安列康膜衣錠 60 毫克
(Erleada Film-Coated Tablets 60mg) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Erleada Film-Coated Tablets 60mg
成分 Apalutamide
建議者 嬌生股份有限公司
藥品許可證持有商 嬌生股份有限公司 含量規格劑型 60mg / 膜衣錠
主管機關許可適應症 1. 轉移性的去勢敏感性前列腺癌 (mCSPC)
a
2. 非轉移性的去勢抗性前列腺癌 (nmCRPC) 建議健保給付之適應症內容
1. 高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌(nmCRPC) 2. 轉移性的去勢敏感性前列腺癌(mCSPC) 建議健保給付條件 □無
■有
1. 治療高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌(nmCRPC) (1) PSA doubling time≤10 個月
(2) 再申請時若影像學報告證實轉移則需停藥 2. 治療轉移性的去勢敏感性前列腺癌(mCSPC) 3. 須事前審查核准後使用
(1) 申請時須檢附病理報告或影像學報告 建議療程 每日一次口服投予 240 mg（4 顆 60 mg 錠劑）。
應同時接受促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物的治療，或是接 受雙側睪丸切除術。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
a nmCRPC: non-metastatic castration-resistant prostate cancer；mCSPC: metastatic castration-sensitive prostate cancer。
一、 參考品：
在綜合考量 ATC 分類、許可適應症、健保收載情形及給付規定、治療指引建議及 相對療效資料後，本報告認為本案藥品合併 ADT 用於高風險非轉移性去勢抗性前列腺 癌(高風險 nmCRPC)及轉移性去勢敏感性前列腺癌(mCSPC)的參考品分別如下：
高風險 nmCRPC
具相近治療地位的藥品為 ADT；
在進一步參照核價參考品選取原則後，本報告認為無合適參考品 mCSPC Abiraterone 合併 prednisone or prednisolone 及 ADT
(限用於新診斷具高風險病人群，且 ECOG 分數須≦1，總療程以 24 個月為上限)
二、主要醫療科技評估組織之給付建議：
詳如表二；另摘要加拿大 CADTH 及澳洲 PBAC 評估報告中的相關討論議題如下：
高風險 nmCRPC
1. 未來可能的同治療地位藥品尚有 enzalutamide 及 darolutamide。
2. 目前無足夠證據支持治療後發生疾病惡化後的治療選擇，其中澳洲 PBAC 建議 PBS 不應允許在 apalutamide 治療後使用 abiraterone 或 enzalutamide。
mCSPC
1. 目前無足夠證據支持如何在 apalutamide 與其他雄激素受體軸標靶 治療藥品（如 abiraterone、enzalutamide）之間做出選擇。
2. 目前無足夠證據支持治療後發生疾病惡化後的治療選擇，加拿大 CADTH 同意 docetaxel 將最有可能會是下一線的治療選擇，若接受 相同生物機轉的雄激素受體軸標靶治療藥品，治療反應可能很低。
三、相對療效與安全性（人體健康）：
(一) 關於高風險 nmCRPC，本報告主要參考 1 項直接比較試驗(SPARTAN)，主要療效 指標(MFS)結果達統計顯著差異，apalutamide, ADT 組相較於 placebo, ADT 組並統 計顯著改善影像學無疾病惡化存活期及至症狀發生惡化的時間，OS 則尚未成熟，
詳如內文表五及表六整理。
設計 第三期雙盲、隨機分派(2:1)、安慰劑對照試驗(SPARTAN) 族群 PSA 倍增時間≤ 10 個月的 nmCRPC 病人(1,207 人)
分組 Apalutamide, ADT Placebo, ADT HR (95% CI) 無轉移存活期 40.5 個月 16.2 個月 0.28 (0.23 至 0.35) 影像學無惡化存活期 40.5 個月 14.7 個月 0.29 (0.24 至 0.36) 至症狀惡化時間 尚未達到 尚未達到 0.45 (0.32 至 0.63) 整體存活期* 尚未達到 尚未達到 0.75 (0.59 至 0.96) 至開始化療時間† 尚未達到 尚未達到 0.60 (0.45 至 0.80)
* 此為第二次期中分析(67% of events required)，結果未達統計顯著差異；需留意在第一次期中 分析後試驗便解盲，安慰劑組共有 76 位尚未發生轉移病人(19%)轉換組別治療(crossover)。
† 因整體存活期未達統計顯著差異，未能接序針對此項指標進行統計檢定。
(二) 關於 mCSPC，本報告主要參考 1 項直接比較試驗(TITAN)，主要療效指標(PFS 及 OS)結果達統計顯著差異；詳如內文表七及表八整理。
設計 第三期雙盲、隨機分派(1：1)、安慰劑對照試驗(TITAN) 族群 mCSPC病人 (1,052 人)
分組 Apalutamide, ADT Placebo, ADT HR (95% CI) 影像學無
惡化存活
中位數 無法估計 22.1 個月
0.48 (0.39 至 0.60)
第 24 個月 68.2% 47.5%
整體 存活*
中位數 無法估計 無法估計
0.67 (0.51 至 0.89)
第 24 個月 82.4% 73.5%
次要指標結果
Apalutamide, ADT 組至開始化療時間統計顯著較長（HR 0.39; 95% CI 0.27 至 0.56），而兩組至疼痛惡化時間、至 慢性使用類鴉片時間及至發生骨骼相關事件時間則無顯 著差異。
* 此為第一次期間分析，數據尚未成熟(50% events)；此後試驗便解盲，並允許安慰劑組病人轉 換組別治療，故後續分析可能受到干擾。
四、醫療倫理：
雖無相關系統性收集之資訊可供參考，本報告在此呈現主要醫療科技評估組織公 告之評估報告(包括加拿大 CADTH 及澳洲 PBAC)中呈現的病友意見及臨床需求相關 論述，以彌補現有醫療倫理議題不足之處：
(一) 罹患前列腺癌對於生活品質會產生許多負面影響，包含尿失禁、影響親密關係及 性功能障礙等問題。
(二) 病人對於治療的期望包括疾病控制、減少不良事件發生、改善生活品質、提供額 外的治療選擇等。
(三) 曾有親身治療經驗的病人指出 apalutamide 的治療效益大於副作用的發生。
(四) 針對 nmCRPC，存有需求取得能延緩發生腫瘤轉移及症狀惡化的治療方案，而如 此可能帶來生活品質效益；針對 mCSPC，則存有需求取得能延長病人在去勢敏感 性前列腺癌時期的治療方法。
五、成本效益：
(一) 國內藥物經濟學研究
建議者分別針對 apalutamide 用於治療高風險 nmCRPC 及 mCSPC 提交 2 份國內藥 物經濟學研究，成本效益推估結果如下：
1. 高風險 nmCRPC：相較於單獨使用 ADT，apalutamide 併用 ADT 可增加約 0.87 個 QALYs（Quality adjusted life years)，ICUR（incremental cost-utility ratio）為新台幣 約 167 萬元/QALY gained。
2. mCSPC：相較於單獨使用 ADT，apalutamide 併用 ADT 可增加約 1.61 個 QALYs，
ICUR 為新台幣約 103 萬元/QALY gained。
本報告認為建議者研究報告之主題及設計皆符合申請主張，且詳細說明參數假設 及資料來源，並有提供檔案以供驗證，有幫助了解 apalutamide 用於高風險 nmCRPC 或 mCSPC 病人之本土成本效益。
(二) 其他經濟評估報告
1. 高風險 nmCRPC：加拿大 CADTH 推估 apalutamide 併用 ADT 相較單用 ADT 的 ICER 為 198,826 加幣/QALY gained；澳洲 PBAC 推估 apalutamide 併用 ADT 相較 單用 ADT 的 ICER 將超過 45,000 至 75,000 澳幣/QALY gained 間，並建議再次送 件需考量降價及提供風險分攤協議。
2. mCSPC：目前僅加拿大 CADTH 有相關評估，推估 apalutamide 併用 ADT 為不具 成本效益的策略，並認為 apalutamide 價格需調降才會符合成本效益閾值。
六、財務衝擊：
(一) 建議者推估 Apalutamide 納入健保給付後未來五年之使用人數約為第一年 460 人至 第五年 800 人，整體年度藥費約為第一年的 4.05 億元至第五年的 13.56 億元，對健 保整體財務影響約為第一年 0.73 億元至第五年 2.85 億元。
(二) 本報告對於建議者財務影響推估主要疑慮如下：
