(3-1) 緒論
具有Himachalane (Fig 3-2.)碳骨架的倍半萜類天然物，於 1952~1976 年期間陸續被 報導。最早的發現是從喜瑪拉雅杉(Cedrus deodara, Loud.)提煉出的精油3.1。1961 年3.2,3.3 分 別 在 亞 特 拉 斯 杉(Cedrus. atlantica) 及 Cedrus libani 二 種 杉 樹 中 分 離 的 是α 及 β-Himachalene。1968 年 Joseph和Dev3.4定出絕對立體結構。此等化合物70 年代成為相 當熱門的合成題材3.5-3.9，最近一篇全合成發表於 1997 年3.10。下面是已知方法之握要描 述。
Fig. 3-1. 亞特拉斯杉(Cedrus. atlantica) 摘自
(http://www.boga.ruhr-uni-bochum.de/html/Cedrus_atlantica_Foto.html 及
http://www.muhlenberg.edu/cultural/graver/Collections/Conifers/Cedrus/Cedrus%20atlantica.h tm)
Himachalane
H
H
H
α-himachalene
(-) (+)β-himachalene
OAc
(±) (±)trans-γ-himachalene(±)trans-α-himachalene Scheme 3-1. by P. de Mayo et al. 1969
1969 年，P. de Mayo利用 2-methyl-3-oxo-1-cyclopentenyl acetate及 1,4-dioxaspiro [4.5]dec-6-ene照光進行[2+2] photocycloaddition得到四環中間體，以NaBH4還原成醇後進 行甲磺酸化(mesylation)，接著在鹼環境下開環生成六、七併環產物，還缺少的三個甲基
Scheme 3-2. by E. Wenkert et al. 1973
AlCl3/110o
E. Wenkert 等人在 1973 年提出利用酸催化分子內(acid-catalyzed intramolecular) Diels-Alder 反應為關鍵步驟的合成途徑，以十二個步驟合成(±)α-himachalene(主產物) 及(±)β-himachalene(副產物)
O O Scheme 3-3. by E. Piers et al. 1979
130o
β-himachalene (±)
E. Piers 教授則是在 1979 年發表了九個步驟的(±)β-himachalene 合成法，以中間體 β-(2-vinylcyclopropyl)-α,β-unsaturated ketone 進行 Cope 重排反應生成六、七併環產物，
在 ketone 的α位置引入甲基後，選擇性還原雙取代雙鍵得化合物，再經兩步操作合成 Scheme 3-4. by W. Oppolzer et al. 1981
+ 成 Diels-Alder 前驅物，可在較低溫且不需路易士酸催化下進行分子內 Diels-Alder 反 應，接著三步驟修飾後得主產物(±)α-himachalene 及副產物(±)β-himachalene。
O O
同樣在1981 年，Liu and Browne 則是利用分子間 Diels-Alder 反應，以十一個步驟 成功合成(±)α-himachalene 及(±)β-himachalene (3:1)。
CHO
直 到 1997 年，Evans 教授發表了第一篇也是目前唯一一篇光學選擇性合成 (-)-α-himachalene 的論文，巧妙地利用 N-acyl imide 作為 chiral auxiliary 先後進行 enantioselective aldol 及 enantioselective Diels-Alder 反應得光學活性中間體，兩步驟去除 輔助基後再以Tebbe 試劑[Cp2Ti(µ-Cl)(µ-CH2)AlMe2]，-40℃下處理，共十一個步驟合成 成(-)-α-himachalene及(+)-β-Himachalene便是我們的研究方向及重點(如 Fig. 3-3 所示)。
在經過多次的合成路徑修改後，成功地合成出(+)-β-Himachalene。
Scheme 3-7. Retrosynthesis of α /β -Himachalene
我們的合成溯徑分析是這樣的：如Scheme 3-7.所示，根據烯酮(3.5)的羰基所在位置 來判斷，α/β-Himachalene 的前驅物應是(3.3)，羰基的 α 位置易於加成甲基。而(3.3)即是 (3.4)打開三員環後的產物，很明顯地只要於不飽和酮(3.5) 的雙鍵與另一側 α 位置適當
