本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD /Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 於 2015 年 10 月公告最終建議。
PBAC（澳洲） 於 2014 年 11 月、2015 年 7 月、2017 年 11 月發佈共 3 份公開摘要文件。
NICE（英國） 於 2017 年 6 月公告一份相關評估報告（TA451）。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）於 2015 年 4 月公告一份相關評估報告
（1032/15）。
電子資料庫 CRD/ Cochrane/PubMed/Embase 共搜尋到 7 篇相關文獻。
建議者提供之資料 建議者未提出相關資料。
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[9]
加拿大腫瘤藥物共同評估組織（pCODR）於 2015 年 7 月 30 日公告初始建 議（ Initial recommendation ）、於 2015 年 10 月 1 日公告最終建議 （Final recommendation）。加拿大腫瘤藥物共同評估組織之專家審查委員會（pERC）皆 於兩份報告中決議，在改善 ponatinib 的成本效益至可接受程度的條件之下，建 議給付 ponatinib 用於治療不適用於其他 TKI 的慢性期（chronic phase, CP）、加 速期（accelerated phase, AP）或急性期（blast phase, BP）、慢性骨髓性白血病
（ chronic myeloid leukemia, CML ） 或 費 城 染 色 體 陽 性 急 性 淋 巴 性 白 血 病
（Ph+ALL），包括 T315I 陽性或對先前的 TKI 治療有抗藥性或無法耐受的 CML
或 Ph+ALL 患者。病患的 ECOG 需為 0-2，應持續治療直到無法耐受毒性或疾病 惡化。pERC 建議收載的理由為，基於 ponatinib 能顯著改善細胞遺傳學反應率
（cytogenetic response rate）、一年無惡化存活率與整體存活率，pERC 認為 ponatinib 具有淨臨床效益，儘管其仍伴隨明顯的藥品毒性且生活品質資料尚為缺 乏。pERC 進一步考量到 T315I 陽性的 CML 或 Ph+ALL 患者有未滿足的治療需 求（unmet need），且 ponatinib 能符合病人價值。然而，由於臨床資料具有高度 不確定性，ponatinib 相較於最佳支持性療法（best supportive care）或異體造血幹 細胞移植（allogeneic stem cell transplantation, ASCT）是否具有成本效益，委員 會尚無法做出結論。
以下針對經濟分析內容進行摘述：
廠商提交四份使用馬可夫模型（Markov model）的成本效用（cost-utility）
分析，目標族群為不適用於其他 TKI 治療的 CML 或 Ph+ALL，包括 T315I 陽性 或對先前的 TKI 治療有抗藥性或無法耐受者。比較品依疾病別與 CML 期別而有 所不同，CP-CML 的比較品包含 dasatinib、nilotinib、hydroxyurea、interferon-alfa、
ASCT；而 AP-CML、BP-CML、Ph+ALL 的比較品則為 hydroxyurea、ASCT。療 效參數來源為第二期的 PACE 試驗與其他單臂（single-arm）試驗，臨床效果包 括細胞遺傳學反應、整體存活期及效用值等，成本部分則將藥費、醫療資源與不 良事件等的成本納入分析。廠商所估計出的遞增成本效用比值（incremental cost- utility ratio, ICUR）為每個經健康生活品質校正生命年（quality-adjusted life year, QALY）39,455 至 68,454 加幣不等，在 AP-CML、BP-CML、Ph+ALL 病人中，
本品相較於 ASCT 有較低的成本及較佳的療效，具有絕對優勢（dominant）。
基於本品做為經其他 TKI 治療失敗後的最後一線治療，臨床指導小組