1. 臨床使用地位之設定：於 mCSPC 適應症的部分，建議者認為 Apalutamide 將主要 取代 abiraterone 的市場，少部分取代單用 ADT 的市場；對此，本報告考量建議者 所提之 Apalutamide 於 mCSPC 給付條件未若 abiraterone 限用於高風險族群，因此 認為 apalutamide 併用 ADT 取代單用 ADT 治療的比例應不會太低，故認為建議者 可能會低估對於單用 ADT 的取代比例。
2. 進展至 mCRPC 階段的節省費用估算：建議者單以 enzalutamide 或 abiraterone 之市 占率變化進行 enzalutamide 的財務節省推估，未呈現原情境及新情境的整體變化；
對此，本報告認為建議者未完整詳列臨床處置流程，且依據建議者目前所提之建 議給付條件，於 mCSPC 階段使用 apalutamide 者可能在 mCRPC 階段使用 abiraterone，因此本報認為建議者可能會高估 mCRPC 階段的節省費用。
(三) 本報告經校正後，推估 Apalutamide 納入健保給付後未來五年之使用人數約為第一 年 490 人至第五年 880 人，整體年度藥費約為第一年的 4.56 億元至第五年的 15.81 億元，對健保整體財務影響約為第一年 3.02 億元至第五年 11.58 億元。
健保署藥品專家諮詢會議後報告更新
本報告依據 109 年 9 月健保署藥品專家諮詢會議建議之給付規定及初核價格等更新 財務影響推估，預估未來五年本案藥品於 2 項適應症的整體使用人數約為第一年 490 人至第五年 880 人，年度藥費約為第一年 3.64 億元至第五年 11.38 億元，對健保整體財 務影響約為第一年 1.67 億元至第五年 5.44 億元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品
b
商品名 ERLEADA ZYTIGA
主成分/含量 Apalutamide/60 mg Abiraterone/250、500 mg
劑型/包裝 膜衣錠；瓶裝 錠劑、膜衣錠；瓶裝、鋁箔盒裝
WHO/ATC
碼 L02BB05 L02BX03
主管機關許 可適應症
適用於治療下列病人：
(1) 轉 移 性 的 去 勢 敏 感 性 前 列 (mCSPC)。
(2) 非轉移性的去勢抗性前列腺癌 (nmCRPC)。
與 prednisone 或 prednisolone 併 用，適用於治療下列病人：
(1) 轉 移 性 的 去 勢 抗 性 前 列 腺 癌 (CRPC)，且在雄性素去除療法 失敗後屬無症狀或輕度症狀而 尚未需要使用化學治療。
(2) 轉移性的去勢抗性前列腺癌，
且已接受過 docetaxel 治療。
(3) 新診斷高風險轉移性的去勢敏 感性前列腺癌 (CSPC)，且與雄 性素去除療法併用。
健保給付 條件
擬訂中 詳如附錄三，摘要如下：
1. 與 雄 性 素 去 除 療 法 及 prednisone 或 prednisolone 併 用，治療新診斷具高風險的荷 爾 蒙 敏 感 性 轉 移 性 前 列 腺 癌 (mHSPC)的成年男性(ECOG 分 數須≦1)。
2. 與 prednisone 或 prednisolone 併 用，治療藥物或手術去勢抗性 的轉移性前列腺癌(mCRPC)，
且在雄性素去除療法失敗後屬 無症狀或輕度症狀(ECOG 分數 0 或 1)，未曾接受化學治療者。
3. 與 prednisone 或 prednisolone 併 用，治療藥物或手術去勢抗性
b 有關本案藥品用於「轉移性的去勢敏感性前列腺癌 (mCSPC)」之參考品。
的轉移性前列腺癌(ECOG 分數 須≦2)且已使用過 docetaxel 2 個療程以上治療無效者。
健保給付價 擬訂中 250 mg：490 元/500 mg：980 元 仿單建議
劑量與用法
每日一次口服投予 240 mg（4 顆 60 mg 錠劑）；
應同時接受促性腺激素釋放激素 (GnRH)類似物的治療
c
，或是接受 雙側睪丸切除術。轉 移 性 高 風 險 CSPC 的 建 議 劑 量：每日一次口服投予 1,000 mg
（2 顆 500 mg 或 4 顆 250 mg），
合併每日一次口服投予 prednisone 或 prednisolone 5 mg。
應 同 時 使 用 促 性 腺 激 素 釋 放 素 (GnRH) 促進劑
c
，或已進行雙側 睪丸切除術療程 持續治療 持續治療
每療程 花費
擬訂中 Abiraterone 合併 prednisolone 每 30 天藥費 58,845 元 參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品 目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明：
(具相似臨床治療地位的 雄激素受體軸標靶治療藥品)
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
c 健保已給付用於治療前列腺癌之 ADT 類藥品包括 leuprorelin、goserelin 及 triptorelin 注射劑，
彙整健保給付價及仿單建議劑量及用法如下：
Leuprorelin Goserelin Triptorelin
3.75 mg 或 Eligard 7.5 mg 每個月 1 次
11.25 mg 或 Eligard 22.5 mg 每 3 月 1 次
30 mg 或 Eligard 45 mg 每 6 個月 1 次
3.6 mg 每月 1
次
10.8 mg 每 3 個月 1
次
3.75 mg 每月 1
次
11.25 mg 每 3 月 1
次
22.5 mg 每 6 個月 1
次
4,001 元 9,201 元 14,960 元 3,792 元 11,291 元 3,510 元 10,906 元 20,566 元
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
nmCRPC 於民國 107 年 11 月 1 日公告，建議有條件收載 apalutamide 合併 ADT 用於治療去勢抗性前列腺癌，
且經由 CT、MRI 或帶有放射線同位素鎝 99m 標記的 骨骼掃描證實並未伴隨遠端轉移，且屬高度轉移風險
d
之病人；給付條件如下：1. 成本效果需改善至可接受的標準
2. 病人須具備良好的日常體能狀態，且無癲癇發作
（seizure）的風險因子
3. 治療應持續至發生無法接受的不良事件或影像學 評估疾病惡化
mCSPC 於民國 109 年 4 月 22 日公告，建議有條件收載 apalutamide 合併 ADT 用於治療轉移性的去勢敏感性 前列腺癌；給付條件如下：
1. 成本效果需改善至可接受的標準
2. 病人須為去勢敏感性前列腺癌（即先前未曾接受 ADT，或在近 6 個月內開始接受 ADT），並具備 良好的日常體能狀態
3. 治療應持續至發生無法接受的不良事件或疾病惡 化
PBAC（澳洲） nmCRPC 於民國 107 年 11 月及民國 108 年 7 月公告；不建議 收載 apalutamide 合併 ADT 用於治療高風險非轉移性 去勢抗性前列腺癌的病人。
※理由：儘管 apalutamide 可延長無轉移存活期、影 像學無疾病惡化存活期及至症狀發生惡化的時 間，但 PBAC 最終仍基於存活效益的不確定性，
以及相較於比較策略（ADT）的 ICER 值過高，決 議不建議收載 apalutamide。
mCSPC 截至民國 109 年 4 月 30 日，未查獲相關評估報告 NICE（英國） nmCRPC 截至民國 109 年 4 月 30 日，未查獲相關評估報告 mCSPC 截至民國 109 年 4 月 30 日，未查獲相關評估報告
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成
d 「高度轉移風險」定義為在持續接受 ADT 治療期間，PSA 倍增時間≤ 10 個月。
立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【安列康膜衣錠 60 毫克】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期：民國 109 年 11 月 26 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評估。
為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品查驗 中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中央健 康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健保署 來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為全民 健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代表主 管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
根據行政院衛生福利部統計，前列腺癌（即攝護腺癌；prostate cancer）為十 大癌症死亡率的第六位[1]。前列腺癌通常是進展緩慢的疾病，初期只會侷限於 不會造成嚴重傷害的前列腺中（prostate gland），且多為無症狀；晚期通常會出 現排尿困難、尿流變細且無力、骨痛等症狀[2]。