由起始物右旋-反邊氧化薴(3.6)開環取得二烯醇(3.9)的方法3.12(Scheme 3-8.)改為以 benzeneselenolate anion3.13打開環氧基後生成hydroxy selenide (3.7)，同鍋操作下經雙氧水 氧化成不穩定的selenoxide (3.8)，隨即加熱進行脫除反應得二烯醇(3.9)，產率提升許多 (98%)；由醇(3.9)經Claisen-ene聯繼反應合成烯醇(3.13)也有所改變，利用 2-allyloxyethyl phenyl sulfoxide3.14 (3.10)作為Claisen重排反應的前驅體，直接加熱即可生成烯醇(3.13)，
免除使用不好處理的汞鹽催化劑，產率也相對提昇且穩定許多。烯酮(3.5)可經由兩種途 徑到(3.4)：一是先放入兩個甲基再加成三員環部份；另一則相反，先加成三員環後引入 兩個甲基。這牽涉到策略的運用，前者需以動力學控制甲基化位置，以LDA於低溫拔除 立體阻礙較小的α質子避免反應 β 位置。無法一次加成兩個甲基，要分兩次操作。若能 先將三員環完成擋住一邊，就可在另一側進行熱力學控制反應。操作上較方便，更重要 的是能一次放進兩個甲基。我們先將烯酮(3.5)與dimethyloxosulfonium methylide於 50o反 應 兩 天 ， 順 利 得 到(3.14)( 此 步 驟 使 用 的 試 劑 當 量 與 文 獻 記 載3.15稍 有 不 同 ： 生 成 dimethyloxosulfonium methylide所用的氫化鈉當量要比 trimethyloxosulfonium iodide稍 微少；即在加入(3.5)之前要完全耗去氫化鈉，避免過量鹼造成(3.5)破壞及異構化發生。)。
接著以NaOAmt為鹼在THF中(苯不適合)進行兩次甲基化，產物的氫譜有四個甲基單峰，
碳譜則有四支一級碳，果如所預期(3.4)。
AcOMs
在得到(3.4)後我們參考了一些文獻：Corey教授在合成Cedrol3.16時曾進行 Scheme 3-9.的反應，利用acetyl methansulfonate於-40o下將三員環開啟，形成的陽離子再與分子 內雙鍵反應。Rigby教授3.17則是以活性較小的路易士酸 BF3.OEt2開環，再藉由醋酸酐溶
H OH
3.13 3.19 3.20 3.21
3.22 3.23 3.24
Scheme 3-13.及 Scheme 3-14.是我們下一個努力的方向，利用 Ireland-Claisen 重排反 應先將兩個甲基置入(3.27)分子骨架內以解決 Scheme 3-10.遇到的問題。酸(3.27)經兩步 操作得醛(3.29)。將醛(3.29)進行 Wittig 類型反應延長一個碳，水解後卻生成五、六併環 產物(3.32)，而非我們所需的六、七併環醇(3.31)。
3.9 COOH H
H
H
1) O 2)
O
H
H
CHO H
H
OH 3)
HO
H
H
H
OH 4)
CHO H
H
5) Scheme 3-13.
3.26 3.27 3.28 3.29
3.30 3.31
3.32
1) Isobutyic anhydride, Et3N, DMAP(cat.), CH2Cl2, rt, 2 d, 99 %; 2) LDA, THF, -78 o, 1h, -40
o, 30 min; Me3SiCl, -78 o Æ rt; PhMe, reflux, 36 h, 68 %; 3) LAH, THF, reflux, 5 h; 4) Dess-Martin; 5) [Ph3PCH2OMe]Cl, tAmONa, THF, rt, 3 h; 10% HCl, THF, rt, 2.5 h.
Scheme 3-14. Total synthesis of (+)β-himachalene 3.2 cationic cyclization reactions)3.18將醇(3.28)轉化成不飽和酮(3.33)。接著將不飽和酮(3.33) 的雙鍵移至我們所需的非共軛位置(3.35)，其中縮酮化合物(3.34)的水解，在經歷多次試
此外我們也以NOE實驗確認了(3.29)的立體結構，並回推矽化物(3.37)。最後，選擇性還
我們由右旋-反邊氧化薴(3.7) [(1S,2R)-epoxymenth-8-ene]共經 15 或 16 個步驟成功合 成(+)-β-himachalene 總產率約為 6%，各項光譜資料皆與文獻報導一致。
(3-3) 參考文獻
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