銳思定膜衣錠 (Rexulti tablets) 醫療科技評估報告

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銳思定膜衣錠 (Rexulti tablets) 醫療科技評估報告

「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要

藥品名稱 Rexulti tablets 成分 Brexpiprazole

建議者 台灣大塚製藥股份有限公司

藥品許可證持有商 台灣大塚製藥股份有限公司

含量規格劑型 1 mg/tablet、2 mg/tablet、3 mg/tablet、4 mg/tablet;膜衣錠 主管機關許可適應症 思覺失調症

建議健保給付之適應

症內容 思覺失調症

建議健保給付條件 ■無

□有,

建議療程 起始劑量為第 1 天至第 4 天,每日一次,每次 1 毫克;

目標劑量為每日一次,每次 2 至 4 毫克。在第 5 天至第 7 天時,

將劑量調整至每日 2 毫克,然後根據病人的臨床反應與耐受性,

在第 8 天將劑量調整至 4 毫克。

建議者自評是否屬突 破創新新藥

■非突破創新新藥

□突破創新新藥 健保是否還有給付其

他同成分藥品

■無同成分(複方)健保給付藥品

□有,藥品名為 ,從民國 年 月 日起開始給付

醫療科技評估報告摘要

摘要說明:

一、 參考品:綜合考量我國核發之藥品許可證情形以及健保給付規定,針對本案目標 族群,ziprasidone、lurasidone、olanzapine、quetiapine、amisulpride、risperidone、

zotepine、aripiprazole 及 paliperidone 皆可能為療效參考品;其中 risperidone

(N05AX08)、zotepine(N05AX11)、aripiprazole(N05AX12)及 paliperidone

(N05AX13)與本案藥品 ATC 前 5 碼相同;而 aripiprazole 與本案藥品具直接比 較試驗,lurasidone 與本案藥品具間接比較證據。

二、 主要醫療科技評估組織之給付建議:如表二。

三、 相對療效與安全性(人體健康):針對「思覺失調症」病人接受 brexpiprazole 治 療的相對療效及安全性評估文獻,經電子資料庫平台的文獻搜尋,在直接比較證

(2)

據,共尋獲 5 篇第三期隨機對照試驗:包括 4 項於治療「急性(acute)思覺失調 症」之 NCT02054702、BEACON(NCT01393613)、VECTOR(NCT0139642)及 NCT01451164;1 項用於「維持治療」之 EQUATOR 試驗。在間接比較證據,共 納入 2 篇統合分析。

(一) 直接比較證據

1. 急性(acute)思覺失調症 (1) 活性藥品對照

NCT02054702 為第 IIIb 期、隨機分派、探索性(exploratory)、開放式、多中 心、彈性劑量試驗(flexible-dose study)。於接受住院治療/持續住院之急性復 發的思覺失調症病人,比較給予彈性劑量的 brexpiprazole(1 至 4 mg/天)或 aripiprazole(10 至 20 mg/天)。結果顯示於治療第 6 週時,2 組相較於基期皆 能顯著改善 PANSS 總分(最小平方平均值可分別改善-22.9 分及-19.4 分,p 值皆<0.0001);而 brexpiprazole 相較於 aripiprazole,略有改善神病理學及病 人功能測量的評分,亦可提高治療反應率( 60.9%及 48.5%);而不論是 brexpiprazole 或 aripiprazole,皆可改善自基期至第 6 週 CGI-S 評分。在安全 性部分,2 組發生至少 1 件 TEAE 的發生率相當,而 brexpiprazole 有較低錐 體外症候群(extrapyramidal symptoms, EPS)相關的 AE 發生率(14.1%及 30.3%)。

(2) 安慰劑對照

BEACON(NCT01393613)、VECTOR(NCT01396421)及 NCT01451164 試 驗皆為第 III 期、隨機分派、雙盲、安慰劑對照試驗。比較 3 種固定劑量的 brexpiprazole 相較於安慰劑於治療急性思覺失調症成人病人。3 項試驗之主要 評估指標皆為 PANSS 總分自基期至第 6 週的改變量。BEACON 試驗顯示 brexpiprazole 4 mg/天相較於安慰劑,統計上可顯著降低 PANSS 總分(治療差 異為-6.47,p=0.0022),亦可改善 CGI-S 評分與多項次要評估指標。VECTOR 試驗指出 brexpiprazole 2 mg/天及 4 mg/天相較於安慰劑,統計上皆可顯著大 幅降低 PANSS 總分(治療差異分別為-8.72 及-7.64)及 CGI-S 評分(治療差 異分別為-0.33 及-0.38)。NCT01451164 日本族群的試驗結果指出,只有 brexpiprazole 2 mg/天相較於安慰劑,統計上可顯著減少 PANSS 總分(治療差 異為-7.32,p=0.0124),而在 PANSS 負性次量表及 PANSS Marder 負性因子評 分改善,brexpiprazole 4 mg/天及 brexpiprazole 2 mg/天皆顯著優於安慰劑。

2. 維持治療

EQUATOR(NCT01668797)為第 III 期、隨機分派、雙盲、安慰劑對照之多 國多中心試驗,試驗結果顯示,在維持治療期,brexpiprazole 1 mg/天至 4 mg/

天(最後 1 次訪視之平均劑量為 3.6 mg)相較於安慰劑,統計上可顯著延長

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精神病症狀即將復發的時間,HR 為 0.292(95% CI 為 0.156 至 0.548;

p<0.0001),且符合即將復發條件的病人比例,brexpiprazole 統計上亦顯著低 於安慰劑(13.5%及 38.5%;p<0.0001)。

(二) 間接比較證據

1. Kishi 等人(2018)的統合分析比較 brexpiprazole 4 mg/天及 2 mg/天用於治療 急性思覺失調症,結果顯示,在 PANSS 總分、PANSS 負性評分、反應率、CGI-S 評分及 CGI-I 評分,brexpiprazole 4 mg/天及 2 mg/天皆優於安慰劑;而 PANSS 活性評分僅 brexpiprazole 2mg/天呈現優於安慰劑。但 brexpiprazole 相較於安 慰劑,有較高體重增加的發生率;而 brexpiprazole 4 mg/天相較於 2 mg/天,則 有較高發生 EPS 症狀的風險。

2. Ng-Mak 等 人 ( 2018 ) 的 網 絡 統 合 分 析 結 果 指 出 , lurasidone 相 較 於 brexpiprazole,療效評估並未達統計上顯著差異;但在體重改變、總膽固醇及 低密度脂蛋白指標,皆呈現顯著差異,結果皆傾向於 lurasidone,然而 lurasidon 會有 1 半體重增加≥7%的風險趨勢。

四、 醫療倫理:雖無相關系統性收集之資訊可供參考,本報告於內文整理 CADTH(加 拿大)所公告的評估報告呈現加拿大之病人代表團體意見提及,許多抗精神病藥 品雖具有相似的療效,但病人個體存在著不同的治療反應,因此特定的藥品不一 定對所有病人具備相同的治療效果,提供額外的治療選擇具其重要性。

五、 成本效益:建議者提供一份以健保署觀點執行之國內藥物經濟學研究報告,評估 時間為五年,比較品分別為 aripiprazole、paliperidone 及 risperidone,經成本、療 效 3%折現後研究結果 ICER 值對應為 NT$144,230、Dominant 及 NT$1,366,832,

顯示本品具成本效益。

六、 財務衝擊:依據建議者所提供之財務影響分析,若依建議者建議給付條件收載本 品後,預估第一年至第五年間約 2,800 名至 6,100 名思覺失調症之患者使用本品 治療,依建議者提出之價格計算,其年度藥費約第一年 9,100 萬元至第五年 2 億 元間,扣除可取代的現有治療費用後,以藥費觀點,預估第一年至第五年財務影 響約為 930 萬元至 2,000 萬元間;若以健保總額觀點,預估第一年至第五年財務 影響約節省 2,000 萬元至 4,200 萬元間。

本報告認為財務影響分析之架構清楚且概要說明各項參數與假設,且檢附電子檔 有助於驗證工作進行,然取代品的設定與現行臨床慣用的品項不盡相同。查驗中 心經校正參數重新推估後,預估未來五年適用本品人數約為第一年 5,200 人至第 五年 1.1 萬人間,本品年度藥費約第一年 1.7 億元至第五年 3.6 億元間,扣除可取 代的現有治療費用後,未來五年財務影響,若以藥費觀點約為第一年 4,200 萬元 至第五年 8,900 萬元間;若以健保總額觀點則約為第一年 5,000 萬元至第五年 1.1 億元間。本報告依據建議者假設的不同復發率進行敏感度分析,其結果彙整如下 表:

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本報告之財務影響分析結果彙整表 調整之參數

本品財務影響(總額觀點)