前列腺癌的診斷通常無法根據前列腺特異抗原檢測（prostate specific antigen, PSA）的表現量、理學檢查（physical examination）、實驗室檢測、影像學或症狀 等的評估結果，而是會根據組織病理切片的葛里森評分（Gleason score）評估前 列腺癌的惡性度
a
，並結合美國癌症分期聯合委員會及國際防癌聯盟（AJCCUICC b
）的 TNM 分期c
及 PSA 表現量進行分期，如附錄一[3, 4]。
a 葛里森評分主要是依據 2014 年國際泌尿外科病理學學會（International Society of Urological Pathology, ISUP）共識會議的評分系統。
b
AJCC UICC
全文為American Joint Committee on Cancer and Union for International Cancer
Control cancer staging system。
前列腺癌的疾病歷程大致可分為局部侵犯（localized disease）、局部晚期腫 瘤（locally advanced disease）、生化復發（biochemical recurrence）
d
、轉移性去勢 敏感型前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC）e
，及去 勢抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）f
；其中CRPC屬於晚 期前列腺癌（advanced prostate cancer），對於接受降低睪固酮（testosterone）的 藥 品 或 手 術 治 療 都 具 抗 性 。 有 超 過 80% 的 非 轉 移 去 勢 抗 性 前 列 腺 癌（non-metastatic CRPC, nmCRPC；亦簡稱M0CRPC）
g
會惡化為轉移性去勢抗性 前列腺癌（metastatic CRPC, mCRPC），且一半以上的病人惡化速度相當快[6, 11]；前列腺癌進展過程如圖一。
圖一、前列腺癌疾病進展過程[6]
前列腺癌的標準治療選擇包含積極監控（active surveillance）、觀察性等待
（watchful waiting）、手術、放射治療、放射性藥品治療（radiopharmaceutical therapy）、雄激素剝奪療法（androgen-deprivation therapy, ADT）
h
、化學治療，及生物製劑治療（biologic therapy）等[13]。根據2020年美國國家癌症資訊網
（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）針對前列腺癌發布的第一版臨 床指引，提及ADT為mCSPC（M1 CSPC）的標準治療[7]，而mCSPC的首選治療 選擇則包含ADT合併apalutamide、abiraterone、docetaxel或enzalutamide等藥品；
另對於發展為CRPC的病人，NCCN仍建議應持續接受黃體生成素釋放激素類似 藥物（luteinising-hormone releasing hormone, LHRH）促進劑或拮抗劑的ADT，以 維持血中睪固酮去勢濃度（< 50 ng/dL）；其中對於PSA倍增時間≤ 10個月的
c T=原發腫瘤（primary tumor），N=淋巴結擴散區域（regional lymph nodes），M=遠端轉移（distant metastases）。
d 生化復發或稱為 PSA 復發，定義是指經影像學評估並未有轉移病灶，但 PSA 濃度增加
[5, 6]。
e CSPC 亦指荷爾蒙敏感型前列腺癌（hormone-sensitive prostate cancer, HSPC）[5]。NCCN 指引 則稱之為 castration-naive prostate cancer（CNPC），指在疾病惡化時未接受 ADT。即使已在放 射治療前（neoadjuvant）、放射治療期間（concurrent），或放射治療後（adjuvant）接受 ADT，
若已恢復睪丸功能（testicular function），NCCN 前列腺癌小組亦稱為 CNPC [7, 8]。
f
CRPC 定義為：儘管血中睪固酮濃度達去勢標準（睪固酮< 50 ng/dL），但疾病仍持續惡化[6]。g 研究指出 PSA 倍增時間（prostate-specific antigen doubling time, PSADT；指 PSA 濃度加倍所需 的估算時間）較短的 nmCRPC 病人，和縮短至發生轉移或死亡的時間具關連性[9, 10]。
h
即為荷爾蒙治療（hormone therapy；如附錄二）或稱去勢治療（castration therapy）[12]；可包 含接受睪丸切除術（orchiectomy）或藥物治療（pharmacologically）[6]。nmCRPC，首選治療藥品包含apalutamide、darolutamide、enzalutamide
i
，其他建 議治療方案則包含第一代抗雄激素、estrogens等藥品[7]；有關NCCN（2020年）對於mCSPC及nmCRPC（PSA倍增時間≤ 10個月）的治療建議彙整如表三：
表三、NCCN（2020 年）對於 mCSPC 及 nmCRPC 的治療建議
mCSPC治療建議 nmCRPC治療建議†
（對於PSA倍增時間≤ 10個月者）
(1) ADT合併下列治療藥品：
首選治療方案
► Apalutamide（category 1）
► Abiraterone（category 1）
► Docetaxel 75 mg/m
2
（category 1）*
► Enzalutamide（category 1）
其他建議治療方案
► Fine-particle abiraterone（category 2B）
EBRT用於體積較小（low-volume）的腫 瘤轉移（M1）之原發性腫瘤（primary tumor）
(2) 或單獨ADT
首選治療方案
► Apalutamide（category 1）
► Darolutamide（category 1）
► Enzalutamide（category 1）
其他建議治療方案
► Ketoconazole、ketoconazole 合併hydrocortisone；
► 第一代抗雄激素藥品
（nilutamide、flutamide或 bicalutamide）
► Corticosteroids（包含 hydrocortisone、prednisone 或dexamethasone）
► Estrogens，包含
diethylstilbestrol（DES）
► 抗雄激素治療中斷
（antiandrogen withdrawal）
EBRT=External Beam Radiation Therapy
* 低腫瘤體積疾病(low-volume disease)病人於早期以docetaxel合併ADT治療的效益較不明確。
† 應持續使用ADT，以維持血中睪固酮去勢濃度（< 50 ng/dL）。
根據 2020 年歐洲泌尿科醫學會（European Association of Urology, EAU）針 對前列腺癌更新的指引，亦強烈建議將 ADT 合併 apalutamide 作為前列腺癌轉移
（M1）病人的一線治療選擇，以及將 apalutamide 用於治療屬於高度轉移風險
（PSA 倍增時間≤ 10 個月）之 nmCRPC 病人做為延長轉移的治療選擇[14]。
二、疾疾病治療藥品於我國之收載現況
本案藥品安列康膜衣錠 60 毫克（Erleada Film-Coated Tablets 60 mg）的主成 分為 apalutamide，為非類固醇類雄性素受體拮抗劑。本品經主管機關許可之適 應症為「（一）轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）及（二）非轉移性的去
i Apalutamide、darolutamide 及 enzalutamide 皆屬第二代抗雄激素藥品。
勢抗性前列腺癌（nmCRPC）」。依據建議者此次建議納入健保給付之適應症，本 案 藥 品之治療目標 病 人群包 含 「（一 ） 高風險 非轉移性去 勢抗性 前列腺癌
（nmCRPC）」
j
，以及「（二）轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）」。本報告首先在世界衛生組織藥物統計方法整合中心（WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology）頁面[15]，查詢本案藥品apalutamide之ATC 分類碼為「L02BB05」，屬antineoplastic and immunomodulating agents / endocrine therapy / hormone antagonists and related agents / anti-androgens類別，同屬L02BB 者尚有其他5種成分藥品，包含flutamide（L02BB01）、nilutamide（L02BB02）、
