或第二型基因型的12 例，與在治療結束後仍未做 HCV RNA 檢 測而無法評估其持續性病毒反應(sustained virological response; SVR) 的 8 例後，以百分比來 做統計分析。實際接受SOC 的病患是 202 例，其中有 12 例 (6%) 因無法忍受治療的副作用而 退出，最終有190 例接受 SOC。其中未曾治療過的病人有 157 例，有接受干擾素治療過再次 接受SOC 有 33 例，而基因型第一型中未曾治療過的病人，經接受 SOC 而有 SVR 者是 43 例 (56%)，有接受干擾素治療過再次接受 SOC 而有 SVR 者是 15 例 (48%)。在第二型的病人的結 果依次是70 例 (88%) 與 2 例 (100%)。從臨床的研究中，在這真實世界裡，標準照顧對慢性 C 型肝炎病患是有效的治療。一般內科醫師應轉介符合標準照顧的慢性C 型肝炎病患給肝膽腸 胃科醫師，以降低慢性C 型肝炎患者發展成肝硬化與肝癌的危險。
關鍵詞：Chronic C hepatitis Standard of care
Sustained virological response 雷巴威林(Ribavirin)
長效型干擾素(Peginterferon)
聯絡人：盧勝男 通訊處：高雄縣鳥松鄉大埤路123 號 長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院肝膽腸胃科系
前言
慢性C 型肝炎感染是世界性的公共衛生問 題， 全 球 的 感 染 率 約 是3% 左右1。 若 被C 型 肝炎病毒感染後有80% 左右的病人會轉變成慢 性感染者，並且大多數的慢性C 型肝炎病患並 沒有明顯的臨床症狀，但有將近20% 的病患在 往後的20 年內會逐漸惡化而造成肝硬化2,3。 而肝硬化病患在往後的十年內有20% 以上會導 致肝癌發生，每位肝硬化的病患一年發生肝癌 的比率則有1% 到 4%4,5。在臨床上以長效型干 擾 素(peginterferon alpha 2a 或 2b) 合 併 口 服 抗 病毒藥物雷巴威林(ribavirin) 來治療慢性 C 型 肝炎的病人，已是目前的標準照顧(Standard Of Care; SOC)6,7，我們在健保局民國92 年 10 月開 始施行的慢性C 型肝炎治療試辦計畫以來 ( 註 解一)，並且在臨床實證裡對慢性 C 型肝炎的治 療結果得知，台灣基因型第一型的持續病毒反 應(Sustained Virological Response；SVR) ( 註 解 二) 約 77% (76-80%)8,9， 基 因 型 第 二 型 的SVR 約84%-95%8,10。所以本篇研究希望以我們在臨 床上對慢性C 型肝炎 SOC 的實際經驗中，讓一
般內科醫師能夠瞭解現在慢性C 型肝炎的治療 現況，並在新版的治療指引( 註解三；圖一 ) 下 將來能與肝膽腸胃科醫師相互配合，更積極主 動的轉介符合治療的病人來接受SOC 與個別化 的治療，讓更多的慢性C 型肝炎病患能得到更 完善的處置，使得慢性C 型肝炎發展至肝硬化 與肝癌的態勢，能夠更早得到控制。
方法與材料
研究對象
從94 年 1 月 1 日開始至 98 年 10 月 31 日 為止，在南部某醫學中心，共有1,672 位慢性 C 型肝炎的病人接受干擾素加雷巴威林之SOC。
其中有222 例由盧醫師診治，以做為本研究的 對象。排除了非屬於第一型或第二型基因型的 12 例，與未追蹤滿六個月無法評估其是否有達 到SVR 的 8 例病患，其餘 202 例納入後續分析。
研究方法
我們採回溯性方法，收集本院肝膽腸胃科 的慢性C 型肝炎病患，依健保局 92 年 10 月開 始施行的慢性C 型肝炎治療試辦計畫與台灣肝
圖一： 全民健保免疫製劑藥品給付規定慢性 C 型肝炎 ( 2009/11/01 修訂版 )。
Yu ML & Chuang WL. J Gastoenterol Hepatol 2009; 24:336-45.