統合分析研究中第二代抗精 神病藥物全年復發率

基礎方案分析 平均值 約增加 5,000 萬元至 1.1 億元 敏感度分析 1 最大值 約增加 2,800 萬元至 5,900 萬元 敏感度分析 2 最小值 約增加 6,900 萬元至 1.47 億元 敏感度分析 3 半年復發率 約增加 4,500 萬元至 9,600 萬元

表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品(參考品)之比較資料

本案藥品 參考品 1

商品名 Rexulti® tablet OTSUKA Abilify® tablet 主成分/含量 Brexpiprazole Aripiprazole

劑型/包裝 1 mg/tablet 、 2 mg/tablet 、 3 mg/tablet、4 mg/tablet;膜衣錠

2 mg/tablet 、 5 mg/tablet 、 10 mg/tablet 、 15 mg/tablet 、 20 mg/tablet、30 mg/tablet;錠劑 WHO/ATC

碼 N05AX16 N05AX12

主管機關許

可適應症 思覺失調症

成人和青少年(13 至 17 歲)的思 覺失調症。成人和兒童(10 至 17 歲)的雙極性疾患之躁症發作及 混合型發作,可單獨使用或做為 鋰鹽或 Valproate 的輔助治療。第 一型雙極性疾患維持治療之鋰 鹽或 valproate 的輔助治療。重鬱 症之輔助治療。兒童(6 至 17 歲) 的 自 閉 性 疾 患 伴 隨 之 急 躁 易 怒。妥瑞氏症。

健 保 給 付

條件 擬訂中 如附錄一

健保給付價 擬訂中 2 mg/tablet =15.9 元 5 mg/tablet =38.8 元

(5)

10 mg/tablet =66 元 15mg/tablet =66 元 20 mg/tablet =89 元 30 mg/tablet =89 元

仿 單 建 議 劑量與用法

REXULTI 對成人的建議起始劑量為 第 1 天至第 4 天,每日一次,每次 1 毫克,可與食物一起服用或單獨服 用;

REXULTI 對成人的建議目標劑量為 每日一次,每次 2 至 4 毫克。在第 5 天至第 7 天時,將劑量調整至每日 2 毫克,然後根據病人的臨床反應與 耐受性,在第 8 天將劑量調整至 4 毫克。成人每日的最大建議劑量為 4 毫克。

OTSUKA Abilify 的建議起始劑 量與目標劑量為每日 10 或 15 毫 克,一日一次,不須考慮飲食因 素 。 經 系 統 性 評 估 後 顯 示 OTSUKA Abilify 每 日 劑 量 在 10~30 毫克範圍內是有療效的。

然而,高於每日 10~15 毫克的用 藥量,並沒有顯示出有較佳的效 果。藥效達到穩定狀態需要 2 週,故在服藥未達 2 週,不應該 增加劑量。

療程 符合治療條件下持續使用。 符合治療條件下持續使用。

每療程

花費 擬訂中 10~15mg/tablet=23,760 元/年

20~30mg/tablet=32,040 元/年 參考品建議理由(請打勾””)

具直接比較試驗

(head-to-head comparison)  具間接比較

(indirect comparison)

近年來,最多病人使用或使用量最多的藥品 目前臨床治療指引建議的首選

其他考量因素,請說明: ATC 前五碼同為 N05AX,同藥

理機轉類別

註:若經審議認定本品屬於突破創新新藥,則表列之參考品僅供療效比較,而不做為核價之依據;若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥,則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。

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表二 主要醫療科技評估組織之給付建議

來源 最新給付建議

CADTH/pCODR

(加拿大)

加拿大 CADTH 於民國 106 年 11 月公告之評估報告,委員會建 議收載「brexpiprazole 用於治療思覺失調症成人病人」,但須符 合以下條件:

 與其他非典型抗精神病口服製劑具備相似的給付方式,用 於治療思覺失調症成人病人。

 Brexpiprazole 治療的藥物計畫成本(drug plan cost)不應超 過最低成本之非典型抗精神病製劑之藥物計畫成本。

PBAC(澳洲) 澳洲 PBAC 於民國 106 年 03 月公告之評估報告,委員會建議以 事前申請快速授權(Authority Required[Streamlined])的方式,

收載「brexpiprazole 用於治療思覺失調症」。

NICE(英國) 截至民國 108 年 01 月 09 日,無相關評估報告公告。

註:CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫;

pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫,於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴,主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益;

PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫;

NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫

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【銳思定膜衣錠】醫療科技評估報告

報告撰寫人:財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 108 年 3 月 27 日

前言:

近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度,做為新藥、新醫材給付決策參 考,以促使有限的醫療資源能發揮最大功效,提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式,對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制,財團法人醫藥品 查驗中心(以下簡稱查驗中心)受衛生福利部委託,對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署(以下簡稱健保署)所提出之新醫療科技給付建議案件,自收到健 保署來函後,在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告(以下稱本報告),做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考,並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。

本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議,提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述,

讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據,病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。

一、疾病治療現況

思覺失調症(schizophrenia)[1]「是一種精神功能還能表現,惟互相配合在 一起時卻失去協調的嚴重精神疾病,特徵是在思想、情感、行為三方面呈現極大 的失調現象,同時伴有現實感缺失、及自我界線不明的一種疾病」。

目前,思覺失調症的診斷是透過美國精神病學協會精神疾病手冊(American Psychiatric Association Manual of Psychiatric Diseases)訂出的標準所進行的精神 病學評估,現在採用的版本為「DSM-V」;思覺失調症的症狀可分為「活性症狀

(positive)」a、「負性症狀(negative)」b以及「認知性症狀(cognitive)」c三大

a活性症狀(positive)包括現實感扭曲(如:妄想[delusions]、幻覺[hallucinations])及思考障礙(thought disorders),且這些症狀通常具備良好的治療反應[2]。

b負性症狀(negative)為正常情緒或行為的缺陷,可能會被誤認為是憂鬱症;症狀包括減少情緒

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類[2];若依據「DSM-V」思覺失調症的診斷準則為,在一個月內(或是如果成功 治療病程少於一個月)出現以下 2 項(或更多)症狀,其中至少有一項必須為「妄 想、幻覺或胡言亂語」,且這些困擾(disturbance)徵兆(sign)至少持續出現 6 個月[1, 3]:

(1) 妄想。

(2) 幻覺。

(3) 胡言亂語(如經常離題或前後不連貫)。

(4) 整體上混亂或僵直行為。

(5) 負性症狀(如減少情緒表達或意志力缺乏/動機降低)。

思 覺 失 調 症 的 治 療 選 擇 大 致 上 可 包 括 抗 精 神 病 藥 品 、 電 痙 攣 治 療

(electroconvulsive therapy, ECT)、輔助性藥物治療(adjunctive medications)d、 心理社會介入性治療(psychosocial interventions)e及其他治療措施f;其中抗精 神病藥品主要有傳統抗精神病藥品 (第一代抗精神病藥品;first-generation antipsychotics, FGAs )g和 非 典 型 抗 精 神 病 藥 品 ( 第 二 代 抗 精 神 病 藥 品 ; second-generation antipsychotics, SGAs)h2 大類,如表三[5]。

表三 第一代和第二代抗精神病藥品[5, 6]

藥理治療分類 第 一 代 抗 精 神 病 藥 品

(FGAs)

第 二 代 抗 精 神 病 藥 品

(SGAs)

N05A Antipsychotics

Phenothiazines chemical classification Aliphatic side-chain

( low/medium-potency agents)

chlorpromazine

( N05AA01 ) 、 levomepromazine

(N05AA02)、promazine

( N05AA03 ) 、 -

表達(如說話時缺少情感或是單調無變化的聲音)及意志力缺乏/動機降低(avolition)[2]。

c認知性症狀(cognitive)為不易辨識的,包括缺乏執行能力、注意力無法集中等[2]。

d輔助性藥物治療包括 anticholinergics、antidepressants、benzodiazepines、hypnotic-sedatives、

anticonvulsants、lithium carbonate。

e心理社會介入性治療包括家庭介入性治療、認知行為治療(cognitive behavioural therapy)、社交 技巧訓練、認知促進療法(cognitive remediation)、個別治療(individual therapy)、團體治療、

職業重建(vocational rehabilitation)、早期介入性計畫、個案管理、社區心理衛生團隊(community mental health teams)及危機解決團隊(crisis resolution team)

f其他治療措施包括生活型態及飲食調整(dietary modification)。

g第一代抗精神病藥品的治療效果主要來自多巴胺受體的拮抗作用,在適當劑量下,所有藥品改

善精神病症狀的效果都差不多,其不同之處在於劑效強度(亦即達到某一多巴胺拮抗效果時所 需的劑量)與個別藥品之副作用[4]。

h第二代抗精神病藥品的主要治療效果來自血清素及多巴胺抗體之拮抗作用(所以稱為 Serotonin -Dopamine Antagonists, SDA)[4]。

(9)