bicalutamide（L02BB03）、enzalutamide（L02BB04）及darolutamide（L02BB06）；
其中2成分藥品（包含nilutamide及darolutamide）於我國尚未上市；其餘3成分藥 品（包含flutamide、bicalutamide及enzalutamide）目前皆已取得我國藥品許可適 應症核准用於治療前列腺癌，且皆已收載為健保給付項目。
其次於衛生福利部食品藥物管理署[16]，藥品許可證暨相關資料查詢作業，
於適應症（藥品）欄位以關鍵字「前列腺癌」、「攝護腺癌」或「前列腺腫瘤」查 詢，並設定條件為「未註銷」、ATC分類碼前三碼為「L02」（屬於抗腫瘤及免疫 調節製劑的內分泌治療）進行查詢，核准適應症含「前列腺癌、攝護腺癌或前列 腺腫瘤」之藥品，除本案藥品，另尋獲12種內分泌治療藥品，包含hexestrol、
flutamide、leuprolide、buserelin、leuprorelin、degarelix、abiraterone、enzalutamide、
medroxyprogesterone、triptorelin、goserelin及bicalutamide，且皆已收載為健保給 付藥品；其中abiraterone之健保給付規定為「與雄性素去除療法及prednisone或 prednisolone 併 用 ， 治 療 新 診 斷 具 高 風 險
k
的 荷 爾 蒙 敏 感 性 轉 移 性 前 列 腺 癌（mHSPC）的成年男性（ECOG分數須≦1）」，與本案藥品之治療目標病人群（二）
具相近的健保給付適應症，但較為限縮。
另根據美國NCCN（2020年）指引（請參閱本報告表三），與本案藥品之治 療目標病人群「（一）高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）」，具相近 治療地位之首選建議藥品，包含darolutamide及enzalutamide；而針對本案藥品之 治療目標病人群「（二）轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）」，具相近治療 地位之首選建議藥品，包含abiraterone、docetaxel或enzalutamide。
本報告綜合考量國際臨床指引建議、我國核發之藥品許可證、以及健保署給 付規定後，彙整與本案藥品具相近治療地位，可用於治療「（一）高風險非轉移 性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）」或「（二）轉移性的去勢敏感性前列腺癌
（mCSPC）」的藥品相關資訊如表四，包括ATC分類碼、藥品許可適應症、健保
j 高風險定義為 PSA 倍增時間（PSA doubling time）≤ 10 個月。
k 高風險需符合下列三項條件中至少兩項：(1)葛里森分數（Gleason score）≧8；(2)骨骼掃描出 現四個(含)以上病灶且至少其中一處以上為非中軸骨及骨盆腔轉移；(3)出現內臟轉移。
現行給付條件等搜尋結果。
表四、與本案藥品具有相近治療地位之藥品 ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健保現行給付 條件
L02BB05 Apalutamide
（本案藥品）
ERLEADA 適用於 治療下列病人：(1) 轉移性的去勢敏感 性前列(mCSPC)。
(2)非轉移性的去勢 抗性前列腺癌 (nmCRPC)。
膜衣錠 60 mg/tab 建議收載中
L02BX03 Abiraterone
與 prednisone 或 prednisolone 併用，
適用於治療下列病 人：(1)轉移性的去 勢抗性前列腺癌 (CRPC)，且在雄性 素去除療法失敗後 屬無症狀或輕度症 狀而尚未需要使用 化學治療。(2)轉移 性的去勢抗性前列 腺癌，且已接受過 docetaxel 治療。(3) 新診斷高風險轉移 性的去勢敏感性前 列腺癌(CSPC)，且 與雄性素去除療法 併用。
錠劑 膜衣錠
250 mg/tab、
500 mg/tab
與 雄 性 素 去 除
療 法 及
prednisone 或 prednisolone 併 用，治療新診斷 具 高 風 險 的 荷 爾 蒙 敏 感 性 轉 移 性 前 列 腺 癌 (mHSPC)的成年 男 性 (ECOG 分 數須≦1)；
詳如附錄三。
L01CD02
Docetaxel 前列腺癌 注射劑
10 mg/ml、
20 mg/ml、
40 mg/ml
於荷爾蒙治療 失敗之轉移性 前列腺癌。
L02BB01 Flutamide
前列腺癌的輔助治
療 錠劑 250 mg/tab
攝護腺癌病人 接受根除性攝 護腺切除手術 治療後，PSA 逐 漸升高有局部
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健保現行給付 條件 復發或遠處轉 移之情況。
L02BB03 Bicalutamide
與 LHRH 類似劑療 法或手術去勢療法 併用於進展性攝護 腺癌。
膜衣錠 50 mg/tab、
150 mg tab
限用於與 LHRH 類似劑療法或 手術去勢療法 併用於進展性 攝護腺癌。
G03CA57
Estrogen 前列腺癌 膜衣錠 1.25 mg/tab、
0.625 mg/tab
無另行規範給 付範圍及條件。
L02AA91
Hexestrol 前列腺癌 注射劑 5 mg/ml 無另行規範給 付範圍及條件。
L02BB04 Enzalutamide
治療(1)高風險非轉 移性去勢抗性前列 腺癌。(2)藥物或手 術去勢抗性的轉移 性前列腺癌，且在 雄性素去除療法失 敗後屬無症狀或輕 度症狀而不須使用 化學治療者。(3)藥 物或手術去勢抗性 的轉移性前列腺癌 且已接受過
docetaxel 治療者。
軟膠囊
劑 40 mg/cap
健保尚未收載 用於 nmCRPC 或 mCSPC。
限 用 於 治 療 藥 物 或 手 術 去 勢 抗 性 的 轉 移 性 前 列 腺 癌 (mCRPC)；詳如 附錄三
L02BB06
Darolutamide 我國未上市 - - -
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
1. CADTH 於 2018 年 11 月 1 日公告之評估報告，建 議有條件的收載 apalutamide 合併 ADT 用於治療去 勢抗性前列腺癌，且經由 CT、MRI 或帶有放射線
同位素鎝 99m 標記的骨骼掃描證實並未伴隨遠端轉 移，且屬高度轉移風險之病人
2. CADTH 於 2020 年 4 月 22 日公告之評估報告，建 議有條件的收載 apalutamide 合併 ADT 用於治療轉 移性的去勢敏感性前列腺癌
PBAC（澳洲）
1. PBAC 分別於 2018 年 11 月及 2019 年 7 月公告；最 終於 2019 年 7 月公告之評估報告不建議收載 apalutamide 合併 ADT 用於治療高風險非轉移性去 勢抗性前列腺癌（m0CPC）的病人
2. 截至 2020 年 4 月 30 日，並未查獲 apalutamide 用於 治療轉移性的去勢敏感性前列腺癌相關之評估報告
NICE（英國）
1. 截至 2020 年 4 月 30 日，並未查獲 apalutamide 用於 治療高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌相關之評估 報告
2. 截至 2020 年 4 月 30 日，並未查獲 apalutamide 用於 治療轉移性的去勢敏感性前列腺癌相關之評估報告
其他實證資料
SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告：
1. SMC 於 2020 年 2 月 10 日公告的評估報告不建議在 蘇格蘭 NHS 下收載 apalutamide 用於治療高風險非 轉移性去勢抗性前列腺癌成人病人
2. 截至 2020 年 4 月 30 日，並未查獲 apalutamide 用於 治療轉移性的去勢敏感性前列腺癌相關之評估報告 Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）
適應症一、高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）[17]
CADTH 於 2018 年 11 月 1 日公告之評估報告，加拿大腫瘤藥物共同評估組 織之專家審查委員會（pCODR Expert Review Committee, pERC）建議有條件的 收載「apalutamide（Erleada）合併 ADT 用於治療去勢抗性前列腺癌（CRPC），
且經由電腦斷層（computed tomography, CT）、核磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）或帶有放射線同位素鎝 99m 標記的骨骼掃描（technetium-99m bone scan ） 證 實 並 未 伴 隨 遠 端 轉 移 ， 且 屬 高 度 轉 移 風 險 之 病 人 」； 但 成 本 效 果
（ cost-effectiveness ） 需 改 善 至 可 接 受 的 標 準 ， 否 則 pERC 將 不 建 議 收 載 apalutamide 合併 ADT。