（Clinical Guidance Panel, CGP）認為廠商所設的比較品為合理，針對 CP-CML 病人，CGP 認為最適當的比較品為 hydroxyurea 和 ASCT。經濟模型部分，經濟 指導小組（Economic Guidance Panel, EGP）認為其設計與架構合理，且有將對病 人來說重要的因素，包括治療反應、存活期、副作用等納入模型。EGP 依據廠 商提出的模型假設重新進行估計，調整部分包括將評估期間（horizon time）由終 生縮短至 20 年及 10 年；在藥費計算上將每日使用 1 顆 45mg 本品改以使用 3 顆 15mg；採用完全細胞遺傳學反應（complete cytogenetic response, CCyR）、主要血 液學反應（major hematologic response, MaHR）等療效結果的 95%信賴區間，取 其上限值與下限值進行分析；將接受 ASCT 的病人比例由 80%調降至 60%。EGP 估計出的 ICER 值因上述調整而與廠商之估計有所不同，下限值為 49,082 至 95,311 加幣/QALY，上限值為 55,051 至 113,069 加幣/QALY。在 AP-CML、
BP-CML、Ph+ALL 病人中，本品相較於 ASCT 則如同廠商之估計具有絕對優勢。
有關經濟分析中的影響因素，針對 CP-CML 病人，影響遞增成本（extra cost）的 主要參數為本品的單位成本及 CCyR，主要影響遞增效益（extra clinical effect）
的因素為 CCyR 及評估期間；而針對 AP-CML、BP-CML、Ph+ALL 病人，本品 的單位成本及主要細胞遺傳學反應（major cytogenic response, MCyR）為影響遞 增成本的因素；影響遞增效益的因素則為 MCyR 及評估期間。
pERC 表示，因缺少本品與其他治療選項的直接與間接比較，在經濟分析中 資料來源為文獻或假設的療效參數會受到干擾因素的影響，且受限於 PACE 試驗 為非比較性（non-comparative）試驗，非隨機分派的實驗設計使本品的臨床效益 具有相當大的不確定性，進而增加評估遞增效益的困難度，不確定性亦使估計值 範圍有相當大的差距。pERC 列舉以下造成不確定性的因素：（1）缺乏直接比較 的證據；（2）以 CCyR 來外推存活期，而 CCyR 與存活期的相關性尚未確立；（3）
以試驗的短期結果建立超過 10 年的外推模型；（4）PACE 試驗中缺乏生活品質 校正的存活資料。再者，本品與 bosutinib 雖有相同的目標族群，兩者在經濟評 估上的結果卻有相當大的差異。上述因素使 pERC 難以接受廠商或 EGP 所評估 的結果，因此 pERC 無法就本品是否具有成本效益做出結論。此外，pERC 提到 廠商並未提供針對 T315I 陽性病患的經濟評估，故本品在此次族群的成本效益亦 無法確立。pERC 認為應收集更多有關本品臨床效益的前瞻性資料，以減少評估 上的不確定性。
在財務影響上，其易受到 CML 及 ALL 病人數、本品市佔率及本品藥費的 影響。各 省主導 團體 （ Provincial Advisory Groups, PAG ） 提出適 應症蔓延
（indication creep）的疑慮，認為本品若被推到第一線則將導致本品的使用人數 增加，然而 pERC 表示本品有嚴重的副作用，其應僅會開立給已用盡其他 TKI 治療的病人使用。pERC 另考量給付本品的可行性，本品在 PACE 試驗中因藥品 毒性而常有劑量調降的情形，認為醫師實際在使用本品時會傾向於開立 15mg 的 藥錠以便調整劑量，而每日 3 顆 15mg 本品的藥費較 1 顆 45mg 的本品高，將因 此增加本品的治療成本。PAG 提到本品欲納入給付需考量下列幾點，包括藥品 毒性、缺乏長期的直接比較試驗、成本過高等不利於其納入給付的因素；然而，
能夠提供對其他治療具抗藥性的病人治療選項、病人族群小、在給藥頻次及給藥 途徑上具方便性等特性則有利於本品納入給付。
2. PBAC（澳洲）[10-12]
澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，以 下簡稱 PBAC）於 2014 年 11 月、2015 年 7 月、2017 年 11 月發佈共 3 份公開摘 要文件（Public Summary Document）。於 2015 年 7 月的報告中，建議收載 ponatinib 用於：（1）以 imatinib 或 dasatinib 或 nilotinib 做為第一線治療失敗且具有 T315I 基因突變的慢性骨髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）；（2）曾接受 dasatinib 與 nilotinib 兩種藥物治療皆失敗，或經其中一項藥物治療失敗且無法耐 受另一項治療的慢性骨髓性白血病；（3）治療具有 T315I 基因突變的復發性或頑
固性（relapsed or refractory）費城染色體陽性急性淋巴性白血病（Ph+ALL）。PBAC 認為在以 dasatinib 和 nilotinib 的成本為評估基準之下，且考量本品的治療毒性而 進行調整後，本品的成本效益為可接受。而後於 2017 年 11 月的報告中修訂給付 規範，建議 ponatinib 用於治療不具有 T315I 基因突變，但經 dasatinib 治療失敗 或無法耐受 dasatinib 的復發性或頑固性費城染色體陽性急性淋巴性白血病。建 議修訂的理由為 PBAC 認為此病人族群有臨床上的需求，廠商對此雖未提出新 事證，但 PBAC 表示有新興的公開證據顯示本品在 Ph+ALL 病人中具有藥物活 性，無論其是否具有 T315I 基因突變，且臨床醫師在開立處方時會注意本品的不 良反應，故 PBAC 建議擴增給付限制以符合當前的治療指引。
經濟評估內容摘要如下：
廠商提交一份最小成本分析（cost minimization analysis），經濟評估次委員 會（Economics Sub Committee, ESC）表示因現有的臨床證據未能提供合適的比 較品選擇，且並不支持本品的療效不劣於 dasatinib 和 nilotinib，但在安全性上卻 劣於此兩項藥品，故認為臨床證據不足以支持廠商的經濟評估。PBAC 認為基於 臨床應用的相似性，以 nilotinib 和 dasatinib 為基準來設立本品的成本效益價格實 屬合理，惟須將發生血管阻塞事件（vascular occlusive event）的成本納入考量。
廠商估計本品與比較品的等效劑量（equi-effective dose），因缺乏比較性的資料，
其參考 PBAC 制定的相對療效對照表（Therapeutic Relativity Sheets）以及 PACE 臨床試驗的本品每日平均劑量，估計每日 ponatinib 30.2 毫克相當於每日 dasatinib 111 毫克，以及相當於每日 nilotinib 792.1 毫克。PBAC 認為此估計不合理，因其 並非依據比較性資料，且 dasatinib 和 nilotinib 可用在第一線治療，在療效結果上 會較用在後線治療佳。PBAC 依據 dasatinib 與 nilotinib 做為第二線用藥的主要臨 床試驗，並採用 PACE 試驗的本品平均劑量重新估計等效劑量，為每日 ponatinib 30.2 毫克相當於每日 dasatinib 102 毫克，以及相當於每日 nilotinib 797 毫克。此 外，PBAC 表示廠商提供的最小成本分析不夠準確，因為 ponatinib 的最大量之 調劑價格（Dispensed price for maximum quantity, DPMQ）高於加權後的每月配給 成本（weighted dispensed cost per month），且廠商在藥品成本的部份僅假設心血 管事件與本品相關，然而研究顯示，使用本品的血管阻塞發生率高於 dasatinib 與 nilotinib，PBAC 認為應將不良事件的相關成本納入分析。基於本品有明顯的 不良反應，PBAC 要求廠商調降本品藥價。
財務影響方面，廠商預估本品納入給付後，每年接受本品治療的病人數少於 10,000 人，而每年的淨成本少於 1,000 萬澳幣。PBAC 認為廠商的財務分析具有 以下不確定性：（1）與藥物使用次委員會（Drug Utilisation Sub Committee, DUSC）
的數據相比，廠商低估了 TKI 的使用人數；（2）廠商高估 T315I 基因突變的病 人數，應將比例乘上第一線治療失敗的人數，而非乘上所有接受第一線治療的病
的數據相比，廠商低估了 TKI 的使用人數；（2）廠商高估 T315I 基因突變的病 人數，應將比例乘上第一線治療失敗的人數，而非乘上所有接受第一線治療的病