藥理治療分類 第 一 代 抗 精 神 病 藥 品

(FGAs)

第 二 代 抗 精 神 病 藥 品

(SGAs)

triflupromazine

(N05AA05)

Piperazine

( medium/high-potency agents)

fluphenazine

( N05AB02 ) 、 perphenazine

( N05AB03 ) 、 prochlorperazine

( N05AB04 ) 、 trifluoperazine

(N05AB06)

-

Piperidine

( low/medium-potency agents)

periciazine(N05AC01)、 thioridazine

( N05AC02 ) 、 mesoridazine

(N05AC03)、pipotiazine

(N05AC04)

-

Non-phenothiazine antipsychotics

Butyrophenone

(high-potency agents)

haloperidol

(N05AD01)、moperone

(N05AD04)、benperidol

(N05AD07)、

droperidol(N05AD08)

Indole oxypertine(N05AE01)、 molindone(N05AE02)

sertindole ( N05AE03 )、

ziprasidone ( N05AE04 )

‡、lurasidone(N05AE05)

Thioxanthene

( low/medium-potency agents)

flupentixol(N05AF01)、 clopenthixol

(N05AF02)、

chlorprothixene

( N05AF03 )、 tiotixene

( N05AF04 ) 、 zuclopenthixol

(N05AF05)

-

Diphenylbutylpiperidine

(high-potency agents)

fluspirilene

(N05AG01)、pimozide

(N05AG02)、penfluridol

(N05AG03)

-

Diazepines

( low/medium-potency agents)

loxapine(N05AH01)、 clotiapine(N05AH06)

clozapine(N05AH02)‡*、

olanzapine(N05AH03)‡、

quetiapine(N05AH04)‡、

asenapine(N05AH05)

Benzamides sulpiride(N05AL01) amisulpride(N05AL05)‡

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藥理治療分類 第 一 代 抗 精 神 病 藥 品

(FGAs)

第 二 代 抗 精 神 病 藥 品

(SGAs)

Other antipsychotics prothipendyl(N05AX07)

risperidone ( N05AX08 )

‡、

mosapramine(N05AX10)

zotepine(N05AX11)‡、

aripiprazole(N05AX12)

‡ 、 paliperidone

( N05AX13 ) ‡ 、 iloperidone(N05AX14)、 cariprazine(N05AX15)、 brexpiprazole

(N05AX16;本案藥品)

註‡我國健保已收載之第二代抗精神病藥品;*依據美國精神科醫學會出版之「思覺失調症治療準 則」,clozapine 可能造成顆粒性白血球缺乏症(agranulocytosis)但其療效最佳,被列為第二或第 三線藥品,其他的抗精神病藥品皆可作為思覺失調症治療的第一線治療藥品[4]。

縮寫 FGAs=first-generation antipsychotics;SGAs=second-generation antipsychotics。

第一代抗精神病藥品之缺點為藥品引起的錐體外症候群(extrapyramidal symptoms, EPS)及遲發性運動障礙(tardive dyskinesia, TD)等副作用[7];而第 二代抗精神病藥品則會增加心臟代謝功能不正常(cardiometabolic abnormalities) 的風險i[8]。而世界生物精神醫學會(World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP)在 2012 年更新的思覺失調症治療指引則指出,第二代抗精 神病藥品和第一代抗精神病藥品皆具備精神病症狀(psychotic symptoms)減少 的療效,且 2 者並無差異(證據類別 A;建議等級 1)j[9];此外,大多數指引皆 建議新診斷為思覺失調症的病人應以第二代抗精神病藥品作為第一線治療選擇

kl[9]。

由於思覺失調症的病因尚不清楚,現有的治療以消除症狀為主,「提早介入」

是目前的治療準則,可減少後續腦部的傷害及減緩各種功能的退化[1];根據 NICE 於 2014 年 02 月公告的成人精神疾病(psychosis)和思覺失調症預防及管 理指引(

CG178

)指出,抗精神病藥品選擇應由病人及專業的健康照護人員共

i 包括體重增加、血脂異常(dyslipidaemia)及血糖調控失調[8]。

j 證據類別 A(Category of Evidence A)是指證據等級來自≥2 項雙盲、平行分組之隨機對照試驗

(randomized controlled studies, RCTs),且結果顯示優於安慰劑;建議等級 1(Recommendation grade 1)是指證據類別 A 且良好的風險-效益比(good risk-benefit ratio)

k 包括 DGPPN(Die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde;

2006)、Lehman et al.發表之第二版思覺失調症治療實踐指引(2004)、NICE 發布的思覺失調症

之非典型抗精神病藥品指引(2002),及澳洲皇家及紐西蘭大學之精神病學臨床實踐指引(Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines[RANZCP];2005)

[9]。

l 此建議是基於第二代抗精神病藥品不論是在藥品耐受性(tolerability)及減少 EPS 的發生風險

(尤其是遲發性運動不能[tardive dyskinesia])皆具優勢[9]。

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同進行,並提供藥品的資訊、可能的療效及副作用m[10]。

二、疾病治療藥品於我國之收載現況

本案藥品銳思定®膜衣錠(Rexulti® tablet)的主成分為 brexpiprazole,為一種 非典型抗精神病藥品(第二代抗精神病藥品),其作用機轉目前仍未知,可能部 分是來自血清素 5-HT1A與多巴胺 D2 受體之致效作用以及血清素 5-HT2A受體之 拮抗作用[11]。本品於 2018 年 03 月 27 日經主管機關許可之適應症為「思覺失 調症」。

Rexulti® 的 ATC 分 類 碼 為 N05AX16 , 屬 nervous system/psycholeptics/

antipsychotics/other antipsychotics 類別[12],同屬 N05AX 者尚有其他 9 種成分,

其中 5 種成分於我國未上市n,剩餘 4 種成分與本案藥品具相近之許可適應症,

包括 risperidone(N05AX08)、zotepine(N05AX11)、aripiprazole(N05AX12)

及 paliperidone(N05AX13),且皆已收載為健保藥品給付品項,其中 aripiprazole 與本品具直接比較試驗。

另以第二代抗精神病藥品成分名(如表三)作為關鍵字查詢食品藥物管理署

《西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢》作業平台網頁[13],並限制許可證 種類為藥品、註銷狀態為未註銷;其中 5 品項於我國未上市o,而除本案藥品外,

尚有 10 品項包含 ziprasidone(N05AE04)、lurasidone(N05AE05)、clozapine

(N05AH02)、olanzapine(N05AH03)、quetiapine(N05AH04)、amisulpride

( N05AL05 ) 、 risperidone ( N05AX08 )、 zotepine ( N05AX11 )、 aripiprazole

(N05AX12)及 paliperidone(N05AX13),且皆已收載為健保藥品給付品項,其 中 clozapine 的許可適應症限用於「其他藥物治療失效的思覺失調症病患」,其他 第二代抗精神病藥品則無此限制;目前健保針對思覺失調症收載項目及相關給付 規定如附錄一。

彙整與本案藥品相近之思覺失調症藥品之 ATC 分類碼、我國許可適應症等 資訊如表四,以供參考。

表四 與本案藥品相近可用於思覺失調症治療之藥品

m 提供的資訊應包括代謝(metabolic)相關副作用(如體重增加及糖尿病)、錐體外症候群

(extrapyramidal,包括靜坐不能[akathisia]、運動障礙[dyskinesia]及肌張力不全症[dystonia])、

心血管疾病(包括 QT 間距延長)、賀爾蒙失調(血漿中泌乳激素[prolactin]分泌增加)等[10]。

n 包括 prothipendyl(N05AX07)、mosapramine(N05AX10)、iloperidone(N05AX14)、cariprazine

(N05AX15)及 pimavanserin(N05AX17)於我國未上市。

o包含 sertindole(N05AE03)、asenapine(N05AH05)、mosapramine(N05AX10)、iloperidone

(N05AX14)及 cariprazine(N05AX15)於我國未上市。

(12)

ATC 分類碼

成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量

N05AX16 Brexpiprazole

(本案藥品)

思覺失調症。 116 膜

衣錠

0.25mg/tablet 、 0.5mg/tablet 、 1mg/tablet 、 2mg/tablet 、 3mg/tablet 、 4mg/tablet N05AE04

Ziprasidone

思覺失調症、雙極性疾患之躁症發作 及在雙極性疾患躁症發作(Bipolar Ι disorder) 之 維 持 治 療 中 作 為 鋰 鹽 或 valproate 的輔助療法。

130 膠 囊劑

40mg/capsules、

60mg/capsules、

80mg/capsules

N05AE05 Lurasidone

1.1 思覺失調症 LATUDA 用於治療成 人和青少年(13 至 17 歲)的思覺失調 症。1.2 第一型雙極性疾患之鬱症發作 單一療法:LATUDA 的單一療法是用 於治療患有第一型雙極性疾患之鬱症 發作的成人病患。LATUDA 的有效性 是建立在治療具有雙極性疾患的鬱症 發作之成人病患,為期六週之單一療 法試驗。配合鋰鹽或 Valproate 之輔助 療法:LATUDA 配合鋰鹽或 valproate 的輔助療法是用於治療患有第一型雙 極性疾患之鬱症發作的成人病患。