其中高度轉移風險的定義為，在持續接受 ADT 治療期間，PSA 倍增時間≤ 10 個月。接受 apalutamide 治療的病人應維持好的日常體能狀態（performance status），
且無癲癇發作（seizure）的風險因子；並且應持續接受治療至發生無法接受的不 良事件，或影像學評估發生疾病惡化。
1. 決議理由（療效部分）
此決議是基於 pERC 認同，apalutamide 合併 ADT 相較於單獨使用 ADT，不 論是統計上或臨床上，皆可顯著延長無轉移存活期（metastasis-free survival, MFS），
且可顯著延長症狀發生惡化的時間，不良事件的發生為可控制的，生活品質
（quality of life, QOL）並無影響，具淨臨床效益（net clinical benefit）；此外，高 度轉移風險之病人族群有治療選擇的需求。
pERC 亦提及，因為 apalutamide 可延長疾病及症狀惡化發生的時間，且不良 事件的發生為可控制的，並可提供病人額外的治療選擇，對於生活品質並無影響，
因此符合病人重視的治療目的。
2. 臨床證據（療效部分）：
pERC 決策參酌的主要證據包括由 pCODR 進行的系統性文獻回顧（1 項隨 機分派對照試驗：SPARTAN
l
），委員會同時還考量了臨床醫師的建議，和病人團 體提出之意見等。(1) 臨床需求及疾病負擔：
針對 nmCRPC 病人，目前並無被接受的標準治療選擇。在缺乏經過證實的 治療選擇下，觀察或 ADT 為僅發生生化惡化（biochemical-only progression）
m
， 但未發生轉移病人常見的建議治療選擇；針對此病人族群，迫切需要能延緩腫瘤 發生轉移及症狀惡化的治療方案。(2) 臨床醫師意見：
臨床醫師指出，nmCRPC 病人目前並無資助的標準治療，apalutamide 將可 滿足此病人族群的醫療迫切需求（unmet need）。因為病人需發展至轉移性疾病
l
此份評估報告之臨床療效證據，主要納入第三期隨機分派對照試驗SPARTAN進行評估，詳細 試驗摘要請參見本報告（四）其他實證資料。m 生化惡化（biochemical progression）是指，僅有 PSA 濃度升高；通常為疾病進展發生骨骼或 內臟器官轉移前的最初徵象（sign）。
後才有資格接受大多數的治療藥品，使得 nmCRPC 病人存在治療缺口。臨床醫 師指出，apalutamide 合併 ADT 可用於發生轉移前的 nmCRPC 病人；但值得注意 的是，apalutamide 若用於治療 nmCRPC 將可能會影響未來發展為轉移性疾病的 治療選擇。
(3) 病友代表團體意見：
病友團體指出，罹患前列腺癌對於生活品質會產生許多負面影響，包含尿失 禁、影響親密關係及性功能障礙等問題。對於 nmCRPC 的治療期望為改善生活 品質、減少副作用的發生、延緩疾病及症狀發生惡化，且可延長整體存活期，並 具備額外的治療選擇等。曾接受過 apalutamide 治療的病人指出，apalutamide 的 副作用不大且為可控制的，臨床效益大於副作用的發生風險。
整體而言，pERC 考量了 nmCRPC 病人對於治療的期望，並認為 apalutamide 具有在家口服使用的方便性，因此委員會認同 apalutamide 符合病人重視的治療 效果。
3. 其他討論議題：
(1) pERC 認為目前並無足夠的證據支持，在非轉移情境下接受 apalutamide 治 療後，當疾病進展至轉移性 CRPC 時的最佳治療順序。
(2) pERC 認為目前並無足夠證據可以提供曾在臨床試驗或藉由私人保險接受 過 abiraterone、enzalutamide 或其他第二代抗雄激素用於治療 nmCRPC 的病 人，後續是否可再接受 apalutamide 的治療建議。
適應症二、轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）[18]
CADTH 於 2020 年 4 月 22 日公告之評估報告，pERC 建議收載「apalutamide
（Erleada）合併 ADT 用於治療轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）」，但成 本效果需改善至可接受的標準；且病人必須為去勢敏感性前列腺癌（即先前未曾 接受過 ADT 或在近 6 個月內開始接受 ADT），並具備良好的日常體能狀態；應 持續接受治療至無法接受的不良事件發生，或疾病發生惡化。
1. 決議理由（療效部分）：
此決議是基於 pERC 認同，apalutamide 合併 ADT 相較於單獨使用 ADT，不 論 是 統 計 上 或 臨 床 上 皆 可 顯 著 延 長 影 像 學 無 惡 化 存 活 期 （ radiographic progression-free survival, rPFS），且可統計上顯著延長整體存活期（但數據尚未成 熟，且可能受後續轉換組別治療[crossover]影響），不良事件的發生為可控制的，
生活品質並無影響，具淨臨床效益；此外，針對此病人族群需具備毒性較少的治
療選擇。
pERC 亦提及，apalutamide 合併 ADT 可符合病人重視的治療目的，包含疾 病控制、維持生活品質，且具備額外的治療選擇。
2. 臨床證據（療效部分）：
pERC 決策參酌的主要證據包括由 pCODR 進行的系統性文獻回顧（1 項隨 機分派對照試驗：TITAN
n
），委員會同時還考量了臨床醫師的建議，和病人團體 提出之意見等。(1) 臨床需求及疾病負擔：
對於罹患 mCSPC 的病人，ADT 為第一線的治療選擇，且幾乎所有病人初期 都會對 ADT 產生治療反應，然而最終仍會進展為 CRPC；因此 pERC 認為需具 備延長病人在去勢敏感性前列腺癌時期的治療方法。
(2) 臨床醫師意見：
臨床醫師認同，apalutamide 合併 ADT 用於治療 mCSPC 具備臨床療效，且 相較於化學治療，耐受性更好，而相較於 abiraterone 合併 prednisone 可能更不需 要監控；主要的副作用為皮疹（rash）、疲倦及高血壓；對於具有痙攣、甲狀腺 機 能 低 下 症 （ hypothyroidism ） 及 未 受 控 制 高 血 壓 病 史 的 病 人 ， 禁 止 接 受 apalutamide 合併 ADT。而對於接受 apalutamide 合併 ADT 發生疾病惡化的病人，
化學治療或放射療法，為最可能作為下一線的治療建議。1 位臨床醫師根據 TITAN 的試驗結果指出，一些病人在發生疾病惡化接受 abiraterone 作為二線治 療，具臨床效益，因此 abiraterone 可能可做為疾病惡化後的另一種治療選擇。臨 床醫師建議，針對 mCSPC 病人在選擇 apalutamide、docetaxel 及其他相關藥品作 為治療方案時，可能須考量病人的治療偏好及病人特徵。
(3) 病友代表團體意見：
pERC 指出，罹患前列腺癌病人最常指出的副作用包含疲倦、臉潮紅（hot flashes）及焦慮，然而有些副作用可能與治療相關。接受過 apalutamide 合併 ADT 治療的病人指出，apalutamide 合併 ADT 相較於先前的治療方案，能更好地達到 症狀及疾病惡化的控制，並可減少副作用的發生，且副作用通常為可耐受的；其 中腸道失禁（bowel incontinence）、肌肉質量（muscle mass）下降及憂鬱感被認 為是最難以忍受的副作用；一般而言，病人認為 apalutamide 的治療效益大於副
n
此份評估報告之臨床療效證據，主要納入第三期隨機分派對照試驗TITAN進行評估，詳細試驗 摘要請參見本報告（四）其他實證資料。作用的發生；此外，apalutamide 的治療方式更為容易使用。
整體而言，pERC 認同 apalutamide 合併 ADT 的治療效益大於其潛在的副作 用發生風險；且符合病人重視的治療目的，包含疾病控制、生活品質改善，並可 提供額外的治療選擇。
3. 其他討論議題：
(1) pERC 提及，目前並無足夠證據可在 apalutamide 合併 ADT 及其他雄激素受 體軸標靶（androgen receptor-axis targeted, ARAT）治療藥品（如 abiraterone、
enzalutamide）間做出明智的治療選擇決定。
(2) pERC 認為目前並無足夠的證據可建議，mCSPC 病人在接受 apalutamide 合 併 ADT 後，進展為轉移性去勢抗性前列腺癌的最佳治療順序。而 pERC 認 同臨床指引小組（Clinical Guidance Panel, CGP）及註冊醫師的意見，對於 接受 apalutamide 治療後發生疾病惡化，接受相同生物機轉的 ARAT 藥品，
治療反應可能很低，因此 docetaxel 將最有可能會是下一線的治療選擇。
(二) PBAC（澳洲）
適應症一、高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）[19]
PBAC 於 2018 年 11 月公告之初步評估報告，考量儘管 apalutamide 對於某 些病人具備延緩腫瘤發生轉移的臨床效益，但整體存活的效益仍具不確定性
o
