聯絡人：林俊良 通訊處：613嘉義縣朴子市嘉朴路西段6號 嘉義長庚紀念醫院腎臟科
一個容易被忽略的徵兆：微白蛋白尿
李佩賢1,2 張弘育1,2 董淳武1,2,3 徐永建1,2 雷振宙1,2 張洵浩1,2 施雅雪1,2 林俊良1,2,3
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嘉義長庚紀念醫院腎臟科
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嘉義長庚紀念醫院慢性腎臟病衛教中心
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長庚大學何謂微白蛋白尿
血液中的蛋白若經由腎絲球基底膜漏出至 尿液中，並且不被腎小管上皮細胞所吸收，即 為尿蛋白1。一般的尿液檢驗，需要尿液中的白 蛋白超過300~500 mg/day才能驗出蛋白尿。而微 白蛋白尿（microalbuminuira），是指尿液中的 白蛋白排出量介於30~299 mg/day (20~200μg/
min)，或是單次小便中的白蛋白及肌酐酸比值 (urine albumin-creatinine ratio, UACR)，介於 30~299 mg/g，所以需要較特殊的檢驗方式2。因 無法用常規的尿液試紙檢驗，故稱為微白蛋白
尿。過去的研究顯示：第一型糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）病人的蛋白尿若達到這個數值，
將有較高的心臟血管疾病死亡率，以及較嚴重 的糖尿病腎病變3。微白蛋白尿最早是應用在糖 尿病腎病變，微白蛋白尿的出現及腎絲球過濾 量上升，是糖尿病腎病變最早期的變化。當蛋 白尿排出超過300 mg/day（200μg/min），稱為 顯著蛋白尿（overt proteinuria）。早期蛋白尿的 檢測主要應用在一般篩檢，以期及早發現腎臟 異常，其排出量也與發展為嚴重腎病變的危險 性呈線性相關。尿中蛋白的排出，除了可以早
摘 要
微白蛋白尿的出現，除了代表糖尿病腎病變的早期變化，也暗示著未來進展到末期腎病 的危險性。然而，除了腎臟的併發症，不管是在糖尿病或是非糖尿病患者，微白蛋白尿也是 心血管疾病發生及死亡率的獨立危險因子，而且不受到腎功能的影響。微白蛋白尿已成為血 管內皮細胞功能異常的指標，與血管結構及功能上的異常相關。有別於早期微白蛋白尿的定 義，新近的研究發現，24小時的尿液檢查中，白蛋白尿超過30 mg/day（20μg/min），或是 單次小便檢查中，尿中白蛋白與肌酐酸的比值超過30 mg/g時，患者發生心血管疾病的危險性 就會上升。 而尿液中白蛋白排出量，與心血管疾病發生危險度，呈連續相關。本文將針對微 白蛋白尿的機轉及臨床應用作介紹。
關鍵詞：微白蛋白尿（Microalbuminuria）
內皮細胞功能異常（Endothelial dysfunction）
腎臟病（Nephropathy）
期偵測糖尿病腎病變，從過去的研究結果顯示，
微白蛋白尿不只是預測糖尿病併發症的一個指 標，並且微白蛋白尿也是罹患心臟血管疾病一 個有力且獨立的危險因子。許多在第一型及第 二型DM且具有微白蛋白尿的病人研究顯示，他 們具有較高的心臟血管疾病死亡率。在一篇綜 合了多個第二型糖尿病病人研究所做的整合分 析（meta-analysis）報告中，針對多個心臟血管 疾病的危險因子做分析顯示，在去除了一些常 見的危險因子，包括高血壓、血脂異常等因素 之後，患有微白蛋白尿的患者，其心臟血管疾 病發生以及死亡的危險性是其他人的兩倍。因 此，微白蛋白尿是糖尿病腎臟病變的早期指標，
也是一個心臟血管死亡率的預測因子。而在沒 有糖尿病的高血壓病患中，微白蛋白尿盛行率 範圍從5~40%，而且在這個族群，依然可以發現 微白蛋白尿與心血管疾病的死亡率有相關性4。
微白蛋白尿的機轉
根據文獻的回顧，有一些關於微白蛋白尿 產生的研究，整理如圖一。詳述如下：
一、在糖尿病的特別機制
針對糖尿病的研究顯示，當微白蛋白尿出 現時，腎絲球過濾液中的大分子會增加，而基
底膜上的硫酸乙醯肝素（heparan sulfate）則會 減少5,6。高度糖化終產物（advanced glycation end- product, AGE）可直接造成腎絲球基底膜傷害，導 致基底膜失去大小的選擇性(size selection)。細胞 膜的異常，導致白蛋白由細胞膜漏出，產生白 蛋白尿。在糖尿病患者，白蛋白以醣化形式存 在，白蛋白的醣化使它轉變成一種類抗原分子 (antigenic-like)，並能引發一些細胞及免疫反應，
例如活化多型性白血球（polymorphonuclear, PMN）。證據顯示，被高度糖化的白蛋白所引 發的變化與活性氧化物（reactive oxygen species, ROS）的產生相關，這些ROS會同時造成上皮 細 胞 、 血 管 平 滑 肌 細 胞 及 絲 球 間 質 細 胞 (mesangel cell)的傷害7。高度糖化終產物可以與 腎絲球基底膜上的蛋白質結合，將負電荷中和，