LATUDA 輔助療法的有效性是建立在 治療具有雙極性疾患的鬱症發作之成 人病患,為期六週配合使用鋰鹽或 valproate 之輔助療法試驗。LATUDA 長期使用(超過六週)的有效性尚未以 控制組試驗建立。因此,醫師選擇 LATUDA 長期治療時,應定期評估個 別病患於長期使用此藥物之可用性。

LATUDA 用於治療雙極性疾患之躁症 發作的有效性,目前尚未建立。

116 膜 衣錠

20mg/tablet 、 40mg/tablet 、 80mg/tablet

N05AH03 Olanzapine

思覺失調症及其他明顯有正性及/或 負性之精神病,雙極性疾患之躁期發 作,預防雙極性疾患之復發。

116 膜 衣錠、

5mg/tablet 、 10mg/tablet 199 口

溶錠

5mg/tablet 、 10mg/tablet 成人思覺失調症及成人雙極性第 I 型

躁症之激動症狀。

243 凍 晶 注 射劑

10mg/vial

(13)

ATC 分類碼

成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量

N05AH04 Quetiapine

思覺失調症、雙極性疾患之躁症發作。

精神分裂症。雙極性疾患之躁症發作。

116 膜 衣錠

25mg/tablet 、 100mg/tablet 、 200mg/tablet 、 300mg/tablet 183 懸

液劑 25mg/ml

治療思覺失調症、雙極性疾患的鬱症 發作、躁症發作或混合發作。

164 持 續 性 藥 效 膜 衣 錠

50mg/tablet 、 200mg/tablet 、 300mg/tablet 、 400mg/tablet

N05AL05

Amisulpride 思覺失調症。

110 錠 劑

50mg/tablet 、 200mg/tablet 116 膜

衣錠

200mg/tablet 、 400mg/tablet

N05AX08 Risperidone

精神異常引起之相關症狀。 110 錠

1mg/tablet 、 2mg/tablet 、 3mg/tablet 精神分裂症之相關症狀,雙極性疾患

之躁症發作。治療失智症病人具嚴重 攻擊性,或精神分裂症類似症狀。

110 錠

劑 1mg/tablet、

116 膜

衣錠 4mg/tablet

思覺失調症之相關症狀、雙極性疾患 之躁症發作、治療失智症病人具嚴重 攻擊性、躁動或精神病症狀、行為障 礙和其他破壞性行為障礙、兒童及青 少年自閉症之躁動症狀。

116 膜 衣錠

1mg/tablet 、 2mg/tablet 、 3mg/tablet 170 內

服 液 劑

1mg/ml

110 錠 劑

1mg/tablet 、 2mg/tablet 、 3mg/tablet 治療急性及慢性思覺失調症之精神病

及其他有明顯活性症狀(如幻覺、妄 想、思考障礙、敵意、多疑)和/或負性 症狀(如情感遲滯、情緒和社交退縮、

缺 乏 言 談 ) 的 精 神 異 常 狀 況 。 RISPERDAL CONSTA 亦可減輕伴隨 思覺失調症產生之情感症(如抑鬱、愧 疚感、焦慮)。RISPERDAL CONSTA 可合併鋰鹽及 VALPROATE 以預防快 速 循 環 型 雙 極 性 疾 患 (RAPID

240 乾 粉 注 射劑

25mg/vial 、 37.5mg/vial 、 50mg/vial

(14)

ATC 分類碼

成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量

CYCLING BIPOLAR DISORDER) 之 復發。 Risperdal Consta 可單獨使用作 為非快速循環型之第一型雙極性疾患 病患的維持治療,以預防狂躁或混合 型復發。

N05AX11

Zotepine 思覺失調症。 119 糖

衣錠

25mg/tablet 、 50mg/tablet

N05AX12 Aripiprazole

成人和青少年(13 至 17 歲)的思覺失調 症。

110 錠 劑

2mg/tablet 、 5mg/tablet 、 10mg/tablet 、 15mg/tablet 、 20mg/tablet 、 30mg/tablet 116 膜

衣錠 10mg/tablet 170 內

服 液 劑

1mg/ml 199 口

溶錠

10mg/tablet 、 15mg/tablet

治療成人的思覺失調症。成人的第一 型雙極性疾患維持治療之單一療法。

243 凍 晶 注 射劑

300mg/

Pre-filled dual chamber

syringe、400mg/

Pre-filled dual chamber

syringe 、 300mg/vial 、 400mg/vial

N05AX13 Paliperidone

思 覺 失 調 症 、 情 感 思 覺 失 調 症 (Schizoaffective Disorder)。

197 持 續 性 膜 衣 錠

6mg/tablet

121 持 續 性 藥 效 錠

3mg/tablet

164 持 續 性 藥 效 膜 衣 錠

9mg/tablet

(15)

ATC 分類碼

成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量

治療思覺失調症。分裂情感障礙症之 急性治療的單一治療藥物或作為情緒 穩定劑及(或)抗憂鬱劑的輔助用藥。

27B 持 續 性 藥 效 肌 肉 注 射 用 懸 浮液

100mg/ml

三、療效評估報告(含文獻回顧摘要)

本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ; 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻,以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。

來源 報告日期

CADTH/pCODR

(加拿大)

於 2017 年 11 月公告。

PBAC(澳洲) 於 2017 年 03 月公告。

NICE(英國) 截至 2019 年 01 月 09 日,無相關評估報告公告。

其他實證資料 SMC 截至 2019 年 01 月 09 日,無相關評估報告公告。

Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。

建議者提供之資料 廠商送審資料於 2018 年 12 月 24 日(查驗中心開始進行評 估的第一日)收訖。

註:SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。

(一) CADTH/pCODR(加拿大)[14]

2018 年 12 月 03 日於 CADTH 網頁鍵入關鍵字”brexpiprazole”,共尋獲 2 筆資料,其中 1 份 CADTH 公告之評估報告與本案有關;CADTH 於 2017 年 11 月公告之評估報告,加拿大藥物專家委員會(Canadian Drug Expert Committee, CDEC)建議收載「brexpiprazole 用於治療思覺失調症成人病人」,但須符合以下 條件:

(16)

 與其他非典型抗精神病口服製劑具備相似的給付方式,用於治療思覺失調症 成人病人。

 Brexpiprazole 治療的藥物計畫成本(drug plan cost)不應超過最低成本之非 典型抗精神病製劑之藥物計畫成本。

1. 建議理由(療效部分)

 此決議是基於 3 項為期 6 週的急性發作試驗(acute exacerbation trials;

VECTOR[N= 636]、BEACON[N=674],及 LIGHTHOUSE[N=468])之結果 指出,brexpiprazole 相較於安慰劑,統計上可顯著改善主要療效評估指標

「活性與負性症狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)p總 分」(VECTOR 試驗:2 mg/天之最小平方平均差[least squares mean difference, LSMD]為-8.72[95%CI 為-13.1 至-4.37],4 mg/天之 LSMD 為 7.64[95%CI 為 -12.0 至-3.30];BEACON 試驗:4 mg/天之 LSMD 為-6.47[95%為-10.6 至 -2.35]);而 LIGHTHOUSE 試驗結果則指出,彈性劑量(flexibly-dosed:2 mg/

天至 4 mg/天)的 brexpiprazole 相較於安慰劑,PANSS 總分並未達統計上 顯著改善;此外,VECTOR 試驗結果亦指出,不論是 brexpiprazole 2 mg/

天或 4 mg/天相較於安慰劑,統計上皆可顯著改善臨床整體印象量表-疾病 嚴重程度(Clinical Global Impressions-Severity of Illness, CGI-S)q評分

(LSMD 分別為-0.33[95%CI 為-0.56 至-0.10]及-0.38[95%CI 為-0.61 至 -0.15]),且 LIGHTHOUSE 試驗,彈性劑量的 brexpiprazole 相較於安慰劑,

統計上亦可顯著改善 CGI-S 評分(LSMD 為-0.3[95%CI 為-0.5 至-0.1])。

 另根據 1 項為期 52 週的維持治療試驗(EQUATOR[N=202])結果指出,

brexpiprazole 相較於安慰劑,統計上可顯著改善主要評估指標「即將復發 的時間(time to impending relapse)」,HR 為 0.29(95%CI 為 0.16 至 0.55;

p<0.0001);且 brexpiprazole 相較於安慰劑,統計上亦可顯著減少符合即將 復發條件的病人比例(13.5%及 38.5%;p<0.0001)。

2. 實證資料

CDEC 決策參酌的主要證據包括由共同藥物審查(Common Drug Review, CDR)進行的系統性文獻回顧( 包含 4 項隨機分派對照試驗:VECTOR、

BEACON、EQUATOR 試驗[前述 3 項試驗請參見本報告(四)其他實證資料],以 及尚無公開發表之 LIGHTHOUSE 試驗文獻,結果摘要如下)、2 篇建議者提交之

p PANSS-a 30-item clinician-rated instrument for assessing the symptoms of schizophrenia that consists of three subscales (positive, negative, and general psychopathology).

q Clinical Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) - a 7-point scale that measures the clinician’s impression about the severity of the patient's illness at the time of assessment , ranging from 1 (normal) to 7 (extremely ill).