臟研究學會的慢性C 型肝炎治療準則來做臨床 處置，並將這些病人分成未曾接受治療者與曾 接受過非SOC 干擾素治療失敗者兩組，每組各 又細分成基因型1 與基因型 2，結果依百分比來 做統計分析。
結 果
共202 例接受 SOC，有 12 例 (6%) 因為無 法忍受治療的副作用而退出治療，而屬首次治 療者有157 例 (78%)，有接受非標準治療失敗，
而再次接受治療者有33 例 (16%)，一共有 190 例接受完整的SOC ( 圖二 )。其中，再次接受治 療的33 人，其首次治療皆屬於非 SOC 治療，
包 括 有 短 效IFN ＋ ribavirin 複 合 治 療 27 人、
長效pegIFN 單一治療 1 人、與長效 pegIFN ＋ ribavirin 複合治療 5 人 ( 治療時間全部小於 24 週)。
在首次接受治療的病人有基因型第一型77 例(49%)，將這些病人依 SOC 接受 16-48 週治 療，而有SVR 是 43 例 (56%)，而在基因型第二 型80 例 (51%) 中，有 SVR 則是高達 70 例 (88%)。
再次接受治療的病人33 例中，多數為基因型第 一型有31 例 (94%)，接受 SOC 16-48 週治療，
有SVR 者只有 15 例 (48%)，而在基因型為第二 型 的2 例 (6%)， 接 受 SOC 16-48 週 治 療 後，2 例(100%) 皆有 SVR ( 圖三 )。
若依照我們的治療結果可知，有12 例 (6%) 因為無法忍受治療的副作用而退出治療，而未 曾接受SOC 的病人在基因型第一型是 77 例比 第二型80 例是 1：1.04，而基因型第一型中未 曾治療過的病人，經接受SOC 而有 SVR 是 43 例(56%)，有治療過再接受 SOC 而有 SVR 者是 15 例 (48%)。在第二型的病人中未曾治療過，
經接受SOC 而有 SVR 者是 70 例 (88%)，有治 療過再接受SOC 而有 SVR 者是 2 例 (100%)。
討 論
我們知道全世界慢性C 型肝炎的感染人口 在全世界大約有壹億七千萬人左右，每年約有 三四百萬的新感染病例，並且每年約有二十八 萬 人 會 因 為 慢 性C 型肝炎的相關疾病而導致 死亡(11)。在台灣慢性C 型肝炎的盛行率約是
圖二：納入研究收案流程圖。
圖三：依據治療模式及基因型不同個案的持續性病毒反應分布圖。
圖四： 慢性 C 型肝炎個人化治療路徑圖。
Yu ML & Chuang WL. J Gastoenterol Hepatol 2009;24:336-45.
4.4%12，並且在高危險族群的人，如藥物成癮 者，其感染率可高達66.4%-89.8%13,14。而國內 某些高盛行率地區，其C 型肝炎的病毒抗體陽 性率可達24~90%15,16。
而 目 前C 型肝炎的基因型表現上有 6 個 主 要 型 態( 分 別 是 1、2、3、4、5、6) 與 超 過 50 多種的亞型，這些分類能讓我們瞭解到慢 性C 型肝炎的分佈情況與個別化治療的處置依 據6,17。 在 基 因 型1a、1b、2a、2b 和 3a 是全世 界C 型肝炎的主要病毒基因型，尤其是基因型 1b 在全世界最普遍，且在亞太地區如日本、南 韓、中國與臺灣亦是主要的病毒基因型。而基 因型2a 與 2b 在日本17、南臺灣18、與南韓19亦 是很普遍的。依照流行病學的研究中可發現臺 灣的主要病毒基因型是1b 與 2a 型，在南台灣 基因型1b 與 2a 是 50-60% 與 30-40%20；在北台 灣是60-70% 與 10-15%18,21。在臨床上的治療亦 會因基因型不同而有處置的差別與治療結果的 不同。所以我們會採取個別化的治療方式( 註 解三；圖四)，若是基因型 1 或 4，在第 4 週檢 測 有RVR 與 LVL(low virus load； 低 病 毒 量：
RNA 的量 <400,000 IU/mL)，接受 SOC 24 週，
但是RVR 陰性或 HVL(high virus load；高病毒 量：RNA 的量 >400,000 IU/mL) 者，在第 12 週 檢測有EVR 者，接受 SOC 48 週。若仍未能有 EVR 者應中止治療。若是基因型是 2 或 3 在第 4 週檢測有 RVR 者接受 SOC 16 週，但是 RVR 陰性者接受SOC24 週。而治療的結果在以白人 為主的實驗報告中，基因型第1 型的結果約是 50% (42%-52%)，基因型第 2 或 3 型約是 80%
(76%-84%)22,23。在亞洲地區亦是基因型第2 或 3 型的治療結果比基因型第1 型好，在台灣基因 型第1 型約是 77% (76-80%)，基因型第 2 或 3 型約是84%-95%。
而SVR 是我們對慢性 C 型肝炎的治療目 標，因為它會使肝臟持續性纖維化逆轉，肝硬 化、肝癌與肝相關性疾病發生率下降24。而且被 認為是慢性C 型肝炎被根除的依據25。要達到 此一目標，我們會採用的治療藥物是長效型干 擾素(peginterferon alpha 2a/2b) 合併口服抗病毒 藥物雷巴威林(ribavirin) 來治療慢性 C 型肝炎病
患。在早期的大型隨機實驗裡發現它的治療效 果比傳統短效型干擾素合併口服抗病毒藥物雷 巴威林或單一長效型干擾素更顯著，且在48 週 的SVR 可達 54 至 56%23,26。所以現在已是亞洲- 太平洋肝臟研究協會(APASL) 推薦為所有慢性 C 型肝炎病人的治療處方。在台灣有一個多中 心的隨機實驗中亦發現，在24 週的 SVR 可達
67%27,28，並且在48 週的治療病患中發現它有更
好的效果( 是 82% 對 68%, P=0.03)。所以健保 局已同意給付任何基因型的C 型肝炎病患，希 望對慢性C 型肝炎病患的照顧更積極與完善。
並且經由實證醫學的結果在98 年 11 月修訂新 的版本，希望對慢性C 型肝炎的治療能夠更符 合個別化治療，與治療花費的減少、副作用的 降低及病人醫囑性增加。