這些變化造成糖尿病病人喪失其電荷選擇性，
進而造成血管及腎臟細胞膜的漏出（leakage）
增加。在腎臟，除了腎絲球基底膜外，間質基 質（mesangel matrix）也會受此影響。這些腎絲 球基底膜的變化，逐漸造成微白蛋白尿以及腎 臟病變。由動物實驗得到的證據顯示，白蛋白 必須被糖化後才有致病性；而且間斷性的血糖 上升，也會造成與糖尿病病人的細胞膜病變相 似的變化8。因此，以血管學而言，高度糖化的
圖一：產生微白蛋白尿的可能機轉。
胰島素抗性及高胰島素血症
影響脂肪代謝
與catecholamine,angiotensinⅡ 交互作用影響血壓
動脈粥狀硬化
高血脂
腎絲球損傷
微白蛋白尿
腎絲球血液動力學改變
高血壓 一氧化氮調節功能異常
醣化白蛋白
活化氧分子物質
各種原因造成之氧化壓力 發炎反應
白蛋白，製造了一個適合發生粥狀動脈硬化的 環境。另外，在糖尿病病患，AGE會與絲球基 底膜上的陰離子結合，造成腎絲球基底膜損傷，
使白蛋白由腎臟流失，並且造成白蛋白合成增 加，進而惡化血管白蛋白漏出情形，使白蛋白 滲出微血管的速率增加（transcapillary escapse rate of albumin）。 這是一個由局部血管異常，
進展成瀰漫性血管異常的例子。
二、血行動力異常導致微白蛋白尿的產生 腎絲球淨水壓主要是由出球及入球小動脈 的收縮及舒張所控制。這些小動脈的張力也是 由 很 多 不 同 的 機 轉 所 調 控 ， 包 含 收 縮 因 子 (pressor)及去收縮因子（depressor），如血管張 力素（angiotension II）或心房利尿鈉（atrial natriuretic peptide, ANP）等。這些機轉主要是保 護腎絲球免於遭受高血壓的傷害，一旦這個小 動脈適應（adaptation）異常，就會產生腎臟 病。以Dah1型鹽類敏感性（salt sensitive）老鼠 為例，血壓上升後，入球小動脈(afferent artery) 的阻力減少，結果造成絲球小動脈壓上升，並 且進展成絲球硬化及蛋白尿9。在鹽類敏感性的 高血壓患者，接受高鹽飲食，患者的腎臟血流 量（renal blood flow）會下降，而過濾比例及絲 球內壓會下降。同時，這些患者的蛋白尿量也 會增加。絲球內壓與尿蛋白排出量呈現明顯相 關性。這些屬於鹽類敏感性的高血壓患者，多 也同時具有代謝症候群的其他特徵10。
三、腎絲球基底膜異常
在健康的成人，尿蛋白排出量也與腎絲球 的電荷選擇性變差相關。引發基底膜通透性上 升的原因，可能是絲球間質細胞(mesangial cell) 或內皮細胞增加，分泌較多血管生成素(vascular endothelial growth factor, VEGF)或血管通透性因 子11。糖尿病及慢性腎炎患者，可能也是因為血 管通透性因子增加，造成蛋白尿12。如同糖尿病 患者，在非糖尿病的微白蛋白尿患者，也出現 內皮細胞功能失常以及細胞外間質(extracellular matrix)的改變，這些都會造成血管通透性上升 並促成粥狀動脈硬化4。內皮細胞通透性的缺失 使得血脂肪逆流（lipid reflux）進去血管壁，進 而造成粥狀動脈硬化。在許多疾病中，血管通
透性上升是許多因素的最後共通病變，像是由 補體活化及巨噬細胞所引發各種不同型態發炎 反應，也會刺激內皮細胞，進而造成血管通透 性上升。
微白蛋白尿與其他慢性病的臨床相 關
出現微白蛋白尿的患者，也常同時合併有 發生心血管疾病的危險因子，例如血壓升高、
血脂異常（dyslipidemia）、以及胰島素抗性。
這些因子都與內皮細胞功能失常及粥狀動脈硬 化（atherosclerosis）的產生相關。詳述如下：
一、高血壓
很多研究發現，不管是使用24小時的血壓 監控器或是門診單次紀錄，微白蛋白尿的量與 收縮壓、舒張壓及平均血壓的上升成比例13,14。 這個結果，也在一個包含787位，合併微白蛋白 尿，且未接受治療的高血壓病患的研究中得到 證實。研究結果發現，有微白蛋白尿的病人，
其血壓值也較高。有趣的是，就算只出現低量 的白蛋白尿（28~30 mg/day），這些患者還是比 正常微白蛋白尿的病患，有較高的舒張壓及平 均血壓15。另一個包含1567位參加者的義大利研 究也發現，在非糖尿病族群，出現微白蛋白尿 者 較 沒 有 微 白 蛋 白 尿 者 的 收 縮 壓 高 了1 8 mmHg16。此外，同樣有微白蛋白尿，男性收縮 壓升高的危險性較女性高。有微白蛋白尿患者
，也被發現有生理週期性的血壓異常。
高血壓與白蛋白尿的出現，並無一定的先 後順序。已出現微白蛋白尿的第一型及第二型 糖尿病患者，其發生高血壓的時間並不相同。
