(二) 其他經濟評估報告
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組 織之給付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
於 2015 年 10 月 15 日公告。
PBAC（澳洲） 至 2015 年 11 月 6 日查無報告 NICE（英國） 預計於 2016 年 1 月公告 其他醫療科技評估
組織
SMC（蘇格蘭）於 2015 年 10 月 12 日公告醫療科技評估 報告。
電子資料庫 Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
1. CADTH/pCODR（加拿大）[11]
加拿大 CADTH 於 2015 年 10 月公佈之報告中基於臨床試驗結果本品相較於 pirfenidone 有顯著改善病人 FVC，且年度藥費較 pirfenidone 便宜而建議收載 nintedanib 用於 FVC 大於 50%的 IPF 病人。詳細收載條件已於本評估報告第三部 分「療效評估報告（含文獻回顧摘要）」詳細說明。
廠商的申請文件採取成本效用分析(cost-utility analysis)，比較 nintedanib 加上 最佳支持治療(Best Supportive Care, BSC)與僅最佳支持治療比較。最佳支持治療 包括病人監 測、氧氣 以及合併治 療 (concomitant)-包括質 子 幫浦 抑制劑治療 (propton pump inhibitor) 、 支 氣 管 擴 張 劑 (bronchodilator) 以 及 抗 止 咳 治 療 (antitussive treatment)，以 INPULSIS 試驗中的控制組為代表。此外，建議者也從 公共付費者(public-payer perspective)觀點比較本品與 pirfenidone，N-acetylcysteine 終生用於特化性肺纖維化成人的治療。死亡的風險、急性發作、使用基礎治療而 喪失肺功能的風險數據來自 INPULSIS 以及 TOMORROW 試驗，並以數學模型 來預測長期效果。建議者以網絡統合分析(network meta-analysis, NMA)來估算治 療間相對的效果與危害，並為 INPULSIS 試驗中病人的 predicted FVC 層級賦予 生活品質的數值。
共同藥物審查(Common Drug Review, CDR)指出建議者的藥物經濟模型有以 下的限制:
(1) 以一年的臨床試驗數據來估算 30 年後的情形，即使以不同的數據來了解存 活的情形，但研究的方式得到存活率的有很大的差異。
(2) 參考案例(reference case)使用點(point estimate)估計存活率，不論在臨床試驗 或是網絡統合分析（network meta-analysis）皆沒有統計學上顯著的意義。
(3) 建議者假設短時間的隨機臨床試驗觀察到的治療結果差異可用來推估終身 的結果。
(4) 基礎案例分析結果顯示，本品相較於最佳支持治療，遞增成本效用值 ICUR( Incremental cost-utility analysis)為 248,186 加幣/QALY。當本品與 pirfenidone 相比時，由於價格較便宜，故符合成本效果。以本品建議的劑量 (150mg，一天兩次)，nintedanib 價格低於 pirfenidone，故若僅考慮藥價，相 較於使用 pirfenidone，nintedanib 能減少相當程度的醫療花費。
加拿大藥物專家委員會(Canadian Drug Expert Committee, CDEC)就建議者的 分析結果提出幾點討論：
(1) 雖然有兩個間接比較(indirect comparison)說明 pirfenidone 和 nintedanib 的藥 效與安全性很類似，但由於 RCT 之間存在許多的異質性(heterogeneity)，
CDEC 仍覺得此兩藥物的藥效與安全性有許多的不確定性（uncertainty）。 (2) nintedanib 一天使用兩次較一天三次、一次服用三顆的 pirfenidone 用法方便
許多。
(3) CDEC 認為對 pirfenidone 無耐受性的病人應該能考慮使用 nintedanib。
總結而言，CDEC 指出建議者的分析報告主要有兩點研究缺口(research gap)：建 議者並未提供直接比較 nintedanib 和 pirfenidone 在特化性肺纖維治療的研究亦未 提供 nintedanib 用於 pirfenidone 治療後失敗病人的治療證據。
CADTH 報 告 中 與 本 品 主 要 比 較 者 為 pirfenidone ， 因 國 內 並 未 給 付 pirfenidone，故本報告中討論之情境與此次申請案情境不相符。
2. PBAC（澳洲）
至 2015 年 11 月 6 日查無報告。
3. NICE（英國）
預計於 2016 年 1 月公告。
4. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[12]
SMC 於 2015 年 10 月公佈建議 nintedanib 有條件地用於 FVC 在 80%（含）
以下的 IPF 病人。建議者的申請文件採取成本效用分析(cost-utility analysis)，主 要比較本品與 SMC 唯一收載可用於治療 IPF 之藥品 pirfenidone。次要的分析則 包含本品與最佳支持治療和 N-acetylcysteine (NAC)治療之間的比較。次要分析的 情境可用於了解不納入 pirfenidone 給付範圍之病人(FVC>80%)是否有額外的選 擇。