(17)

間接比較研究及 1 項針對建議者提供之藥物經濟評估的評析(critique)(請參見 本報告五之(二)小節),委員會同時亦考量了具有思覺失調症治療經驗之臨床 專家的建議,和病人代表團體提出關於思覺失調症病人及其照護者所指出有關治 療指標及問題。

(1) 病人代表團體意見:

共納入三個病人團體的意見,包括加拿大思覺失調症協會(Schizophrenia Society of Canada, SSC)、安大略省思覺失調症協會(Schizophrenia Society of Ontario, SSO)和英屬哥倫比亞省思覺失調症協會(British Columbia Schizophrenia Society , BCSS);相關資訊主要來自思覺失調症及其他持續性精神疾病(如分裂 情感疾患[schizoaffective disorder])的病人及其家屬和照護者的生活經驗,以一 對一的對話及線上方式進行調查;以下是經由病人團體的角度彙整出的總結:

 病人團體認為,思覺失調症經常打擊生命面臨危險期的年輕病人,且嚴重影 響病人就業、教育、社交(socialization)及家人和朋友之間的關係維持等日 常活動;此外,思覺失調症的照護者可能會面臨到情感和經濟負擔。

 思覺失調症和幻覺(hallucinations)、妄想(delusions)以及焦慮、偏執、煩 躁或生氣、憂鬱、疲勞、注意力集中困難、社交互動障礙和失眠等症狀有關;

思覺失調症的表現可能會導致自我傷害或傷害他人,自我羞辱(self-stigma)

或公眾污名化(public stigma),缺乏有意義的社區參與和認知問題。

 病人團體指出,現有的眾多治療方式受限於明顯的副作用,如注意力無法集 中、疲勞、睡眠問題、體重增加、性功能障礙、煩躁不安(restlessness)及 肌肉痙攣。

 病人表示,思覺失調症病人需具備額外抗精神病的治療選擇;許多抗精神病 藥品在病人族群中具備相似的療效,然而,病人個體存在著不同的治療反 應,因此特定的藥品可能對於某些病人不具療效但對於其他病人可能具備療 效。

(2) 直接比較證據 - LIGHTHOUSE 試驗

LIGHTHOUSE 為 1 項為期 6 週的急性發作試驗(第三期、雙盲、隨機分派 對照試驗),共納入 468 位急性思覺失調症病人,病人被隨機分派至 brexpiprazole

(2 mg/天至 4 mg/天)、quetiapine(400 mg/天至 800 mg/天)或安慰劑;以下僅 摘錄 brexpiprazole 相關之結果。

 相對療效:試驗結果指出,彈性劑量(2 mg/天至 4 mg/天)的 brexpiprazole

(18)

相較於安慰劑,PANSS 總分r(LSMD 為-4.1[95% CI 為-8.2 至 0.1])、PANSS 負性次量表及 PANSS 亢奮成分次量表(excited component subscales)評分皆 未達統計上顯著差異;但 brexpiprazole 相較於安慰劑,統計上可顯著改善 CGI-S(LSMD 為-0.3[95% CI 為-0.5 至-0.1])及 PANSS 活性次量表評分,統 計上亦可顯著降低次要評估指標「因缺乏療效而中斷治療」的發生風險

(hazard ratio[HR]為 0.44)。

 生活品質:而探索性分析(exploratory analyses)結果顯示,brexpiprazole 相 較於安慰劑,統計上可顯著改善思覺失調症病人生活品質量表(Schizophrenia Quality of Life Scale, S-QoL)總分(LSMD 為 6.2[95%CI 為 2.9 至 9.5])。 (3) 間接比較證據-網絡統合分析(Network Meta-Analyses, NMA)

基於網絡統合分析存在高度之臨床條件和方法學(包括納入分析之研究設計 及病人族群)的異質性,因此結果太具不確定性,無法對 brexpiprazole 作為思覺 失調症維持治療之相對療效及安全性作出推論。

(二) PBAC(澳洲)[15]

2018 年 01 月 08 日於 PBAC 網頁鍵入關鍵字”brexpiprazole”,尋獲 1 份 PBAC 於 2017 年 03 月公告之評估報告與本案有關;委員會建議以事前申請快速 授權(Authority Required[Streamlined])的方式,收載「brexpiprazole 用於治療思 覺失調症」。

1. 委員會建議與理由

 此 決 議 是 基 於 brexpiprazole 相 較 於 lurasidone 作 為 成 本 最 小 化 ( cost minimisation)前提,brexpiprazole 的成本效果(cost-effectiveness)是可被接 受的;PBAC 接受的成本最小化是基於每天 3.58 mg brexpiprazole 的等效劑 量(equi-effective doses)相當於每天 78.9 mg lurasidone。

 PBAC 同意 lurasidone 可作為適當的比較品;此外,PBAC 認為,brexpiprazole 不論是在療效或安全性皆不劣於 lurasidone。

 PBAC 指出,PBS 的收載要求限制須和其他 PBS 收載之口服非典型抗精神病 藥品一致。

 PBAC 建議 brexpiprazole 可作為 aripiprazole、lurasidone、paliperidone 及 ziprasidone 的替代治療藥品。

r主要評估指標為自基期至第 6 週 PANSS 總分的改變量。

(19)

2. 相對療效與相對安全性證據

委 員 會 參 酌 的 主 要 證 據 包 含 2 項 急 性 思 覺 失 調 症 之 直 接 比 較 證 據

(brexpiprazole vs. aripiprazole)331-137-008(NCT02054702 結果請參見本報告(四) 其他實證資料)及 331-07-203(NCT00905307)、2 項急性思覺失調症之間接比 較證據(brexpiprazole vs. aripiprazole 及 brexpiprazole vs. lurasidone),及 1 項思 覺失調症維持治療之間接比較證據(brexpiprazole vs. lurasidone),摘要如下:

(1) 療效

 直接比較證據 - 331-07-203(NCT00905307;急性思覺失調症)

331-07-203 為 1 項為期 6 週的第二期、雙盲、隨機分派、多中心的安慰劑對 照試驗(placebo-controlled study)s,評估 1 天 1 次口服 OPC-34712(brexpiprazole)

及 1 天 1 次 aripiprazole 用於治療急性思覺失調症住院成人病人之療效、安全性 及耐受性;試驗結果如表五:

表五 331-07-203(NCT00905307)之試驗比較結果 Brexpiprazole;Mean(SD)

Difference from baseline

Aripiprazole;Mean(SD)

difference from baseline

Mean difference

(95%CI) p-value Primary Outcome: PANSS Total score

-16.19(18.55) -17.98(21.32) 1.79(-5.25 to 8.83) 0.62 PANSS positive score

-4.94(6.17) -6.60(7.16) 1.66(-0.70 to 4.02) 0.17 PANSS negative score

-3.84(5.09) -3.00(5.74) -0.84(-2.75 to 1.07) 0.39 CGI-S

-0.87(1.11) -1.00(1.21) 0.13(-0.28 to 0.54) 0.53 Personal and Social Performance Scale (PSP)

10.67(15.21) 10.66(13.13) 0.01(-4.87 to 4.89) 1.00 Response rate at week 6 (LOCF)

42(46.7%) 30(60.0%)

RR:0.78(95%CI 0.57 to 1.07)

RD:-0.13(95%CI -0.30 to 0.04)

OR:0.58(95%CI 0.29 to 1.18)

0.12 0.13 0.13

PANSS=positive and negative syndrome scale score;PSP=personal and social performance score;CGI-S=clinical global impression- severity of illness;CGI-I=clinical global impression-improvement;LOCF=last observation carried forward;

CI=confidence interval;SD=standard deviation;RR=risk ration;RD=risk difference;OR=odds ratio。

 間接比較證據 - brexpiprazole vs. aripiprazole(急性思覺失調症)

s 331-07-203 試驗包含 4 種劑量(four arms)的 brexpiprazole、aripiprazole 及安慰劑之比較。

(20)

Brexpiprazole 及 aripiprazole 用於治療急性思覺失調症的間接比較結果指 出,PANSS 總分統計上顯著傾向於 aripiprazole(4.31 分[95%CI 為 1.351 至 7.269];

p=0.004)。

 間接比較證據 - brexpiprazole vs. lurasidone(急性思覺失調症)