若以140/90 mmHg為高血壓的定義，當第一型糖 尿病病患發生微白蛋白尿時，常常沒有出現高 血壓症狀。但改以130/80 mmHg為定義，則發生 微白蛋白尿的患者，大多數已出現高血壓。而 不管是哪一類病患，當明顯的腎病變出現時，
血壓全都明顯的上升。相反地，在第二型糖尿 病病人，血壓已上升，微白蛋白尿通常已很明 顯。總而言之，微白蛋白尿的量，反應出在第 一型糖尿病病人其血壓控制時間，但第二型糖 尿病則無此關聯17。因此，微白蛋白尿或許可以
當 作 長 期 血 壓 控 制 的 指 標 ， 就 像 糖 化 血 色 素 (Glycosylated hemoglobin, HbA1c)是血糖控制的 指標。
二、高胰島素血症
胰島素抗性及代償性高胰島素血症，都是 心血管危險因子。當這些危險因子一起出現，稱 為代謝性症候群(metabolic syndrome，包含高血 壓、肥胖、高胰島素血症、葡萄糖不耐受性)18。 最近的資料顯示，微白蛋白尿可能是代謝性症 候群的另一個危險因子。在糖尿病及高血壓的 病人，胰島素作用異常與尿液中白蛋白排出相 關。但是其中的機轉仍未清楚。針對微白蛋白 尿及胰島素的關聯，目前提出的假說有三個，
分別為共同隔離理論(the co-segregation theory)、
成因相關理論(the causal relationship theory)以及 同一病理機轉下的結果(the final products of the same pathogenetic factor theory)3。這些理論主要 是認為：同時有高血壓及微白蛋白尿的糖尿病 患者，他們有較嚴重的葡萄糖失耐及脂肪代謝 異常。而在非糖尿病患者，但具有高胰島素血 症及微白蛋白尿者，其心血管疾病發生機率也 會上升。
三、血脂肪異常
很 多 研 究 發 現 ， 微 白 蛋 白 尿 的 發 生 與 血 脂異常具相關性。在一般健康成人，微白蛋白 尿也與較高脂蛋白A1(apolipoprotein A1)以及 較低的高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)相關。糖尿病控制及併發症試驗(the Diabetes Control and Complication Trial, DCCT)，
是 針 對1160位第一型糖尿病病人所做的橫向 (cross-sectional)分析。他們發現，隨著尿中白蛋白 排 出 增 加 ， 血 中 前 粥 狀 硬 化 性 中 密 度 脂 蛋 白 (proatherogenic intermediatedensity lipoprotein)及 小而密的低密度脂蛋白(small dense LDL part- icles)也會上升19。在所有高血壓患者（包含糖尿 病及非糖尿病），微白蛋白尿的產生，與三酸 甘油脂上升，及HDL降低，具相關性。其中，
微白蛋白尿與低HDL的相關性最明確。他們推 測，清除低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)，使LDL維持在低量，可以避免細胞的損 傷。另一個研究則顯示：微白蛋白尿與高脂蛋
白(a)（lipoprotein(a), Lp(a)）較相關。微白蛋白 尿與高血脂為何相關？學者所提出的機轉包括：
過量食用高脂食物；因小便中的白蛋白流失，
造成血中脂蛋白上升；高血脂造成腎臟損傷20,21。 因此，微白蛋白尿與心血管疾病的關聯性，可 能與血脂肪異常有關。值得注意的是，具有家 族性高膽固醇血症的患者，他們會產生嚴重的 早發性動脈硬化及心血管疾病，但微白蛋白尿 發生率並未較一般人高20。
四、內皮細胞功能異常
臨床上，健康的受試者若有微白蛋白尿，
就會合併有內皮細胞功能異常，例如調節血管 擴張的功能。Stehouwer等人也證實：老年人合 併微白蛋白尿，不論有無合併糖尿病，都與由 一氧化氮（NO）媒介的全身性血管擴張功能異 常有明顯相關22。而造成這些病患體內一氧化氮 異常的原因，可能與過多的氧化壓力及發炎反 應相關23。而醣化白蛋白會產生可以活化氧分子 的物質，因此造成氧化壓力過多。除此之外，
在許多急性或慢性的疾病中，微白蛋白尿都與 各種介質造成血管滲透性增加的途徑有關，包 括各種不同發炎傷害引起的補體系統的活化，
以及巨噬細胞球、中性球以及內皮細胞的刺激4。 內皮細胞失去正常抗血栓及血管舒張功能，
是產生粥狀動脈硬化的主要因子。所以有人提 出：在糖尿病及高血壓病患，內皮細胞的通透 性異常，可能是發生微白蛋白尿的主要原因。
很多研究提出，內皮細胞功能異常，可能是很 多血管病變的共通表現。內皮細胞功能異常，
在非糖尿病的絲球硬化及粥狀動脈硬化，扮演 很重要角色。通透性增加，使得造成粥狀動脈 硬化的脂蛋白顆粒，可以鑽到大血管管壁，進 而發展成粥狀動脈硬化斑塊24,25。血管壁通透性 增加合併β-接受體反應低下，兩者藉由阻止胰 島素媒介的平滑肌舒張，致使胰島素誘發的血 糖吸收異常，而造成胰島素功能失常。