建議者建立評估其為終身的馬可夫模型來進行藥物經濟學的研究。模型的特 色以肺功能與急性發作(exacerbation)來模擬隨著時間轉變的病情發展。健康狀態 依據 FVC%分類，以 10%為範圍來定義每個健康狀態。模型週期為三個月，狀 態的轉換依據週期來衡量，病人能夠停留在同一個狀態、轉到 FVC 較低的狀態，
或者經歷呼吸困難發作情形。此模型假設病人病情進展到較糟的情形則無法回復 到較好的狀態，模型也包含死亡率。主要的臨床數據來源來自於兩個 nintedanib (INPULSIS) 試驗及網絡統合分析(network meta-analysis)。nintedanib、pirfenidone 和 NAC (N-acetylcysteine)的相對療效值是依據網絡統合分析中的勝算比(odds ratio)，並且假設維持恆定的關係。此分析中的藥費包括 pirfenidone 和 NAC，BSC 組別則沒有藥費。
許多的敏感度分析(sensitivity analyses)顯示 nintedanib 的治療在所有的情境 分 析 中 佔 優 勢 ， 但 是 當 網 絡 統 合 分 析 的 結 果 改 變 時 ， 遞 增 成 本 較 果 比 值
ICER(Incremental cost-effectiveness ratio)值會升高到 30,000 至 40,000 鎊/QALY。
當本品與 NAC 和 BSC 比較時，結果將隨著預估的整體存活期(overall survival) 及外推方式不同而導致 ICER 大幅度改變。
SMC 指出建議者模型中的幾點限制:
A. 基礎案例分析得到的 QALY 主要是來自網絡統合分析中效果與安全性的數 字差異。修正分析移除數據上的差異後發覺 nintedanib 仍是較優的選擇。此 分析主要假設 ninetidanib 在改善急性發作與減緩肺功能喪失的效果顯著優於 pirfenidone，然而，NMA 卻沒有證實這樣的結果。
B. 成本效用分析顯示，比較結果對於整體存活期的改變十分敏感，當使用不同 模擬方式預估出的整體存活期時，ICER 也會有大幅度改變，強調了整個分析 的不確定性。
C. 網絡統合分析結果中，BSC 相較於 NAC，具有較佳的整體存活期，故在模型 中 BSC 的 QALY 較 NAC 佳，然而 SMC 認為此分析充滿不確定性。
D. 此份分析報告的生活品質參數欠缺效度(validity)。處於嚴重狀態的病人，仍 有很高的效用數值，SMC 認為此情形仍需額外研究方法確認。
委員會認為 nintedanib 與 BSC 和 NAC 的比較結果不夠穩健，而無法同意 其用於與藥物許可證相同的治療範圍。然而，由於 nintedanib 為罕見藥物等級的 藥物，委員會能接受經濟分析中不確定性。因此委員會建議此藥可被收載於蘇格 蘭，但僅能使用在肺功能 FVC 在 80%（含）以下的 IPF 病人。
5. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法 說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、結果測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：Idiopathic Pulmonary Fibrosis Intervention Nintedanib
Comparator 無設限
Outcome Cost-effectiveness , cost-benefit
Study design meta-analysis, RCT, Cost-effectiveness analysis
依照上述之 PICOS，透過 PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2015 年 11 月 5 日進行搜尋，搜尋策略請見附錄。
(2) 搜尋結果
依前述搜尋策略於 PubMed 以及 Embase 資料庫進行搜尋，並經標題與摘要 閱讀且刪除重複記錄後，在 Embase 得到四篇文獻[15-18]，此四篇主題類似且作 者 群 相 同 標 題 類 似 ， 比 較 市 面 上 使 用 的 藥 物 nintedanib ， pirfenidone ， N-acetylcystiene，slidenafil，thalidomide，azathioprine 的臨床效果與成本效用，
由於臨床療效，研究主題與國情不符合不以討論；在 PubMed 搜尋到兩篇，其中 一篇與 Embase 相同[18]，另一篇則是間接比較 nintedanib 和 pirfenidone，以下將 就間接比較 nintedanib 和 pirfenidone 的文獻[14]進行重點摘要：
Loveman E. et al.在 2015 年發表一篇使用 fixed-effect model [14]的統合分析 研究。經由系統性文獻回顧方式及網絡統合分析(network meta-analysis)研究特發 性肺纖維化的治療。選取的文獻間研究規模，病人族群很類似，整體而言品質良 好的。研究結果顯示僅 pirfenidone 和 nintedanib 在延緩病人 FVC 惡化的效果，
具有統計學上的意義。
由間接比較（indirect comparison）的研究分析結果顯示，nintedanib 在治療 上顯著優於 pirfenidone，在延緩肺功能下降的部分具有顯著的統計意義，且經敏 感性分析（sensitivity analysis）及 random effect model 分析檢測證明期穩固性。
此外，間接比較結果顯示，死亡率是 pirfenidone 優於 nintedanib，然而在統計學 上不具意義。
由本篇研究結果顯示，pirfenidone 和 nintedanib 在特化性肺纖維化的病人皆 有治療的益處，兩者的間接比較顯示 ninetedanib 在延緩肺功能惡化上佔有優勢。
6. 建議者提供之其他成本效益研究資料 建議者僅提供一篇研究已在上述討論中。