(6) 相對安全性
委員會認為 Ra-223 的不良反應在可接受範圍內。
(7) 其他考量
A. 用藥可近性方案 (patient access schemes, PAS) 申請廠商願意接受以用藥可近性方案來調降價格。
B. 臨終條款 (end-of-life considerations)
委員會認為因為不適用 docetaxel 而沒有接受 docetaxel 的 HRPC 病人符合 NICE 臨終條款中所有的條件，包含：短暫的預期壽命 (short life
expectancy)、延長壽命 (extension to life)，以及病人數少 (small population size)。
C. 英國癌症藥物基金 (Cancer Drugs Fund, CDF) 審核
委員會認為對 docetaxel 有禁忌症或不適用的這一病人族群，對 Ra-223 有 臨床需求，且 Ra-223 用於此病人族群是具有成本效果的。最終決議將 Ra-223 納入 CDF，適用於對 docetaxel 有禁忌症或不適用的病人，並建議 在界定此一族群時必須考量相關因素，包括以共病症 (comorbidity) 作為標 準來判斷不適用 docetaxel 但適用 Ra-223 的病人。
3. 結論
直接比較 (ALSYMPCA 試驗) 證實，針對骨轉移之 HRPC 病人，Ra-223 加上 BSC 比 BSC 單獨治療的療效要好。間接比較顯示，Ra-223 與 abiraterone 在延緩疾病惡化與延長存活期上具有相似療效。
(二) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 - SMC（蘇格蘭）[16]
(1) 決議
於 2015 年 10 月 12 日公告一份評估報告 (SMC Drug ID:
1077/15)
，根 據生命臨終 (end of life) 與孤兒藥 (orphan medicine) 審議流程，將 Ra-223 納入 NHS Scotland 藥品給付項目，用於治療具有骨轉移症狀、沒 有臟器轉移之 mCRPC。(2) 評估考量 A. 參考品
臨床療效的部分 SMC 認為現行沒有跟其他藥物的相對療效資料，但是因為 無論 CRPC 病人先前接受過什麼治療皆可以使用 Ra-223，所以很難確立適 合的參考品。
B. 治療地位
臨床專家表示由於 Ra-223 提供了存活效益，認為 Ra-223 可以被使用於各 階段前列腺癌的治療。
C. 相對療效
申請廠商提交了 Ra-223 與 abiraterone 間接比較的資料，但由於
ALSYMPCA 與 COU-AA-301 二試驗中病人族群的差異、對 PSA 惡化定 義的不同，加上缺乏直接比較證據，SMC 認為此一間接比較與此送審案件 不相關。
E. 病人與臨床醫師參與（patient and clinician engagement, PACE）會議之意見 整理如下：
a. CRPC 會危及生命且對病人及家屬影響顯著；骨轉移在 CRPC 中很 常見，會造成嚴重且難以處理之疼痛。Ra-223 具有新的治療機轉、專 一作用於骨骼病灶，得以減輕疼痛且對其他細胞傷害很小。
b. Ra-223 被證實可以延緩首次有症狀的骨骼事件 (SRE) - 影響病人生 活品質最為顯著的疾病相關事件。以脊椎壓迫為例，常常需要緊急治 療以避免病人行動力喪失或癱瘓。延緩骨骼事件發生可以增加病人獨 立自主生活的時間。
c. 臨床醫師認為，和化學治療相比，Ra-223 因治療引發之不良事件很輕 微，由於和現有治療相比有外加價值，建議所有符合適應症的病人予 以給付。而且因為有臟器轉移的病人就不能使用 Ra-223，所以醫師認 為適用的病人有限。
d. PACE 認為 Ra-223 可以漸少脊椎壓迫的風險與病理性骨折，這也會帶 來相關的花費；而且 Ra-223 帶來的存活效益是其他治療沒有的。
(3) 結論
基於 Ra-223 能顯著改善整體存活期、廠商接受用藥可近性方案 (PAS) 降 價後符合成本效益，並考量 PACE 的意見，委員會決議將 Ra-223 納入 NHS Scotland 給付項目。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane library /PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明 如下。
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之
病人群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、
療效測量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件 整理如下：