研究中也發現：微白蛋白尿的發生，也與 內皮細胞功能異常的指標相關，像是溫韋伯氏 因子（von Willebrand factor, vWF）上升及血小 板吸附功能上升。在人體， 要研究內皮細胞功 能的方式有二：1、測量依賴內皮細胞調節的介
質，2、干擾依賴內皮細胞的血管舒張功能26。 其中，vWF是最被廣泛研究的。在單獨有高血 壓或糖尿病的病人，如果同時有微白蛋白尿出 現，他們的vWF抗原量也較無微白蛋白尿的人 高，而且vWF的量也與白蛋白排出量呈正相 關。vWF也影響血栓的生成，所以vWF量增加，
可能也是一個心血管疾病的危險因子26,27。其它 內皮細胞功能異常的生物指標包含：血管張力 素Ⅱ(angiotensinⅡ)、組織血漿纖溶 原激活物 (tissue plasminogen activator, t-PA)、血漿纖溶 原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor, PAI-1)及內皮素(endothelin)25。Clausen等人針對 發生微白蛋白尿患者，研究他們體內「依賴內 皮細胞的血管舒張功能」。他們將參加者分兩 組，微白蛋白尿量＜150μg/min以及微白蛋白尿
＜6.6μg/min的參加者，比較肱動脈（brachial artery）舒張的能力28。其他研究也提出，微白蛋 白尿較高者，其血流相關的舒張功能及受硝基 甘油藥物（Nitroglycerin）作用所引發的舒張功 能都有問題。他們的結論為：內皮細胞功能缺 失，在腎絲球硬化、微白蛋白尿產生、胰島素 敏感性及動脈硬化的形成，扮演重要的角色。
內皮細胞受傷害，實際上等同於微小的標的器 官傷害。
五、基因的相關性
目前已知，發生微白蛋白尿的人，其紅血 球上的鈉-鋰鹽對向性轉換(red-cell sodium- lithium counttransport)及Lp(a)量都較高，而這兩 者又與動脈硬化腎病變及心血管疾病相關29。 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)研究發現：血管張力素轉化 (ACE)基 因多形化，與微白蛋白尿發生相關，而腎素-血 管張力素系統(renin-angiotensin system)活性上升，
是心血管疾病的一個獨立致病因子30。同時患有 糖尿病及高血壓的病人，若有ACE基因的缺失 (AGE DD genotype)，白蛋白在尿中排出速率會 上升31。
低量的微白蛋白尿（ Low-grade mic- roalbuminuria）
有別於傳統對微白蛋白尿的定義，最近的
研究發現：在白蛋白尿＜30 mg/day (20 ug/min) 或是UACR＜30 mg/g時，發生心血管疾病的危 險 性 就 已 經 上 升32。在The Copenhagen Heart Study中，針對2726個參與者，檢測尿蛋白，同 時追蹤參加者的冠狀動脈疾病發生率及相關死 亡率。尿蛋白排出量，在所有參加者的前1/4者 (> 4~8μg/min或6~9 mg/day)，發生冠狀動脈疾 病的相對危險性為2.0，而與冠狀動脈疾病相關 的死亡發生率的相對危險性為1.9。在高血壓參 加者中，UACR＞5μg/min(＞7.2 mg/day)者，其 心臟疾病的發生率為11%，而死亡率為23%；在 UACR＜5μg/min(＜7.2 mg/day)者，則分別為 5%及13%32。而在Framingham Heart Study中，包 含1568位男女，參加者均無高血壓或糖尿病；
追蹤六年期間，有54位參加者發生第一次的心 血管疾病，有49位死亡。參加者中，UACR大於 平均值者(男性＞3.9 mg/g，女性＞7.5 mg/g)，發 生第一次的心血管疾病的比率明顯較高(5.1%比 1.8%)，危險率(hazard ratio)為2.92，95%信賴區 間為1.57~5.44。死亡率也明顯較高，4.2%比 2.0% 33。Framingham Heart Study中也提到，在 1499位非糖尿病且無高血壓的參加者中，微白 蛋白尿高於平均值者(男性＞6.7 mg/g，女性＞
15.2 mg/g)，進展到高血壓的危險性較高。在平 均追蹤2.9年的期間，有15%的參加者進展到高 血壓，33%則進展到較高血壓值組(higher blood pressure category)34。同時，參加者的微白蛋白尿 量高於平均值者，相較微白蛋白尿低於平均值 者，他們發生高血壓及血壓升高的勝率(odds ratio)分別為1.93及1.45。另外在PREVENT IT study中，7730位參加者中，其中1244位心電圖 有ST-T變化，有微白蛋白尿為885位，兩者皆發 生的有223位。追蹤6年時間，具有ST-T變化及 微白蛋白尿者，相較於只發生ST-T變化者，全 部的死亡率(all-cause motality)較高(7.2%比1.1%)，