， 因此不建議收載「apalutamide 合併 ADT 用於治療屬於高度轉移風險p
之非轉移性 去勢抗性前列腺癌病人（M0CRPC）」；其他考量點還包括：（1）PBAC 認為目前 尚無足夠證據可證實，接受 apalutamide 治療發生惡化後，接受 abiraterone 及 enzalutamide 的臨床療效程度，及最適當的治療路徑，及（2）PBAC 認為儘管 apalutamide 可延長無轉移存活期（MFS）、影像學無惡化存活期（rPFS）及腫瘤 症狀產生的無惡化存活期（symptomatic progression-free survival, sPFS）具合理性，但由於數據仍不成熟，因此臨床效益的幅度具高度不確定性。經建議者再次提交 申請，PBAC 於 2019 年 7 月的評估報告，仍不建議收載 apalutamide 用於治療此 病人族群。以下重點摘要 2018 年 11 月及 2019 年 7 月評估報告中療效相關內容。
1. 決議理由（2019 年 7 月；療效部分）：
此決議是基於，對於某些病人，apalutamide 具備延緩腫瘤發生轉移的實質
o 由於目前試驗的數據尚未成熟且檢定力仍不足，整體存活期尚未達統計上顯著差異，效益具不 確定性，因此 PBAC 認為目前並不足以宣稱 apalutamide 可延長整體存活期。
p 高度轉移風險定義為 PSA 倍增時間≤ 10 個月。
效益，但整體存活期的增加幅度有多少仍具不確定性
q
。2. 比較品：PBAC 認為觀察性等待（watchful waiting）
r
為合適的比較品；觀察 也是目前對於 nmCRPC 病人接受標準 ADT 的管理方式。在有轉移病灶證據 前，病人並不會接受 docetaxel、enzalutamide 或 abiraterone 治療。此外，PBAC 指出，根據 PROSPER 的試驗結果指出，enzalutamide 可能會和 apalutamide 同樣用於治療 nmCRPC 病人，其他藥品還包括 darolutamide。3. 臨床證據：
(1) 相對療效及安全性證據（SPARTAN 臨床試驗）
A. PBAC 認為未來的數據分析會受到安慰劑轉換至接受 apalutamide 治療
（cross-over）而影響。
B. PBAC 指出，apalutamide 統計上顯著延長症狀惡化時間（time to symptomatic progression）和開始接受化學治療（time to initiation of cytotoxic chemotherapy）
的時間，但 2 組事件發生的時間中位數皆尚未到達。
C. PBAC 認同，廠商宣稱 apalutamide 相較於觀察性等待，安全性較差具合理 性
s
。此外，PBAC 亦根據 SPARTAN 的試驗結果指出，接受 apalutamide 及 安慰劑，生活品質（quality of life, QoL）幾乎沒有差異；然而，apalutamide 對於健康相關生活品質（health-related quality of life, HRQOL）影響的長期 數據仍是有限的。D. 儘管廠商再次提交 SPARTAN 的試驗結果指出，接受 apalutamide 治療發生 疾病惡化後接受 abiraterone，相較於接受安慰劑治療發生疾病惡化後接受 abiraterone，可延長第二無惡化存活期（second PFS, PFS2）；但 PBAC 認為 這結果可能歸因於先接受 apalutamide 治療，而非 abiraterone；且 PBAC 認 為第二無惡化存活期的結果並無法提供接受 apalutamide 發生疾病惡化後接 受 abiraterone 相較於安慰劑的治療效益幅度是否會維持不變的資訊。此外，
PBAC 考量到，接受 enzalutamide 治療發生疾病惡化後接受 abiraterone 僅能 達到最小的抗腫瘤活性，因此若 abiraterone 在接受 apalutamide 治療後使用，
其療效幅度及成本效果（cost-effectiveness）具不確定性；因此 PBAC 建議 健保藥品給付（Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS）不應允許在 apalutamide 治療後使用 abiraterone。
q 儘管 PBAC 認同廠商宣稱 apalutamide 可延長無轉移生存期（MFS）及無惡化存活期具合理性；
但對於次委員會會議前的廠商回應（Pre-Sub-Committee Response, PSCR）所呈現的 SPARTAN 試驗第二次期中分析（interim analysis 2）結果，PBAC 仍認為更新的整體存活效益因數據尚未 成熟，因此具不確定性（2 組整體存活中位數皆尚未達到）。
r‘Watchful waiting’ was defined as ongoing ADT with or without the addition of secondary hormonal therapies.
s PBAC 於 2018 年 11 月的評估報告指出，接受 apalutamide 治療的病人有顯著較高的疲倦、皮疹、
跌倒、骨折及甲狀腺機能低下症發生率，但由於目前的數據尚未成熟，因此安全性數據仍有限。
(2) 廠商申訴（Sponsor hearing）
臨床醫師指出，apalutamide 具備良好的耐受性且副作用為可控制的；其作 用機轉和 enzalutamide 相似，而 enzalutamide 已被廣泛用於治療轉移性前列腺癌 疾病。臨床醫師亦提及對於委員會提出問題的回應，包括同意根據 apalutamide 的作用機轉及 PROSPER 的試驗結果
t
，可預期 apalutamide 和 enzalutamide 具備 相似的治療效益，並同意基於無轉移存活期的治療效益幅度，可預期 apalutamide 的整體存活效益，但目前 SPARTAN 的試驗數據並無法支持此假設。(3) 消費者代表意見（consumer comments）
A. PBAC 注意到病友、專業健康照護專家及相關組織，透過消費者意見平台
（Consumer Comments facility）指出，apalutamide 具備延緩轉移及症狀發生 惡化的治療效益；且耐受性良好，可將副作用的影響控制在最小程度。此外，
在疾病治療規則（treatment algorithm）上，若提早給予 apalutamide 將有助於 解決目前連續性治療上的缺口，該缺口會導致前列腺癌病人的焦慮症。
B. 澳洲醫學腫瘤組織（Medical Oncology Group of Australia, MOGA）根據 SPARTAN 試驗結果，強烈支持 apalutamide 的申請案，建議將其歸類為“PBS 優先給付（high priority for PBS listing）”的治療方案之一。
C. Geelong 前 列 腺 癌 支 持 團 體 （ Geelong Prostate Support Group ） 支 持 將 apalutamide 收載於 PBS 下，用於治療轉移性及非轉移性的去勢抗性前列腺 癌。該建議指出了前列腺癌的優先治療目標為，提高生活品質，並減少因疾 病及治療副作用所引起的身體疼痛及心理痛苦（psychological suffering）；此 外，達到延長整體存活期的治療效果。而不論是轉移性的去勢敏感性前列腺 癌（TITAN 試驗）及非轉移性的去勢抗性前列腺癌（SPARTAN 試驗）相關 試驗皆指出，apalutamide 可延緩疾病惡化的發生。
4. 其他討論議題
(1) PBAC 認同經濟評估次委員會（Economics Sub Committee, ESC）建議限制 apalutamide 的使用條件應包含，WHO 日常體能狀態（performance status）
評分≦1 分，與 SPARTAN 試驗納入之病人族群一致。
(2) PBAC 考量前列腺癌的自然病史指出，儘管接受了新穎的荷爾蒙治療，但疾 病仍會隨著時間而惡化，且抗藥性的產生對於後續整體存活期（overall survival, OS）的影響仍具不確定性。
(3) PBAC 認同非轉移性去勢抗性前列腺癌（M0CRPC）病人臨床上需要具備有 效的治療方式，且證據指出 apalutamide 及其他同類藥品在前列腺癌各臨床
t PROSPER試驗為評估enzalutamide用於治療非轉移性去勢抗性前列腺癌病人的第三期臨床試 驗。
期別可提供臨床效益。
(4) 因為 apalutamide 及 enzalutamide 具備相似的藥理作用，可能產生交互抗藥 性（cross-resistance），在接受 apalutamide 治療後接受 enzalutamide 不太可能 具備臨床療效；因此 PBAC 認同且建議不應在接受 apalutamide 治療後使用 enzalutamide。
適應症二、轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）
截至 2020 年 4 月 30 日，以＂apalutamide＂關鍵字進行搜索，並未查獲 apalutamide 用於治療轉移性的去勢敏感性前列腺癌相關之評估報告。
(三) NICE（英國）[20]
適應症一、高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）