Brexpiprazole及lurasidone 用於治療急性思覺失調症的間接比較結果指出,2 組 PANSS 總分並未達統計上顯著差異(最後觀察值推估[Last Observation Carried Forward, LOCF]為 0.8[95%CI 為-3.573 至 5.173],p=0.720,且重複測量的混合效 果模型[mixed-effect models for repeated measures, MMRM]為 3.49[95%CI 為-1.319 至 8.299],p=0.155);儘管平均差異並未達最小臨床重要差異(minimal clinically important difference, MCID),但 MMRM 分析結果則指出,2 組之間差異的 95%CI 上限高於 7 分,因此不能排除PANSS 總分傾向於 lurasidone。

 間接比較證據 - brexpiprazole vs. lurasidone(維持治療)

Brexpiprazole及lurasidone 作為思覺失調症維持治療之間接比較結果指出,

brexpiprazole 相較於 lurasidone,復發/即將復發的時間(time to relapse/impending relapse)統計上傾向於 brexpiprazole;而 PANSS 總分的平均改變並未達統計上顯 著差異(-3.85[95%CI 為-10.186 至 2.486];p=0.234)。

(2) 安全性

 根據建議者提交的 2 項急性思覺失調症之直接比較證據t,安全性結果皆指 出,brexpiprazole 的不良事件發生率皆不劣於 aripiprazole,331-07-203 試驗 之不良事件比較結果如表六:

表六 331-07-203(NCT00905307)試驗之不良事件比較結果

Brexpiprazole Aripiprazole OR(95% CI) RD(95% CI) RR(95% CI)

Any adverse event

63.3% 70.0%

0.74

(0.35 to 1.55);

p=0.43

0.90

(0.71 to 1.15);

p=0.41

-0.07

(-0.23 to 0.09);

p=0.42

SAE 5.6% 4.0%

1.41

(0.26 to 7.56);

p=0.69

1.39

(0.28 to 6.90);

p=0.69

0.02

(-0.06 to 0.09);

p=0.67 AEs

leading to withdrawal

5.6% 6.0%

0.92

(0.21 to 4.03);

p=0.91

0.93

(0.23 to 3.71);

p=0.91

0.00

(-0.09 to 0.08);

p=0.91

t 2 項急性思覺失調症之直接比較證據,包括 331-137-008(NCT02054702 結果請參見本報告(四) 其他實證資料)及 331-07-203(NCT00905307)。

(21)

SAE = serious adverse events;OR = odds ratio;RR = risk ration;RD = risk difference。

 在 331-07-203 試驗,因治療後出現不良事件(treatment-emergent adverse event, TEAE)≥5%的事件,brexpiprazole 組(2.5±0.5 mg)包含:頭痛(14.4%)、 體重增加(10%)、噁心(7.8%)及靜坐不能(5.6%),而 aripiprazole 組則包 含體重增加(6%)、頭痛(6%)、煩躁不安(restlessness,6%)、腹瀉(8%)

及激動(agitation,10%)。

 而 EPS、Barnes 靜坐量表(Barnes akathisia rating scale)、異常不自主運動量 表(abnormal involuntary movement scale)及體重改變皆未達統計上顯著差 異(不論是 2 組之間或相較於基期)。

 且 2 項直接比較試驗結果皆指出,泌乳激素(prolactin)的改變量統計上皆 顯著傾向於 brexpiprazole(331-07-203 試驗 p=0.04;331-13-008 試驗 p=0.005)。

(三) NICE(英國)[16]

2019 年 01 月 09 日於 NICE 網頁鍵入關鍵字”brexpiprazole”,並未尋獲與 本案相關之評估報告。

(四) 其他實證資料

1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC(蘇格蘭)[17]

2019 年 01 月 09 日於 SMC 網頁鍵入關鍵字”brexpiprazole”,並未尋獲與 本案相關之評估報告。

2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法

本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下:

以下列 PICOS 做為搜尋條件,即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群(population)、治療方法(intervention)、療效對照品(comparator)、療效測 量指標(outcome)及研究設計與方法(study design),其搜尋條件整理如下:

Population 納入條件:思覺失調症

(22)

Intervention brexpiprazole Comparator 未設限

Outcome 未設限

Study design 系統性文獻回顧或統合分析、第三期隨機分派對

照試驗(phase Ⅲ randomized controlled trial)

依照上述之 PICOS,透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫,於 2019 年 01 月 09 日,以”brexpiprazole 及 schizophrenia”做為關鍵字進行搜尋,搜尋策 略請見附錄表一。

(2) 搜尋結果

搜尋 PubMed、Embase 及 Cochrane Library 電子資料平台,經逐筆標題摘要 與內文閱讀,排除重複、僅有摘要、和主題無關及研討會摘要之文獻;針對「思 覺失調症」接受 brexpiprazole 的相對療效與安全性評估文獻,共尋獲 5 項第三期 隨 機 分 派 對 照 試 驗 , 包 括 BEACON ( NCT01393613 ) [18] 、 VECTOR

(NCT01396421)[19]、NCT02054702[20]、EQUATOR(NCT01668797)[21]及 NCT01451164[22],以及 3 篇系統性文獻回顧或統合分析[23-25]。值得一提的是,

5 項第三期隨機分派對照試驗皆由廠商贊助u;3 篇系統性文獻回顧或統合分析,

1 篇由 Sunovion 藥廠贊助[24]、1 篇由日本大塚製藥(Otsuka Pharmaceutical)提 供未發表數據及資訊[23],1 篇則未接受贊助[25]。

A. 隨機對照試驗文獻

納入評估的 5 項第三期隨機分派對照試驗,包含 4 項為期 6 週的「急性

(acute)」思覺失調 症 試驗(包括 NCT02054702、BEACON、 VECTOR 及 NCT01451164)及 1 項(EQUATOR)為期 52 週的「維持治療(maintenance treatment)」試驗。

4 項針對「急性(acute)」思覺失調症之試驗,僅 1 項(NCT02054702)為 活性藥物對照試驗[20],病人被隨機分派至 brexpiprazole 或 aripiprazole,主要目 的為評估接受 6 週彈性劑量的 brexpiprazole 或 aripiprazole 單一藥物治療之療效、

認知功能及安全性;而其他 3 項試驗(BEACON、VECTOR 及 NCT01451164)

u 其 中 3 項 由 大 塚 製 藥 及 朗 德 貝 克 藥 廠 贊 助 ( Otsuka Pharmaceutical Development &

Commercialization, Inc. [Princeton, USA] and H. Lundbeck A/S [Valby, Denmark])[18-20],另 2 項試驗則由大塚製藥贊助[21, 22]。

(23)

皆 為 安 慰 劑 對 照 試 驗 [18, 19, 22] , 主 要 目 的 皆 為 比 較 3 種 固 定 劑 量v的 brexpiprazole 相較於安慰劑,用於治療急性思覺失調症成人病人之相對療效、安 全性及耐受性,4 項試驗主要評估指標皆為 PANSS 總分自基期至第 6 週的改變 量,其中 NCT01451164 試驗為針對日本族群[22]。

而另 1 項 EQUATOR 維持治療試驗包含四期(篩選期、1 至 4 週的轉換期或 沖洗期[washout]、12 至 36 週的單盲穩定期及為期 52 週的雙盲維持治療期),主 要目的為針對「brexpiprazole 作為思覺失調症成人病人的維持治療」之療效、安 全性及耐受性評估[21],主要評估指標為,雙盲維持治療期,自隨機分派至精神 病症狀發作/即將復發(impending relapse)的時間w

上述 5 項試驗之臨床試驗設計與病人資訊比較如表七。

a. Brexpiprazole 於治療「急性(acute)」思覺失調症

 Citrome, L. et al(2016)- NCT02054702 試驗[20]

NCT02054702 試驗為第 IIIb 期、隨機分派(2:1)、探索性(exploratory)、

開放式(open-label)、多中心、彈性劑量試驗(flexible-dose study);針對接受住 院治療/持續住院之急性復發(relapse)的思覺失調症病人,被隨機分派至接受 彈性劑量的 brexpiprazolex(1 至 4 mg/天)或 aripiprazoley(10 至 20 mg/天)共 6 週;主要目的為評估接受 6 週彈性劑量的 brexpiprazole 或 aripiprazole 單一藥物 治療之療效、認知功能及安全性;主要評估指標為 PANSS 總分自基期至第 6 週 的改變量;治療第 6 週時之相對療效評估比較如表八,安全性評估結果比較如表 九。

試驗結果指出,治療第 6 週時,brexpiprazole 及 aripiprazole,PANSS 總分的 最小平方平均值(least squares mean)可分別改善-22.9 分及-19.4 分(相較於基 期,2 組 p 值皆<0.0001);而 brexpiprazole 相較於 aripiprazole,在數值上略有改

v BEACON 及 NCT01451164 試驗針對 brexpiprazole 1mg/天、2mg/天及 4mg/天 3 種固定劑量;