心血管疾病死亡率也較高(2.7%比0.5%)。相較其 它的危險因子，如高血壓、高血脂，微白蛋白 尿對總死亡率(all-cause motality)更具影響力。
臨床應用
微白蛋白尿雖然具高敏感度，但無特異性，
因為微白蛋白尿代表的是一般性的血管通透性 異常。目前，微白蛋白尿可應用在危險因子評 估、預後的評估、疾病嚴重度評估，以及作為 心血管疾病的器官損傷標記31。
一、血管危險度評估
在Yudkin35等人發表『在非糖尿病病人，微 白蛋白尿可做為血管病變的預測因子』的結果 之後，很多研究也發現：尿液中白蛋白排出的 增加，與一些造成心血管疾病的危險因子具相 關性，例如較大的身體質量比指數 (body mass index, BMI)、抽煙、高血壓、男性、較高的左 心室重量，以及血脂肪、尿酸及胰島素濃度上 升16。整理參見表一。在第二型糖尿病病人中，
相較於沒有微白蛋白尿者，有微白蛋白尿者的 動脈硬化比例非常高。相反地，在第一型糖尿 病病人，有微白蛋白尿者，較易進展到末期腎 病變，而不是發生動脈硬化或是心臟病。在一 個以具有正常腎功能的糖尿病患者為對象的研 究，利用電腦斷層檢查，發現冠狀動脈及頸動 脈的鈣化現象，與UACR成正相關。相較於其他 檢驗，利用微白蛋白尿的篩檢，找出發生標的 器官損傷、內皮細胞損傷，或是心血管疾病的 病患，是較便宜的檢驗18。糖尿病學會已建議：
在糖尿病病人，應規則篩檢微白蛋白尿。但是 在針對非糖尿病患者的研究發現：如果未合併 其他危險因子，檢測微白蛋白尿的效應並不明 顯，治療後是否有幫助，也不明確4。但是在心 血管疾病的高危險群，微白蛋白尿的篩檢較有 價值。
二、預後的預估
已有數篇研究發現：在糖尿病或高血壓病 人，微白蛋白尿的確較常見，且不管是針對全 部死亡率，或心血管疾病死亡率，微白蛋白尿 的確是一個很強的預測因子。在HOPE36研究的 9000個參加者中，有微白蛋白尿的患者，其發 生最終併發症（primary aggregated endpoint（包 含心肌梗塞、中風、因心血管疾病死亡））的 相對危險性較高；在糖尿病病人，其相對危險 性（relative risk，RR）是1.97，在非糖尿病病人，
其相對危險性是1.61。而且發生心血管疾病併發 症的危險性，隨著微白蛋白尿的絕對值增加而
增加36。另一個回溯性研究則指出：在糖尿病病 人，出現微白蛋白尿者，所有死亡率發生的勝 率是2.4，而心血管疾病發生的勝率是2.037。某 些研究也觀察到，當第二型糖尿病患者合併微 白蛋白尿時，每年死亡率約8%，心血管疾病的 死亡率則為4%，其比率為無微白蛋白尿者的4倍
之多17,38。在第一型糖尿病病人，微白蛋白尿除
了可以代表心血管疾病的早期器官損傷，也與 心 血 管 疾 病 相 關 的 罹 病 率 及 死 亡 率 相 關 。 Agrawal39的報告顯示，在不合併糖尿病的高血 壓病人，有微白蛋白尿者，其冠狀動脈疾病、
中風及周邊血管疾病的發生率為31%、6%以及 7%，而沒有微白蛋白尿者則分別為22%、4%以 及5%。但是也有研究認為微白蛋白尿與心血管 疾病的死亡及罹病率無相關。Aqrewall40在一個 為期3.3年，包含300個高血壓男性的研究報告中 提到：參加者若發生微白蛋白尿，其心血管疾 病的死亡及罹病率並未上升，反而是顯著白蛋 白尿有預測價值。另一個包含3800個非糖尿病 病人的研究指出：發生微白蛋白尿的男性，追 蹤9年，他們的的心血管疾病發生率，是沒有微 白蛋白尿的男性的兩倍41。
在一個針對高血壓且合併左心室肥大的患 者的研究~LIFE研究，非糖尿病參加者的平均 UACR為10.2 mg/g，糖尿病參加者則為26.9 mg/g。
事後分析(post hoc analysis)發現，在非糖尿病參 加者，當UACR上升10倍，其心血管疾病及中風 的危險性增加57%，而心血管疾病死亡危險性則 增加98%。追蹤一年發現，參加者的微白蛋白尿 下降時，他們的心血管疾病及中風的危險性也 下降42。
表一：可能造成微白蛋白尿的原因4 1.較大的身體質量比(increased BMI) 2.高血壓(increased blood pressure) 3.血脂肪異常(altered lipid levels) 4.抽煙(smoking)
5.胰島素抗性或高胰島素血症(insulin resistance or hyperin- sulinemia)
6.對鹽分敏感(salt sensitive) 7.老年人(elderly)
8.其他原因造成之內皮細胞功能失調(endothelial dys- function)
三、疾病嚴重度分析
測量尿液中微白蛋白的排出，對偵測有無 發炎情形，具高敏感度。在一些急性發炎情形，
如外傷、敗血症，或手術，或是如缺氧後再灌 流、急性心肌梗塞、周邊血管疾病等血管損傷，
微白蛋白尿的出現或總量，也跟嚴重度相關24。 四、標的器官損傷的指標
有些研究發現，發生微白蛋白尿的患者，