截至 2020 年 4 月 30 日，以＂apalutamide＂關鍵字進行搜索，並未查獲 apalutamide 用於治療高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌相關之評估報告。
適應症二、轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）
截至 2020 年 4 月 30 日，以＂apalutamide＂關鍵字進行搜索，並未查獲 apalutamide 用於治療轉移性的去勢敏感性前列腺癌相關之評估報告。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 - SMC（蘇格蘭）[21]
適應症一、高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）
SMC 於 2020 年 2 月 10 日公告的評估報告指出（SMC2268），由於許可證持 有廠商並未針對此適應症提交任何相關證據，因此 SMC 不建議在蘇格蘭 NHS 下收載「apalutamide 用於治療屬於高度轉移風險的非轉移性去勢抗性前列腺癌
（nmCRPC）成人病人」。
適應症二、轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）
截至 2020 年 4 月 30 日，以＂apalutamide＂關鍵字進行搜索，並未查獲 apalutamide 用於治療轉移性的去勢敏感性前列腺癌相關之評估報告。
2. 電子資料庫相關文獻
(1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
適應症一、高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）
Population
納入條件：高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌Intervention
apalutamide 合併 ADTComparator
健保已收載給付之同臨床治療地位品項Outcome
臨床療效及安全性指標Study design
第三期隨機分派對照試驗、系統性文獻回顧暨統合分析
適應症二、轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）
Population
納入條件：轉移性的去勢敏感性前列腺癌Intervention
apalutamide 合併 ADTComparator
健保已收載給付之同臨床治療地位品項Outcome
臨床療效及安全性指標Study design
第三期隨機分派對照試驗、系統性文獻回顧暨統合分析
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane / PubMed / Embase 等文獻資料庫，於 2020 年 4 月 30 日，以 apalutamide 做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄四。
(2) 搜尋結果
適應症一、高風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）
搜尋 PubMed、Embase 及 Cochrane Library 電子資料平台，經逐筆標題摘要 與內文閱讀，排除重複、僅有摘要、和主題無關及研討會摘要之文獻；針對「高 風險非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）」，接受 apalutamide 之相對療效及 安全性評估文獻，最終共納入 3 篇第三期隨機分派（2：1）、雙盲（double-blind）、
安慰劑對照（placebo-controlled）試驗文獻[10, 22, 23]；納入評估的文獻皆是來 自於 SPARTAN（NCT01946204）試驗
u
。A. 研究設計
SPARTAN試驗主要目的為評估apalutamide, 持續ADT（簡稱apalutamide組）
相較於安慰劑, 持續ADT（簡稱安慰劑組）
v
，用於治療非轉移性去勢抗性前列 腺癌，且PSA倍增時間≤ 10個月的病人之相對療效；主要評估指標為，藉由盲性 中央獨立評估委員會（blinded independent central review）評估的無轉移存活期。最終共1,207位病人
w
納入SPARTAN試驗；依據PSA倍增時間（> 6個月及≤ 6個月）、 有無接受骨頭保護製劑（bone-sparing agents），及局部或區域性淋巴結疾病分類（N0及N1）進行分層，並透過隨機分派至apalutamide組或安慰劑組；2組基期時，
年齡中位數為74歲，PSA倍增時間中位數小於5個月
x
；研究設計如表五。表五、SPARTAN 試驗之研究設計
研究設計 第三期隨機分派（2：1）、雙盲、安慰劑對照、多國多中心 臨床試驗
受試者納入條件 1. 經由組織學或細胞學確認組織型態為腺癌的前列腺 癌，且為去勢抗性者
2. 持續接受 ADT
*
治療期間之 PSA 倍增時間≤ 10 個月 3. 需透過影像學檢測或其他資訊來源，確認無遠端轉移 4. 無局部或區域性淋巴結疾病（分類為 N0），或骨盆腔 惡性淋巴結短軸小於 2 公分（分類為 N1），且低於主 動脈分岔（aortic bifurcation）處試驗治療分組
§
1. Apalutamide 組= 806 位（240mg /天）＃ 2. 安慰劑組= 401 位＃※ 2 組皆持續接受 ADT。病人將持續接受治療至疾病發 生惡化，不良事件的發生或退出試驗。
主要評估指標 無轉移存活期
‖
次要評估指標 腫瘤發生轉移的時間（time to metastasis）
‡
、無惡化存活期（ progression-free survival ）
†
、 症 狀 惡 化 時 間 （ time to symptomatic progression）§
、整體存活期，及初次開始接受 化學治療時間* ADT包含雙側睪丸切除，或接受性腺激素釋放素（gonadotropin releasing hormone）促進劑或 拮抗劑。
§ 在第一次發現遠端轉移後，病人可接受abiraterone合併prednisone；而在停用研究治療方案
u SPARTAN 試驗是由嬌生股份有限公司（Janssen Research and Development）贊助。
v 在解盲後，試驗結果若呈現正向（positive study result），所有接受安慰劑的受試者將有機會接 受 apalutamide 的積極治療。
w Apalutamide 組及安慰劑組分別有 15.6%（126/806）及 15.7%（63/401）病人來自亞洲地區。
x PSA 倍增時間中位數，apalutamide 組為 4.4 個月，安慰劑組為 4.5 個月。
後，由主治醫師決定給予病人abiraterone合併prednisone，或任何用於轉移性去勢抗性前列腺 癌的治療方案。
# Apalutamide組（806位）及安慰劑組（401位）皆分別有3位病人接受隨機分派，但並未接受 研究藥品治療。
‖ 無轉移存活期定義為自隨機分派至第一次藉由影像學評估發現遠端轉移，並透過盲性中央 獨立評估委員會進行評估；或因任何因素發生死亡的時間。
‡ 腫瘤發生轉移的時間定義為自隨機分派至第一次藉由影像學偵測發現有骨骼或軟組織的遠 端轉移時間，並透過盲性中央獨立評估委員會進行評估。
† 無惡化存活期定義為自隨機分派至第一次藉由影像學偵測發現有局部或遠端轉移的時間，並 透過盲性中央獨立評估委員會進行評估；或因任何因素發生死亡的時間。
§ 症狀惡化時間定義為自隨機分派至發生骨骼相關事件、疼痛惡化、或疾病相關症狀惡化，導 致須開始接受新的全身性抗腫瘤治療，或因局部或區域性腫瘤惡化發生具臨床意義的症狀而 需接受外科手術或放射線治療的時間。
B. 研究結果
【療效分析結果（如表六）】
a. 第一次期中分析結果（first interim analysis, IA1）
y
截至 2017 年 5 月 19 日，追蹤期中位數為 20.3 個月（四分位距=14.8 至 26.6）
時，apalutamide 組及安慰劑組分別有 60.9%及 29.9%的病人仍持續接受指定的治 療方案。治療時間中位數，apalutamide 組及安慰劑組分別為 16.9 個月（四分位 距＝11.1 至 24.2）及 11.2 個月（四分位距＝4.9 至 17.7）。
I. 第一次期中分析時，共有 378 位病人發生遠端轉移或死亡事件，其中 apalutamide 組及安慰劑組分別有 184 位（22.8%）及 194 位（48.4%）
z
；無 轉移存活期中位數，apalutamide 組為 40.5 個月，安慰劑組則為 16.2 個月（轉 移或死亡的 HR＝0.28，95%CI＝0.23 至 0.35；p<0.001），達統計上顯著差異。II. 此外，第一次期中分析結果指出，apalutamide 組相較於安慰劑組，統計上 顯著延長腫瘤發生轉移的時間（HR=0.27）、無惡化存活期（HR＝0.29）及 症狀惡化時間（HR＝0.45）。