所以若是一般內科醫師能知道現行的慢性 C 肝治療指引，瞭解到 SOC 是一種高成功率與 低中斷治療率( 我們的實驗結果約 6%) 的臨床 處置，未來能夠與肝膽腸胃科的醫師相互配合，
更主動機積極轉介符合治療的病人來接受治療，
除了在臨床上能達到分工的目的外，亦能找尋 更多適當的慢性C 肝病患來接受治療，以減少 慢性C 型肝炎發展至肝硬化與肝癌的危機，讓 它的嚴重度與致死率能更進一步減低，讓慢性 C 型肝炎的病患健康能得到更完善的照顧。
參考文獻
1. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C. Liver Int 2009; 29: 74-81.
2. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINVIR, and DOSVIRC groups.
Lancet 1997; 349: 825-32.
3. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection.
Hepatology 2001; 34: 809-16.
4. Seeff LB. Natural history of hepatitis C. Hepatology 2002;
36: S35-46.
5. Ueno Y, Sollano JD, Farrell GC. Prevention of hepatocellular carcinoma complicating chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 531-6.
6. McCaughan GW, Omata M. the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Hepatitis C Working Party.
Asian Pacific Association of the Study of the Liver consensus
statements on the diagnosis, management and treatment of
hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:
615-33.
7. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of Hepatitis C: an Update.
Hepatology 2009; 49: 1335-74.
8. Lin CJ, Chuang WL, Lee CM, et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dural chronic infection with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology 2009; 136:
496-504.
9. Yu ML, Dai CY, Lin ZY, et al. A randomized trial of 24-vs 48-week courses of PEG interferon alpha-2b plus ribavirin for genotype-1b- infected chronic hepatitis C patients: a pilot study in Taiwan. Liver Int 2006; 26: 73-81.
10. Yu ML, Dai CY, Huang JF, et al. A randomized study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut 2007; 56: 553-9.
11. National Institutes of Health consensus development conference statement management of hepatitis C: 2002-June 10-12, 2002. Hepatology 2002; 36: S3-20.
12. Chen CH, Yang PM, Huang GT, et al. Estimation of serop- revalence of hepatitis B virus and hepatitis C virus in Taiwan from a large-scale survey of free hepatitis screening partici- pants. J Formos Med Assoc 2007; 106:148-55.
13 Chang CJ, Ko YC, Lin HW. Seroepidemiology of Hepatitis C virus infection among drug abusers in southern Taiwan. J Formos Med Assoc 1998; 97: 826-9.
14. Kuan FL, Chen YP, Shin WL, et al. Descriptive epidemi- ology of hepatitis C virus among male heroin abusers J Formos Med Assoc 2006; 99: 348-51.
15. Lu SN, Chen PY, Chen HC, et al. Different viral etiology of hepatocellular carcinoma between two hepatitis B and C endemic townships in Taiwan. J Gastroenterol Hepatol 1997;
12: 547-50.