而 VECTOR 試驗則是針對 brexpiprazole 0.25 mg/天、2 mg/天及 4 mg/天 3 種固定劑量。

w 只要符合下列 4 項任一條件,即符合精神病症狀發作/即將復發之定義:(1) CGI-I ≥5 分

(minimally worse),且以下任 1 PANSS 項目評分增加:包括幻覺行為、不尋常的思考內容、

構思無條理及猜疑;自隨機分派起,(a)特定項目評分>4,且絕對評分增加≥2 分,或(b)4 項 PANSS 合併項目評分>4,且絕對評分增加≥4 分;(2)由於精神病症狀惡化需住院;(3)藉由 C-SSRS 評 估具自殺行為;(4)具暴力或攻擊行為導致的受傷或財產損失。

x Brexpiprazole 起始劑量為 1 mg/天,共 4 天,接著接受 2mg/天治療 3 天,並於訪視第 1 週給藥 劑量可達 3 mg/天(目標劑量);自訪視第 1 週,研究人員可依據病人的療效或耐受度調整劑量

(彈性劑量調整範圍介於 1 mg/天至 4 mg/天;以 1 mg/天增加或減少)。

y Aripiprazole 起始劑量為 10 mg/天,共 1 週,訪視第 1 週接著給予 15 mg/天(目標劑量);自訪 視第 1 週,研究人員可依據病人的療效或耐受度調整劑量(彈性劑量調整範圍介於 10 mg/天至 20 mg/天;以 5 mg/天增加或減少)

(24)

善精神病理學(psychopathology)及病人功能測量的評分(包括 CGI-S、具體功 能評估等級量表[Specific Levels of Functioning Scale, SLOF]及巴氏衝動量表評分 [Barratt Impulsiveness Scale, BIS-11 scores]),亦可提高治療反應率z(response rate;60.9%及 48.5%);而不論是 brexpiprazole 或 aripiprazole,皆可改善自基期 至第 6 週 CGI-S 評分。

在安全性評估結果指出,brexpiprazole(57.8%)及 aripiprazole(63.6%)發 生至少 1 件 TEAE 的發生率 2 組為相當;而 brexpiprazole 相較於 aripiprazole,有 較低 EPS 相關的 AE 發生率(14.1%及 30.3%)。

作者小結,不論是 brexpiprazole 或 aripiprazole,皆可改善急性思覺失調症病 人臨床相關的精神病理學(psychopathology);brexpiprazole 具良好的耐受性,且 相較於 aripiprazole,可減少靜坐不能的發生。

 Kane, J.M. et al.(2015)- BEACON(NCT01393613)試驗[18]

BEACON 試驗為第 III 期、隨機分派(2:3:3:3)、雙盲、安慰劑對照

(placebo-controlled)之多國多中心試驗;病人被隨機分派至 brexpiprazole 1 mg/

天、brexpiprazole 2 mg/天、brexpiprazole 4 mg/天或安慰劑;主要目的為比較 3 種固定劑量的 brexpiprazole 相較於安慰劑,用於治療急性思覺失調症成人病人之 相對療效、安全性及耐受性;主要評估指標為 PANSS 總分自基期至第 6 週的改 變量;治療第 6 週時之相對療效評估比較如表十,安全性評估比較如表十一。

試驗結果指出,治療第 6 週時,brexpiprazole 4 mg/天相較於安慰劑,統計上 可顯著降低 PANSS 總分(治療差異為-6.47,p=0.0022),而 brexpiprazole 2 mg/

天及 1 mg/天相較於安慰劑,皆僅呈現數值 上改善(治療差異分別為-3.08 [p=0.1448]及-3.37[p=0.1588]);此外,brexpiprazole 4 mg/天相較於安慰劑,亦可 改善主要次要評估指標「CGI-S 評分」(治療差異為-0.38,p=0.0015),且在其他 多項次要評估指標aa,brexpiprazole 4 mg/天改善程度皆呈現優於安慰劑。

在安全性評估結果指出,因治療後發生最普遍的不良事件(TEAEs)包括頭 痛、失眠及激動(agitation);而 brexpiprazole(4.2%至 6.5%)相較於安慰劑(7.1%), 有較低靜坐不能的發生率,但 brexpiprazole 在治療第 6 週時,會出現中度體重增 加的不良事件發生(brexpiprazole =1.23 至 1.89 kg,安慰劑=0.35 kg)。

z 反應率(response rate)定義為,在治療第 6 週時,PANSS 總分相較於基期減少≥30%,或 CGI-I 評分為 1 分(非常好的改善)或 2 分(大幅改善)。

aa 包括個人與社會功能量表評分(Personal and Social Performance, PSP)、PANSS 活性次量表評 分(PANSS Positive Subscale)、PANSS 負性次量表評分(PANSS Negative Subscale)、臨床整 體印象量表-疾病改善程度(Clinical Global Impressions-Improvement, CGI-I)、反應率、PANSS 亢奮成分評分(PANSS excited component, PEC)及 PANSS Marder 因子評分(Factor Scores)。

(25)

作者小結,brexpiprazole 4 mg/天用於治療急性思覺失調症成人病人,為具療 效且耐受良好的治療方式。

Correll, C.U et al.(2015)-VECTOR(NCT01396421)試驗[19]

VECTOR 試驗為第 III 期、隨機分派(1:2:2:2)、雙盲、安慰劑對照之 多國多中心試驗;病人被隨機分派至接受 brexpiprazole 0.25 mg/天、brexpiprazole 2 mg/天、brexpiprazole 4 mg/天或安慰劑;主要目的為比較 3 種固定劑量的 brexpiprazole 相較於安慰劑,用於治療急性發作之思覺失調症成人病人的相對療 效、安全性及耐受性;主要評估指標為 PANSS 總分自基期至第 6 週的改變量;

治療第 6 週時之相對療效評估比較如表十,安全性評估比較如表十一。

試驗結果指出,治療第 6 週時,接受 brexpiprazole 2 mg/天或 4 mg/天相較於 安慰劑,統計上皆可顯著大幅降低 PANSS 總分(治療差異分別為-8.72 及-7.64)

及 CGI 嚴重程度評分(CGI-S;治療差異分別為-0.33 及-0.38);因接受 brexpiprazole 治療後發生最普遍的不良事件為靜坐不能(2 mg/天=4.4%;4 mg/天=7.2%;安慰 劑=2.2%),體重則為中度增加(治療第 6 週時,2 mg/天=1.45 kg;4 mg/天=1.28 kg;安慰劑=0.42 kg);而自基期,脂質、血糖濃度及 EPS 發生率並無臨床上或 統計上顯著改變。

作者小結,不論是 brexpiprazole 2 mg/天或 4 mg/天用於治療急性思覺失調症 發作的病人相較於安慰劑,統計上可顯著具療效且有良好的耐受性。

 Ishigooka, J et al.(2018)- NCT01451164 試驗(亞洲族群試驗-日本)[22]

NCT01451164 試驗為第Ⅱ/III 期、隨機分派(1:1:1:1)、雙盲、安慰劑 對 照 之日 本多 中心試 驗 ;病人被隨 機分派 至接受 brexpiprazole 1 mg/ 天、

brexpiprazole 2 mg/天、brexpiprazole 4 mg/天或安慰劑;主要目的為比較 3 種固定 劑量的 brexpiprazole 相較於安慰劑,用於治療急性思覺失調症日本病人之相對療 效、安全性及耐受性;主要評估指標為 PANSS 總分自基期至第 6 週的改變量;

治療第 6 週時之相對療效評估比較如表十,安全性評估比較如表十一。

試驗結果指出,納入隨機分派的 459 位病人,在治療第 6 週時,brexpiprazole 2 mg/天相較於安慰劑,統計上可顯著減少 PANSS 總分(治療差異為-7.32,

p=0.0124),儘管 brexpiprazole 4 mg/天相較於安慰劑僅呈現數字上的改善差異(治 療差異為-3.86,p=0.1959),brexpiprazole 1 mg/天相較於安慰劑僅顯示最小的改 變(治療差異為-0.63,p=0.8330);而在次要評估指標「PANSS 負性次量表及 PANSS Marder 負性因子(negative factor)」評分改善,brexpiprazole 4 mg/天及

(26)

brexpiprazole 2 mg/天皆顯著優於安慰劑;而治療第 6 週時,brexpiprazole 1 mg/

天、2 mg/天、4 mg/天及安慰劑之反應率bb分別為 16.1%、25.7%、24.8%及 20.4%。

安全性評估結果指出,接受 brexpiprazole 治療後出現不良事件(TEAEs)發 生率≥5%,且發生率為安慰劑的≥2 倍,包含嘔吐、血中泌乳激素升高、腹瀉、