他們的的左心室質量（LV mass）較大，且有較 嚴重的左心室肥大43。但是，在患有高血壓的年 輕族群（18到45歲），卻無此發現44。所以推測，
在有微白蛋白尿的族群，可能是因為長期血壓 過高，進而造成左心室肥大。而在糖尿病及非 糖尿病患者合併微白蛋白尿時，其頸動脈的內 膜中層厚度(intimal-media thickness)有增加。這 種血管重新塑造(vascular remodeling)的情形，可 能與內皮細胞功能異常相關。在高血壓患者，
若合併微白蛋白尿者，視網膜血管變化及心血 管疾病的發生率，也高於無微白蛋白尿者45。有 趣的是，接受治療後，微白蛋白尿有下降的患 者，他們發生高血壓視網膜病變的機率也較低45。 此外，有微白蛋白尿的患者，也有較高機率會 發生巨白蛋白尿(marcroalbuminuria)。
治療方式
在糖尿病病人，大家已有共識將微白蛋白 尿降低到正常量，但是在非糖尿病病患部份，
則 存 在 許 多 疑 問 。 在 糖 尿 病 病 人 ， 血 管 張 力 素轉化 抑制劑angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI)，或血管張力素受體阻斷劑 angiotension receptor blocker (ARB)，或鈣離子通 道阻斷劑(calcium channel blocker, CCB)等，都可 降低微白蛋白尿，同時也具有保護腎臟及心臟 功能。在腎臟病的初期，低蛋白飲食及血糖控 制，都可延緩腎臟功能惡化。但是一旦腎病變 已發生，如血中肌酐酸大於1.3 mg/dl，則需要其 他治療46。也有研究提出，即使是在未改變血壓 及血糖的控制情形下，在糖尿病、高血壓患者，
降低微白蛋白尿的好處已很明確。然而，對腎 臟 病 患 而 言 ， 高 血 壓 的 治 療 是 很 重 要 的 。 在 UKPDS研究中，第二型糖尿病病人，控制血壓
的好處大於控制血糖47。在糖尿病或腎病變患者，
將血壓控制在130/80 mmHg以下，就可以延緩腎 臟功能惡化，及減少心血管疾病發生。很多證 據顯示：在糖尿病患者，應使用ACEI或ARB做 為高血壓的治療。在糖尿病動物實驗中，ACEI 可以明顯減少腎絲球內基質（mesangel matrix）
的擴張。而在用膽固醇餵食的兔子，ACEI可以 預防動脈硬化48。不論血糖控制情形，這些藥物 仍可預防腎絲球硬化發生。ACEI可以減輕微白 蛋白尿的上升，使腎臟維持在正常大小，也能 避免腎衰竭48。在第二型糖尿病病人，不論有無 高血壓，都可以看到使用ACEI的好處。在一個 針對第二型糖尿病且正常血壓的族群，用ACEI 治療五年後，其血中肌酐酸濃度，及尿蛋白排 出量，都可以維持穩定。相對地，接受安慰劑 治療的病人，有13%的人血中肌酐酸上升，平均 蛋白尿排出也增加2.5倍，有較高比例的患者發 生明顯蛋白尿（42%比12%），而且追蹤7年，
這些差異仍然存在。MICRO是HOPE研究的子 計畫，是一個評估ACEI在糖尿病患者的治療效 果的大型隨機臨床試驗，主要是探討在糖尿病 合併微白蛋白尿的患者，使用ramipril是否可以 降低發生心血管疾病，以及嚴重腎病變的危險 性。在3577個糖尿病病人中，其中1140個患者 合併有微白蛋白尿，被隨機分配接受ramipril的 治療。結果顯示，ramipril可降低發生心肌梗 塞、中風及因心血管疾病死亡的機率。在295個 尿蛋白排出大於36 mg/mmol的患者中，有117個 接受ramipril治療的患者，及149個接受安慰劑的 患 者 ， 進 展 到 嚴 重 腎 病 變( R R ＝ 2 4 % , P ＝ 0.027)。此外，不管患者是否合併微白蛋白尿，
ramipril都可降低發生嚴重腎病變的危險性，也 可以減少尿蛋白排出的量49。
另一個議題，是關於在無高血壓及微白蛋 白尿的第二型糖尿病患者，這些抑制腎素-血管 張力素-皮質醛固酮系統(renin-angiotensin- aldosterone system)的藥物，例如ACEI、ARB及 貝他阻斷劑(β-blocker)，是否具預防效果。根 據數個臨床研究結果，這些藥物都有效，特別 是ACEI及ARB。在一個為期2年，包含590個此 類病患的研究，患者被隨機分配接受irbesartan
(150或300 mg/day)或安慰劑，其最終結果為發 生嚴重腎病變。安慰組的發生率是14.9%，明顯 高於接受irbesartan治療者（150 mg/day組為9.7%
及300 mg/day組為5.2%），這個情形與血壓差異 並無相關50。以現有資料顯示：ACEI及ARB在 延緩早期糖尿病腎病變惡化，是一樣有效51。
結論
微白蛋白尿，是一個經常被忽略的臨床徵 兆，卻是由腎臟所透露，一個早期血管內皮細 胞功能異常的訊息。及早控制高血壓、高血脂 等各項危險因子，並且運用現有可減少微白蛋 白尿的藥物，將能進一步減少標的器官受損害，