Population 納入條件：CRPC (Castration-Resistant Prostate Cancer) 之骨轉移 (bone metastasis) 病人 排除條件：無設限
Intervention 接受 radium-223 治療 Comparator 未設限
Outcome 未設限
Study design 隨 機 對 照 試 驗 (Randomized controlled trial, RCT)、統合分析 (Meta-analysis)、系統性文獻回 顧 (Systematic Review)
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane library/PubMed/Embase 等文獻資料庫，
於 2018 年 1 月 15 日，以「Prostatic Neoplasms, Castration-Resistant 或 castration resistant prostate cancer」、「Bone Neoplasms 或 bone metastasis」、「radium 或 radium chloride Ra 223」做為關鍵字進行搜尋，詳細搜尋策略如附錄三。
(2) 搜尋結果
共收錄 7 篇 ALSYMPCA 試驗相關之文獻，包括：安全性相關 3 篇、次 群組分析 2 篇、使用 Ra-223 後接受化學治療 1 篇、生活品質分析 1 篇。主 要結果整理於下，主要數據請見表 X。
A. 安全性相關
a. 有症狀的骨骼事件 (SSE) [17]
I. Ra-223 較安慰劑能延緩首次發生 SSE 的時間約 5.8 個月。(Ra-223 組 vs 安慰劑組：15.6 個月 vs 9.8 個月；HR = 0.66 [95% CI: 0.53 to 0.85], p<0.001)。
II. 需要接受體外放射治療 (EBRT)、緩解骨頭疼痛 (HR=0.67 [95% CI:
0.53 to 0.85], p=0.001) 和脊髓壓迫 (HR=0.52 [95% CI: 0.29 to 0.93], p=0.03) 的風險也顯著降低。
III. Ra-223 未顯著降低有症狀的病理性骨折 (HR=0.62, [95% CI: 0.35 to 1.09], p=0.10)，或腫瘤相關骨科手術介入 (HR=0.72, [95% CI: 0.28 to 1.82, p=0.48)。
IV. 結論：Ra-223 較安慰劑能延緩首次發生 SSE 的時間、顯著降低使用 EBRT、緩解骨骼疼痛與脊髓壓迫之風險；但未顯著降低有症狀的病 理性骨折、腫瘤相關骨科手術介入風險。
b. 長期安全性追蹤 [18]
I. 方法
長期安全性追蹤：從最後一次投藥 12 周後，收集所有不良事件 資料 (Ra-223 組 vs 安慰劑組：405 人 vs 167 人)。
完整追蹤：從第一次投藥後持續追蹤 3 年，只有收集治療相關 的不良事件 (treatment-emergent AEs, TEAEs) 資料 (Ra-223 組 vs 安慰劑組：12% [48/405] vs 7% [12/167])。
II. 結果
TEAEs 發生率：Ra-223 組為 94%；安慰劑組為 97%。
第 3–4 級血液相關的 TEAEs 發生率：貧血兩組皆為 13%；嗜 中性白血球缺乏症 (Ra-223 組 vs 安慰劑組：2% vs 1%)；血小 板減少症 Ra-223 組較高 (Ra-223 組 vs 安慰劑組：7% vs 2%)。
III. 結論：長期安全性資料顯示 Ra-223 具有良好耐受性，骨髓抑制發生 率低且沒有新的安全性顧慮。
c. 血液相關安全性骨髓抑制之預後因子 [19]
I. 所有等級與第 3 - 4 級嗜中性白血球缺乏症：Ra-223 組的發生率都顯 著較安慰劑組高 (p=0.005)。
II. 邏輯斯回歸 (logistic regression analysis) 的多變項分析結果顯示，下 列基準期之因素可預測第 2 - 4 級血液毒性發生率：
疾病嚴重程度 (6 – 20 處骨轉移 vs. < 6 處骨轉移; 勝算比 [OR] = 2.76; P = .022) 以及 PSA 上升 (OR = 1.65; p = 0.006) 與 貧血顯著相關。
之前曾使用 docetaxel (OR = 2.16; p = 0.035)、低血紅素 (OR = 1.35; p = 0.008)，以及低血小板 (OR = 1.44; p = 0.030) 與血小板 減少症顯著相關。
Ra-223 注射次數 (4-6 vs. 1-3) 與血液毒性無顯著相關。
III. 結論：Ra-223 具有安全性且骨髓抑制發生率很低，臨床醫師可參考 與骨髓抑制發生率相關之預測因子來考量是否使用 Ra-223。
B. 次群組分析
a. 有否使用過 docetaxel 之次群組分析 [20]
I. 兩次群組在多數的次要療效終點都顯現治療效益。