16. Tsai MC, Kee KM, Chen YD, et al. Excess mortality of hepatocellular carcinoma and morbidity of liver cirrhosis and hepatitis in HCV-endemic areas in an HBV-endemic country:
Geographic variations among 502 villages in southern Taiwan. J Gastrenterol Hepatol 2007; 22: 92-8.
17. Simmonads P, Bukh J, Combet C, et al. Consensus proposal s for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005; 42: 962-73.
18. Yu ML, Chuang WL, Chen SC, et al. Changing prevalence of hepatitis C virus genotypes: molecular epidemiology and clinical implications in the hepatitis C virus hyperendemic areas and a tertiary referral center in Taiwan. J Med Virol 2001; 65: 58-65.
19. Suh DJ, Jeong SH. Current status of hepatitis C virus infection in Korea. Intervirology 2006; 49: 70-5.
20. Lee CM, Lu SN, Hung CH, et al. Hepatitis C virus genotypes in southern Taiwan: prevalence and clinical implications.
Trans R Soc Trop Med Hyg 2006; 100: 767-74.
21. Kao JH, Chen PJ, Lai MY, et al. Genotypes of hepatitis C virus in Taiwan and the progression of liver disease. J Clin Gastroenterol 1995; 21: 233-7.
22. Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 24 weeks in hepatitis C type 1 and 4 patients with rapid virological response. Gastroenterology 2008; 135:
451-8.
23. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for chronic hepatitis C virus infection.
N Engl J Med 2002; 347: 975-82.
24. Yu ML, Huang CF, Dai CY, et al. Long-term effects of inter- feron–based therapy for chronic hepatitis C. Oncology 2007;
72:16-23.
25. Maylin S, Martinot-Peignoux M, Moucari R, et al. Eradi- cation of hepatitis C. Gastroenterology 2008; 135: 821-9.
26. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginter- feron alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001; 358: 958-65.
27. Yu ML, Dai CY, Huang JF, et al. Rapid virological response and treatment duration for chronic hepatitis C genotype 1 patients: a randomized trial. Hepatology 2008; 47: 1884-93.
28. Liu CH, Liu CJ, Lin CL, et al. Pegylated interferon-alpha- 2a plus ribavirin for treatment-naive Asian patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: a multicenter, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2008; 15; 47:
1260-9.
( 註解一 ) 健保局於民國 92 年 10 月開始施行慢性 C 型肝
炎治療試辦計畫：祇要是慢性 C 型肝炎的病人
六個月內連續兩次、間隔三個月以上、肝功能超 過正常值上限兩倍，且肝臟的病理切片報告證 實有纖維化，即可接受六個月的長效型干擾素 (peginterferon alpha 2a/2b) 合併抗病毒藥物雷巴威 林 (ribavirin) 治療。
( 註解二 ) 持續性病毒反應 (Sustained Virological Response；
SVR) 定義是：接受抗病毒治療，若停藥時血中 C 型肝炎 RNA 陰性 (<50 IU/ml)，並在停藥 24 週
後再次檢測血中 C 型肝炎 RNA 仍為陰性者。
( 註解三 ) 98 年 11 月的更新修訂版：1. 放寬治療限制，若 檢測 C 型肝炎 RNA 與 ANTI-HCV 皆為陽性，且
肝功能異常 ( 不需要肝臟穿刺 )，即可接受標準
照顧的抗病毒治療，並依照病毒在第四週有否迅 速病毒反應 (rapid virological response; RVR) 與第 十二週的早期病毒反應 (early virologicalresponse;
EVR)，而採取 24 週或 48 週的不同的治療療程 ( 圖一 )。並且第一次藥物治療 24 週後復發者，
可以給予第二次治療，治療時間不能超過 48 週，
但是無反應者則不能再次接受標準照顧。 2. RVR
(rapid virological response；快速病毒反應)的定義：
在 4 週治療後無法測出 C 型肝炎之 RNA 陽性者。
3. EVR (early virological response；早期病毒反應 )
的定義： 12 週治療後無法測出 C 型肝炎之 RNA
陽性者。
Treatment Effects of Standard of Care for Chronic Hepatitis C in Real World:
A Personal Experience of A Hepatologist in A Medical Center in Southern Taiwan
Chao-Tung Chen1, Yuan-Hung Kuo2, Chih-Fang Huang1, and Sheng-Nan Lu2,3
1
Department of Family Medicine,
2
Division of Hepatogastroenterology, Department of Internal Medicine, Chang Gung Memorial Hospital-Kaohsiung Medical Center, Kaohsiung, Taiwan;
3