或發生心血管疾病的危險性。
參考文獻
1. D'Amico G, Bazzi C. Pathophysiology of proteinuria.
Kidney Int 2003; 63: 809-25.
2. Bennett PH, Haffner S, Kasiske BL, et al. Screening and management of microalbuminuria in patients with diabetes mellitus: recommendations to the Scientific Advisory Board of the National Kidney Foundation from an ad hoc committee of the Council on Diabetes Mellitus of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 1995; 25:
107-12.
3. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation 2002; 106:
1777-82.
4. Garg JP, Bakris GL. Microalbuminuria: marker of vascular dysfunction, risk factor for cardiovascular disease. Vasc Med 2002; 7: 35-43.
5. Tamsma JT, van den BJ, Bruijn JA, et al. Expression of glomerular extracellular matrix components in human diabetic nephropathy: decrease of heparan sulphate in the glomerular basement membrane. Diabetologia 1994; 37:
313-20.
6. Scandling JD, Myers BD. Glomerular size-selectivity and microalbuminuria in early diabetic glomerular disease.
Kidney Int 1992; 41: 840-6.
7. Yaqoob M, McClelland P, Patrick AW, et al. Evidence of oxidant injury and tubular damage in early diabetic nephropathy. QJM 1994; 87: 601-7.
8. Mogyorosi A, Ziyadeh FN. Update on pathogenesis, markers and management of diabetic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996; 5: 243-53.
9. Feld LG, Van Liew JB, Galaske RG, Boylan JW. Selectivity of renal injury and proteinuria in the spontaneously hypertensive rat. Kidney Int 1977; 12: 332-43.
10.Zavaroni I, Coruzzi P, Bonini L, et al. Association between salt sensitivity and insulin concentrations in patients with hypertension. Am J Hypertens 1995; 8: 855-8.
11.Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia- initiated angiogenesis. Nature 1992; 359: 843-5.
12.Yeo TK, Senger DR, Dvorak HF, Freter L, Yeo KT.
Glycosylation is essential for efficient secretion but not for permeability-enhancing activity of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor). Biochem Biophys Res Commun 1991; 179: 1568-75.
13.Bigazzi R, Bianchi S. Microalbuminuria as a marker of cardiovascular and renal disease in essential hypertension.
Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 10-4.
14.Pontremoli R. Microalbuminuria in essential hypertension- -its relation to cardiovascular risk factors. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 2113-5.
15.Pontremoli R, Sofia A, Ravera M, et al. Prevalence and clinical correlates of microalbuminuria in essential hypertension: the MAGIC Study. Microalbuminuria: A Genoa Investigation on Complications. Hypertension 1997;
30: 1135-43.
16.Cirillo M, Senigalliesi L, Laurenzi M, et al. Microalbuminuria in nondiabetic adults: relation of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels, and smoking: The Gubbio Population Study. Arch Intern Med 1998; 158: 1933-9.
17.Schmitz A. Microalbuminuria, blood pressure, metabolic control, and renal involvement: longitudinal studies in white non-insulin-dependent diabetic patients. Am J Hypertens 1997; 10: 189S-97S.
18.Lydakis C, Efstratopoulos A, Lip GY. Microalbuminuria in hypertension: is it up to measure? J Hum Hypertens 1997;
11: 695-7.
19.Sibley SD, Hokanson JE, Steffes MW, et al. Increased small dense LDL and intermediate-density lipoprotein with albuminuria in type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22:
1165-70.
20.Zouvanis M, Raal FJ, Joffe BI, Seftel HC. Microalbuminuria is not associated with cardiovascular disease in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1995; 113: 289-92.
21.Kaysen GA. Hyperlipidemia in the nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 1988; 12: 548-51.
22.Stehouwer CD, Henry RM, Dekker JM, Nijpels G, Heine RJ, Bouter LM. Microalbuminuria is associated with impaired brachial artery, flow-mediated vasodilation in elderly individuals without and with diabetes: further evidence for a link between microalbuminuria and endothelial dysfunction- -the Hoorn Study. Kidney Int 2004; 92: S42-S44.