II. 第 3–4 級不良事件：有接受過 docetaxel 治療的 518 位病人發生第 3–4 級不良事件的有 322 位 (62%)；沒有接受過 docetaxel 治療的 383 位病人則有 205 位 (54%) 發生。
III. 第 3–4 級血小板減少症：
有接受過 docetaxel 治療的病人發生率較高 (Ra-223 組 vs 安慰
劑組：9% [31/347] vs 3% [5/171]。
沒有接受過 docetaxel 治療的病人，Ra-223 組和安慰劑組的發生率 相近 (3% [7/253] vs 1% [21/130])。
IV. 首次發生 SSE：
先前有接受過 docetaxel 治療的病人， Ra-223 統計上顯著延緩首 次發生 SSE 的時間 (Ra-223 組 vs 安慰劑組：13.5 個月 vs 7.8 個月; HR = 0.62 [95% CI: 0.46 to 0.82]; p=0.0009)。
先前未使用過 docetaxel 的病人則未有統計上顯著差異 (Ra-223 組 vs 安慰劑組：17.0 個月 vs 19.5 個月; HR= 0.74 [95% CI:
0.50 to 1.09]; p=0.12)。
V. 第 3–4 級貧血、嗜中性白血球缺乏症：兩次群組發生率相近。
VI. 結論：無論有症狀的骨轉移 mCRPC 病人先前有沒有使用過 docetaxel，Ra-223 皆具有療效且耐受性佳。
b. 有否使用鴉片止痛劑之次群組分析 [21]
I. 整體存活期 (OS)：和安慰劑相比，Ra-223 組統計上顯著延長兩次群組 的整體存活。
II. 首次發生 SSE：兩組皆統計上顯著延長首次發生 SSE 時間。
III. 首次使用鴉片類止痛藥：和安慰劑相比，Ra-223 組統計上顯著延長 自觀察期開始到首次使用鴉片類止痛藥的時間 (Ra-223 組 vs 安慰 劑組：3.6 個月 vs 17 個月; HR = 0.62 [95% CI: 0.46 to 0.85], p = 0.002)。
IV. 結論：病人的基準期是否使用鴉片類止痛劑並不會影響 Ra-223 的療 效與安全性。
C. 使用 Ra-223 後接受化學治療 [22]
a. 接受化學治療做為後續治療之比例：Ra-223 vs 安慰劑組：142 人 vs 64 人。最常使用的化學治療為 docetaxel (Ra-223 組 vs 安慰劑組：70%
vs 72%) 和 mitoxantrone (Ra-223 組 vs 安慰劑組：16% vs 20%)。
b. 大多數病人先前已經接受過 docetaxel 治療 (Ra-223 組 vs 安慰劑 組：61% vs 58%)；Ra-223 組開始使用後續化學治療的時間較安慰劑 組晚；兩組持續使用化學治療的時間長度相近。
c. 接續使用化學治療後，兩組病人血液學相關指標 (血紅素、嗜中性白 血球、血小板數量) 維持穩定約 18 個月；第 3 - 4 級血液相關不良反 應兩組發生率都不高 (<10%)。無論病人進入 ALSYMPCA 試驗之前有 沒有使用過 docetaxel， Ra-223 組開始後續化療前最後一次測的血小 板數據較低。
d. 整體存活期 (OS)：從化療起始算起，Ra-223 組與安慰劑組之整體存
活期中位數分別為 16.0 個月 與 15.8 個月。
e. 結論：無論先前有沒有使用過 docetaxel，在 Ra-223 治療後接續使用 化學治療皆為可行且耐受性佳。
D. 生活品質 [23]
a. ALSYMPCA 試驗中使用兩種生活品質評估量表：綜合性評估的歐洲 生活品質量表 - EuroQoL 5D (EQ-5D)、針對前列腺癌症治療的 FACT-P 量表來評估健康相關生活品質 (HRQOL)。
b. 相較於安慰劑組，Ra-223 組有顯著較高病人比率有明顯生活品質改 善，且生活品質分數降低較為緩慢。
c. 結論：Ra-223 可改善生活品質改善，且延緩生活品質惡化。
作者/年份 次群組 主要指標 HR/OR, p 值
Hoskin, 2014
有 否 使 用 過
Nilsson, 2016
QoL 改善 - EQ-5D 分數
921 614 307
29.20% 18.50% OR = 1.82, p = 0.004**
QoL 改善 - FACT-P 量表 24.60% 16.10% OR = 1.70, p = 0.020*
Parker, 2016
鴉片止痛藥 有使用 (44%)
Sartor, 2016
使用 Ra-223 後
Parker, 2017
安全性分析 (試
Vogelzang, 2017
完成療程比例 (6 次注射) 65% 48% NE
嗜中性白血球缺乏症 (所有等級)
901 600 301
12% 6% p = 0.005**
嗜中性白血球缺乏症 (第 3/ 4 級) 6% 2% p = 0.005**