噁心及齲齒(dental caries);而大多數 TEAEs 的嚴重程度為輕度或中度;而 brexpiprazole 組,在心電圖參數、體重、實驗室數據及生命徵象指標並沒有臨床 上顯著改變。

作者小結,brexpiprazole 用於治療急性思覺失調症的日本成人病人,為具療 效且耐受良好的治療方式。

b. Brexpiprazole 作為思覺失調症成人病人的維持治療(maintenance treatment)

[21]

Fleischhacker, W. W.等人於 2017 年發表的 EQUATOR 試驗cc為第 III 期、隨 機分派(1:1)、雙盲、安慰劑對照之多國多中心試驗;針對精神病症狀急性發 作的病人轉換至 brexpiprazole(1 至 4 mg/天)超過 1 至 4 週dd,並進入單盲穩定 期(single-blind stabilization phase),爾後連續 12 週符合穩定性條件的病人ee,將 進入雙盲隨機分派維持治療期(maintenance treatment),病人被隨機分派至接受 brexpiprazole ( 穩 定 期 之 劑 量 ) 或 安 慰 劑 治 療 至 52 週 ; 主 要 目 的 為 針 對

「brexpiprazole 作為思覺失調症成人病人的維持治療」之療效、安全性及耐受性 評 估 ; 主 要 評估 指 標為 , 自 隨 機 分派 至 精神 病 症 狀 發 作 / 即 將復 發 的 時 間

(impending relapse)ff;治療第 52 週時之相對療效評估比較(次要評估指標)

如表十二,安全性評估比較如表十三。

共納入 524 位病人,其中僅 202 位病人(brexpiprazole=97,安慰劑=105)

bb反應率(response rate)定義為,在治療第 6 週時,PANSS 總分相較於基期減少≥30%,或 CGI-I 評分為 1 分(非常好的改善)或 2 分(大幅改善)。

cc EQUATOR 維持治療試驗包含四期(篩選期、1 至 4 週的轉換期或沖洗期、12 至 36 週的單盲 穩定期及為期 52 週的雙盲維持治療期)。

dd 屬開放式轉換期(conversion phase)或沖洗期(washout phase)

ee 穩定性(stability)定義包含連續 12 週符合以下所有條件:(a)門診病人、(b)PANSS 總分≤70、

(c)下列每項 PANSS 項目評分皆≤4 分:包括幻覺行為、不尋常的思考內容、構思無條理及猜疑、

(d)CGI-S 評分≤4(屬中度疾病)、(e)透過哥倫比亞自殺嚴重程度量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS)評估目前無自殺行為,且(f)沒有暴力或攻擊行導致的受傷或財產損失

(property);此外,至少在穩定期最後 4 週接受穩定劑量之 brexpiprazole。

ff 只要符合下列 4 項任 1 條件,即符合精神病症狀發作/即將復發之定義:(1) CGI-I ≥5 分

(minimally worse),且以下任 1 項 PANSS 評分增加:包括幻覺行為、不尋常的思考內容、構 思無條理及猜疑;自隨機分派起,(a)特定項目評分>4,且絕對評分增加≥2 分,或(b)4 項 PANSS 合併項目評分>4,且絕對評分增加≥4 分;(2)由於精神病症狀惡化需住院;(3)藉由 C-SSRS 評 估具自殺行為;(4)具暴力或攻擊行為導致的受傷或財產損失。

(27)

符合 brexpiprazole 穩定性條件,進入隨機分派;試驗結果指出,在維持治療期,

brexpiprazole 1 mg/天至 4 mg/天(最後 1 次訪視之平均劑量為 3.6 mg)相較於安 慰劑,統計上可顯著延長精神病症狀即將復發的時間,hazard ratio 為 0.292(95%

CI 為 0.156 至 0.548;p< 0.0001),且符合即將復發條件的病人比例,brexpiprazole 統計上亦顯著低於安慰劑(13.5%及 38.5%;p<0.0001),而最後 1 次訪視仍符合 穩定性條件的病人比例,brexpiprazole 為 79.2%,安慰劑為 56.7%(p=0.0007)。

在維持治療期,因 TEAEs 而中斷治療的病人比例,brexpiprazole 為 5.2%,

安慰劑為 11.5%,而發生至少 1 件 TEAE 的病人比例 2 組分別為 43.3%及 55.8%,

2 組不良事件的發生率則為相當。

作者小結,針對接受 brexpiprazole 已達穩定的思覺失調症病人,接受 brexpiprazole作為思覺失調症的維持治療為具療效且有良好的安全性。

B. 系統性文獻回顧或統合分析

共納入 3 篇系統性文獻回顧或統合分析進行評估,其中 1 篇統合分析研究,

主要目的為比較 brexpiprazole 4 mg/天及 2 mg/天用於治療急性思覺失調症之療 效及安全性[23];另 1 篇網絡統合分析則是評估 lurasidone 相較於 brexpiprazole 用於治療急性思覺失調症之相對療效及代謝影響[24];而 1 篇系統性文獻回顧,

主要為描述 brexpiprazole 用於治療思覺失調症及重度憂鬱症(major depressive disorder, MDD)之療效、耐受性及安全性,結果呈現皆是以安慰劑作為參考品,

並未進行活性藥品之間之間接比較,因此不多作贅述[25]。

a. Kishi, T.(2018)[23]

2018 年由 Kishi, T.等人發表的統合分析,主要目的為比較 brexpiprazole 4 mg/

天及 2 mg/天用於治療急性思覺失調症之療效及安全性;最終共納入 3 項雙盲、

隨機分派、安慰劑對照試驗,共 1,444 位病人納入統合分析gg

統合分析結果指出,在 PANSS 總分(brexpiprazole 4mg/天:標準化平均差 異 [standardized mean difference , SMD] 為 -0.30 , 95% CI 為 -0.43 至 -0.17 ; brexpiprazole 2 mg/天:SMD 為-0.30,95% CI 為-0.46 至-0.13)、PANSS 負性評分、

反應率、CGI-S 評分及 CGI-I 評分,brexpiprazole 4 mg/天及 2 mg/天皆優於安慰 劑;而PANSS 活性評分僅brexpiprazole 2 mg/天呈現優於安慰劑,brexpiprazole 4

gg 納入分析的 3 項試驗包含 NCT01396421、NCT01451164 及 NCT01393613,皆分別摘錄於本報

告「(四)其他實證資料之第 2 點-電子資料庫相關文獻」部分。

(28)

mg/天並未呈現優於安慰劑hh。Brexpiprazole 2 mg/天相較於安慰劑,有較低因任 何因素中斷治療(all-cause discontinuation)的發生率;且因不良事件及思覺失調 症而中斷治療的發生率,brexpiprazole 2 mg/天及 4 mg/天皆低於安慰劑,但 brexpiprazole 2 mg/天及 4 mg/天相較於安慰劑,皆會有較高體重增加的發生率;

而 brexpiprazole 4 mg/天相較於 2 mg/天,則有較高發生 EPS 症狀的風險;相關結 果如表十四。

作者小結,brexpiprazole 2 mg/天及 4 mg/天皆有益於思覺失調症的治療,特 別是先前未曾接受過高劑量抗精神病藥品治療的病人;2 種治療劑量皆具良好的 耐受性,但會有體重增加和 EPS 症狀的發生風險,而brexpiprazole 4 mg/天相較 於2 mg/天則有更高的 EPS 發生風險。

b. Ng-Mak, D.(2018)[24]

2018 年由 Ng-Mak, D.等人發表的網絡統合分析ii,主要目的為評估 lurasidone 相較於 brexpiprazole 用於治療急性思覺失調症之相對療效及代謝影響;最終共納 入 8 項試驗jj進行統合分析。

網絡統合分析結果指出,lurasidone 相較於 brexpiprazole,療效評估並未達 統計上顯著差異;但在體重改變(中位差[median difference]-0.69 kg;95% CrI 為 -1.22 至-0.15)、總膽固醇(中位差-7.60 mg/dl;95% CrI 為-13.94 至-1.22)及低 密度脂蛋白(中位差-6.58 mg/dl;95% CrI 為-12.11 至-1.04)指標,皆呈現顯著 差異,結果皆傾向於 lurasidone,然而 lurasidon 會有 1 半體重增加≥7%的風險趨 勢;相關結果如表十五。

作者小結,網絡統合分析結果建議,lurasidone 用於治療急性思覺失調症,

具有和 brexpiprazole 相似的療效且較少的代謝影響。

hh此結果可能歸因於統合分析之異質性,若排除參與 2018 日本試驗前即接受過高劑量之抗精神

病藥品治療的病人,brexpiprazole 4mg/天於 PANSS 活性評分指標亦可呈現優於安慰劑。

ii 此篇統合分析由 Sunovion 藥廠贊助。

jj Lurasidone 共納入 5 項試驗,brexpiprazole 共納入 3 項試驗。

數據

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參考文獻

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