III. 而在預先設定的次族群，不論是基期時 ECOG 日常體能狀態、年齡、地區、
之前接受荷爾蒙治療次數、基期時 PSA 濃度、PSA 倍增時間、骨頭保護製 劑使用，及局部或區域性淋巴結疾病分類，apalutamide 組皆具一致性的無 轉移存活期治療效益；另呈現種族次族群之無轉移存活期比較如下表。
Apalutamide 組 安慰劑組 HR（95%CI）
白人 40.5 個月 14.6 個月 0.26（0.21 至 0.34）
y 此次分析即為無轉移存活期、腫瘤發生轉移的時間、無惡化存活期及症狀惡化時間等評估指標 的最終分析結果；而後試驗便解盲，解盲時尚未發生轉移的安慰劑組病人可接受開放式 apalutamide 治療。
z 發生轉移的病人中，apalutamide 組及安慰劑組分別有 60.5%及 54.4%的病人發生骨轉移。
Apalutamide 組 安慰劑組 HR（95%CI）
黑人 25.8 個月 36.8 個月 0.63（0.23 至 1.72）
亞洲人 NR 18.5 個月 0.33（0.16 至 0.67）
其他 30.0 個月 18.4 個月 0.40（0.24 至 0.65）
IV. 病人自我報告結果指出，apalutamide 組在開始接受治療後，仍可維持基期 時的健康相關生活品質（HRQOL），且 apalutamide 組及安慰劑組在各個時 間點的健康相關生活品質評分相似；但自基期時的最小平方平均改變
（least-squares mean change）結果指出，相較於 apalutamide 組，安慰劑組健 康相關生活品質惡化較為明顯。
b. 第二次期中分析結果（second pre-specified interim analysis, IA2）
aa
截至 2019 年 2 月 1 日，追蹤期中位數為 41 個月時
bb
，apalutamide 組及轉換 組別治療組（crossover）分別有 41%（325 / 803 位）及 76%（58 / 76 位）的病人 持續接受 apalutamide 治療。Apalutamide 組、安慰劑組及轉換組別治療組，治療 時間中位數分別為 31.4 個月、11.5 個月及 15.0 個月。I. 於第二次期中分析結果時，共有 285 位病人發生死亡事件(67% events required)， 其中 apalutamide 組及安慰劑組分別有 22%（178 / 806）及 27%
（107 / 401）的病人發生死亡事件。整體存活期數據尚未成熟，於 apalutamide 組及安慰劑組皆未到達中位數，而 apalutamide 組相較於安慰劑組，可降低 25%發生死亡的風險（HR=0.75，95% CI=0.59 至 0.96；p< 0.0197），惟未達 於第二次期中分析預設的統計顯著標準(0.0121)。
II. 在第二次期中分析時，apalutamide 組及安慰劑組分別有 14%（115 / 806）及 20%（82 / 401）的病人開始接受化學治療；而 apalutamide 組相較於安慰劑 組，可延長開始接受化學治療的時間，儘管 2 組中位數皆尚未達到（HR=0.60，
95% CI=0.45 至.80），惟因整體存活期未達統計顯著差異，未接序針對此項 指標進行統計檢定。
III. 在預先設定的次族群分析中
cc
，整體存活治療效益，皆一致性顯示傾向於 apalutamide 組，儘管一些樣本數較小的次族群，95%信賴區間包括 1.0（請 參閱本報告附錄五）。
aa 第二次期中分析額外預設的評估指標包括整體存活、開始接受化學治療的時間及安全性。
bb 於第一次其中分析後解盲時，安慰劑組 398 位病人中已有 322 位停止治療（74%因發生疾病惡 化），剩餘 76 位病人轉換至接受 apalutamide（轉換組別治療組；crossover group）。
cc 包含年齡、基期時 ECOG 日常體能狀態、種族、地區、之前接受荷爾蒙治療次數、基期時 PSA 濃度、PSA 倍增時間、骨頭保護制劑使用，及局部或區域性淋巴結疾病分類。
表六、SPARTAN 試驗療效評估指標比較（意圖治療分析族群；ITT population）
Apalutamide 組
（n=806）
安慰劑組
（n=401） HR（95%CI）
第一次期中分析（IA1）
截至 2017 年 5 月 19 日，追蹤期中位數= 20.3 個月 治療時間中位數 16.9 個月 11.2 個月 -
無轉移存活期中位數 40.5 個月 16.2 個月 0.28（0.23 至 0.35）
p<0.001 腫 瘤發生轉移的時間中位
數 40.5 個月 16.6 個月 0.27（0.22 至 0.34）
p<0.001 無惡化存活期中位數 40.5 個月 14.7 個月 0.29（0.24 至 0.36）
p<0.001 症狀惡化時間中位數 NR NR 0.45（0.32 至 0.63）
p<0.001 整體存活期中位數 NR 39.0 個月 0.70（0.47 至 1.04）
p = 0.07 開始接受化學治療時間 中
位數 NR NR 0.44（0.29 至 0.66）
第二無惡化存活期中位數 NR 39.0 個月 0.49（0.36 至 0.66）
第二次期中分析（IA2）
截至 2019 年 2 月 1 日，追蹤期中位數= 41 個月
治療時間中位數 31.4 個月 11.5 個月 -
整體存活期中位數 NR NR 0.75（0.59 至 0.96）
p<0.0197
*
開始接受化學治療時間 中位數 NR NR 0.60（0.45 至 0.80）
第二無惡化存活期中位數† 55.6 個月 43.8 個月 0.55（0.45 至 0.68）
p<0.001
ITT= Intent-to-treat；NR=not reached；IA1=first interim analysis；IA2=second pre-specified interim analysis
* 未達預設的統計顯著標準(0.0121)；故不再接序針對「開始接受化學治療」進行統計檢定。
† 在第二次期中分析時，apalutamide 組及安慰劑組分別有 28%（228 / 806）及 37%（149 / 401）
的病人接受二線治療後發生疾病惡化。
【安全性分析結果】
dd
a. 第一次期中分析結果（IA1）
I. 第一次期中分析時，apalutamide 組及安慰劑組分別有 19.3%及 52.8%的病人 因疾病發生惡化停止治療；而因不良事件停用研究藥品的病人比例，2 組則 分別為 10.6%及 7.0%。
II. 發生第三或第四級不良事件的病人比例，apalutamide 組及安慰劑組分別為 45.1%及 34.2%；嚴重不良事件發生率 2 組則為相當（24.8%及 23.1%）。 III. 此外，apalutamide 組相較於安慰劑組，研究人員認為有更高的藥品相關之
不良事件發生率，包括疲倦（30.4%及 21.1%)）、皮疹（23.8%及 5.5%）、跌 倒（15.6%及 9.0%）、骨折（11.7%及 6.5%）、甲狀腺機能低下症（8.1%及 2.0%），及痙攣（0.2%及 0%）。
b. 第二次期中分析結果（IA2）
I. 第二次期中分析結果指出，apalutamide 組最常發生的不良事件包括疲倦、
高血壓、腹瀉及跌倒。
II. 發生第三至第四級不良事件的病人比例，apalutamide 組及安慰劑組分別為 53%及 37%；經由校正治療時間差異（difference in time of exposure）後，第 三至第四級不良事件的病人比例則分別為 54%和 68%
ee
。III. 經由校正治療時間差異（adjusting for the exposure difference）後，apalutamide 組在第二次期中分析及第一次期中分析時的第三至第四級皮疹、跌倒及骨折 發生率並無差異
ff
。 適應症二、轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）
搜尋 PubMed、Embase 及 Cochrane Library 電子資料平台後，經逐筆標題摘 要與內文閱讀，排除重複、僅有摘要、和主題無關及研討會摘要之文獻後；針對
「轉移性的去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）」，接受 apalutamide 之相對療效及安 全性評估文獻，最終共納入 2 篇第三期隨機分派（1：1）、雙盲、安慰劑對照試 驗文獻[24, 25]，及 1 篇網絡統合分析[26]；其中納入評估的 2 篇第三期隨機分派 試驗皆是來自於 TITAN（NCT02489318）試驗。
dd 安全性分析僅納入有接受研究藥品治療的病人族群（apalutamide 組=803 位，安慰劑組=398 位）。
ee 第二次期中分析結果，經由校正治療時間差異後，第三至第四級皮疹、跌倒及骨折，apalutamide 組及安慰劑組發生率（事件發生率/100 人-年）分別為（2.7%及 0.2%）、（1.2%及 0.7%）及（2.0%
及 0.9%）。
ff 經由校正治療時間差異後，第一次期中分析及第二次期中分析時的第三至第四級皮疹、跌倒及 骨折發生率（事件發生率/100 人-年）分別為：（4.2%及 2.7%）、（1.2%及 1.2%）及（2.1%及 2.0%）。