23.Cooke MS, Lunec J, Evans MD. Progress in the analysis of urinary oxidative DNA damage. Free Radic Biol Med 2002;
33: 1601-14.
24.Jensen JS. Renal and systemic transvascular albumin leakage
in severe atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol
1995; 15: 1324-9.
25.Stehouwer CD, Lambert J, Donker AJ, Van H, V. Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy.
Cardiovasc Res 1997; 34: 55-68.
26.Stehouwer CD, Nauta JJ, Zeldenrust GC, Hackeng WH, Donker AJ, den Ottolander GJ. Urinary albumin excretion, cardiovascular disease, and endothelial dysfunction in non- insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1992; 340:
319-23.
27.Pedrinelli R, Giampietro O, Carmassi F, et al. Microalbumin- uria and endothelial dysfunction in essential hypertension.
Lancet 1994; 344: 14-8.
28.Clausen P, Jensen JS, Jensen G, Borch-Johnsen K, Feldt- Rasmussen B. Elevated urinary albumin excretion is associated with impaired arterial dilatory capacity in clinically healthy subjects. Circulation 2001; 103: 1869-74.
29.Yudkin JS. Microalbuminuria: a genetic link between diabetes and cardiovascular disease? Ann Med 1992; 24:
517-22.
30.Pontremoli R, Sofia A, Tirotta A, et al. The deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with target organ damage in essential hypertension. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2550-8.
31.Bakris GL. Microalbuminuria: prognostic implications. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996; 5: 219-23.
32.Klausen K, Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, et al. Very low levels of microalbuminuria are associated with increased risk of coronary heart disease and death independently of renal function, hypertension, and diabetes. Circulation 2004;
110: 32-5.
33.Arnlov J, Evans JC, Meigs JB, et al. Low-grade album- inuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study. Circulation 2005; 112: 969-75.
34.Wang TJ, Evans JC, Meigs JB, et al. Low-grade albuminuria and the risks of hypertension and blood pressure progression.
Circulation 2005; 111: 1370-6.
35.Yudkin JS, Forrest RD, Jackson CA. Microalbuminuria as predictor of vascular disease in non-diabetic subjects.
Islington Diabetes Survey. Lancet 1988; 2: 530-3.
36.Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 2001; 286: 421-6.
37.Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microalbumi- nuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature. Arch Intern Med 1997; 157: 1413-8.
38.Mogensen CE. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset diabetes. N Engl J Med 1984; 310: 356-60.
39.Agrawal B, Berger A, Wolf K, Luft FC. Microalbuminuria screening by reagent strip predicts cardiovascular risk in hypertension. J Hypertens 1996; 14: 223-8.
40.Agewall S, Wikstrand J, Ljungman S, Fagerberg B.
Usefulness of microalbuminuria in predicting cardiovascular mortality in treated hypertensive men with and without
diabetes mellitus. Risk Factor Intervention Study Group. Am J Cardiol 1997; 80: 164-9.
41.Halimi JM, Forhan A, Balkau B, et al. Is microalbuminuria an integrated risk marker for cardiovascular disease and insulin resistance in both men and women? J Cardiovasc Risk 2001; 8: 139-46.
42.Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH, et al. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Ann Intern Med 2003; 139: 901-6.
43.Pedrinelli R, Bello VD, Catapano G, et al. Microalbuminuria is a marker of left ventricular hypertrophy but not hyperinsulinemia in nondiabetic atherosclerotic patients.
Arterioscler Thromb 1993; 13: 900-6.
44.Palatini P, Graniero GR, Mormino P, et al. Prevalence and clinical correlates of microalbuminuria in stage I hypertension. Results from the Hypertension and Ambulatory Recording Venetia Study (HARVEST Study).
Am J Hypertens 1996; 9: 334-41.
45.Biesenbach G, Zazgornik J. High prevalence of hypertensive retinopathy and coronary heart disease in hypertensive patients with persistent microalbuminuria under short intensive antihypertensive therapy. Clin Nephrol 1994; 41:
211-8.
46.Sano T, Kawamura T, Matsumae H, et al. Effects of long- term enalapril treatment on persistent micro-albuminuria in well-controlled hypertensive and normotensive NIDDM patients. Diabetes Care 1994; 17: 420-4.
47.UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;
317: 703-13.
48.Gaber L, Walton C, Brown S, Bakris G. Effects of different antihypertensive treatments on morphologic progression of diabetic nephropathy in uninephrectomized dogs. Kidney Int 1994; 46: 161-9.
49.Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;
355: 253-9.
50.Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. Effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes.
Ugeskr Laeger 2001; 163: 5519-24.
51.Barnett AH, Bain SC, Bouter P, et al. Angiotensin-receptor
blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2
diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952-61.
Microalbuminuria, A Sign Usually Ignored
Pei-Hsien Lee1,2, Hung-Yu Chang1,2, Chun-Wu Tung1,2,3, Yung-Chien Hsu1,2, Chen-Chou Lei1,2, Hsun-Hao Chang1,2, Ya-Hsueh Shih1,2, and Chun-Liang Lin1,2,3
